Effektivnost' i bezopasnost' primeneniya Betaloka ZOK i Logimaksa u bol'nykh myagkoy arterial'noy gipertenziey v sochetanii s khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh

Full Text

Введение Распространенность артериальной гипертонии (АГ) у больных с хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ) колеблется, по данным разных авторов, от 6,8 до 76,3% и в среднем составляет 34%. Обе эти нозологические единицы в некоторых случаях могут развиваться независимо друг от друга под влиянием различных факторов риска. В то же время ХОБЛ часто могут служить причиной развития симптоматической АГ. По данным Н.М.Мухарлямова, у 20–25% больных ХОБЛ через несколько лет течения легочного процесса развивается системная АГ. При возникновении АГ через 4–7 лет после развития легочной патологии и наличии связи между подъемами артериального давления (АД) и обострениями хронического легочного процесса принято говорить о “пульмогенной гипертонии”, причем такую АГ необходимо относить к симптоматическим заболеваниям [1–4]. По данным современной литературы, практически все исследователи склонны считать, что основным механизмом развития системной АГ у больных ХОБЛ является гипоксия. В результате прогрессирования гипоксии происходит постоянная стимуляция хеморецепторов артериальных и венозных сосудов, что в свою очередь вызывает усиление афферентных возбуждающих влияний на центральные вегетативные нейроны, в результате чего усиливается эфферентная симпатическая вазоконстрикция на периферии. В последующем, по мере прогрессирования бронхиальной обструкции повышается активность симпатико-адреналовой системы (САС), что способствует нарушению функционального состояния центрального адренергического аппарата гипоталамо-гипофизарной системы и усилению влияния АКТГ на минералокортикоидную функцию надпочечников, что в конечном итоге приводит к увеличению секреции альдостерона и стойкому повышению уровня АД. С другой стороны, предполагается, что гипоксия у больных ХОБЛ может повышать АД путем ухудшения эндотелийзависимых вазодилатирующих механизмов (повышение выработки эндотелина, тромбоксана, снижение секреции оксида азота). Повышение функции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, возможно, происходит как при воздействии гипоксии непосредственно на почки, так и опосредовано – через активацию САС [5–8]. Сочетание таких патологических состояний, как ХОБЛ и АГ, требует более дифференцированного подхода в выборе антигипертензивной терапии. Такая терапия не должна приводить к усилению бронхообструкции и влиять на эффективность лекарственных препаратов, применяющихся для лечения ХОБЛ. b-Адреноблокаторы до последнего времени являлись, пожалуй, единственным классом антигипертензивных препаратов, которые были противопоказаны при ХОБЛ. Это обусловлено тем, что при их назначении происходит блокада не только b1-адренорецепторов, которая обусловливает антигипертензивный эффект этих препаратов, но и b2-адренорецепторов, что приводит к спазму средних и мелких бронхов. Ухудшение вентиляции легких вызывает гипоксемию, а клинически проявляется усилением одышки и учащением дыхания. Тем не менее после создания и внедрения в клиническую практику высокоселективных b1-адреноблокаторов, применение которых даже в больших дозах позволяет избежать неблагоприятных эффектов, вызываемых блокадой b2-адренорецепторов, суждение по поводу их назначения при ХОБЛ перестало быть столь однозначным [8–10]. К настоящему времени имеется достаточно большой опыт использования высокоселективных b-адреноблокаторов при заболеваниях легких у больных АГ и ИБС, который свидетельствует об их безопасности в плане влияния на дыхательную функцию у данной категории пациентов. В 2002 г. были опубликованы результаты метаанализа 19 плацебо-контролируемых исследований, в которых использовали атенолол, метопролол, бисопролол, практолол, целипролол и ацебутолол. Было установлено, что применение этих препаратов не отличается от плацебо по влиянию на объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) при назначении b2-агонистов и дыхательные симптомы. Это позволило авторам сделать вывод о том, что кардиоселективные b-адреноблокаторы не ухудшают дыхательную функцию у больных ХОБЛ и не уменьшают ОФВ1 в ответ на применение b2-агонистов [11]. Одним из наиболее часто используемых селективных b-адреноблокаторов является метопролол. Несомненно, наиболее интересная и перспективная его форма – метопролола сукцинат в форме медленного высвобождения (Беталок ЗОК). Она представляет собой таблетку, разработанную на основе высоких фармацевтических технологий, и содержит несколько сотен капсул метопролола сукцината. После попадания в желудок каждая капсула под воздействием желудочного содержимого распадается в заданном для нее режиме для проникновения через слизистую оболочку желудка и работает как самостоятельная система доставки препарата в кровоток. Процесс всасывания происходит в течение 20 ч [12]. Подобная форма высвобождения препарата позволяет поддерживать практически постоянную концентрацию препарата в плазме крови в отличие от обычного метопролола, при назначении которого отмечаются заметные колебания концентрации препарата в крови. В проспективном многоцентровом двойном слепом исследовании изучен антигипертензивный эффект при лечении 54 больных метопрололом пролонгированного действия 50 мг/сут (Беталока ЗОК) и 55 больных – обычным метопрололом 50 мг 2 раза в сутки у больных мягкой и умеренной АГ, после 2-недельного периода приема плацебо. Через 8 нед терапии САД и ДАД достоверно снизились в обеих группах пациентов. При этом антигипертензивная эффективность обоих препаратов в данных дозах была оценена как равная. Следует отметить, что общее количество побочных эффектов было ниже на 25% при приеме метопролола пролонгированного действия по сравнению с обычным метопрололом. Это было обусловлено как тем, что пролонгированный метопролол применялся в меньшей дозе, так и тем, что при его назначении не было резких колебаний концентрации активнодействующей субстанции в крови [13]. Очевидно, лучшая переносимость Беталока ЗОК, отсутствие резких колебаний его концентрации в крови и вследствие этого поддержание постоянного уровня селективной b1-блокады позволяет считать его одним из b1-блокаторов, которые возможно использовать у больных ХОБЛ. Это было подтверждено при проведении сравнительного исследования влияния Беталока ЗОК в дозах 100 и 200 мг, атенолола и плацебо на объем форсированного выдоха. У 8 пациентов с бронхиальной астмой на максимуме действия препарата было обнаружено, что Беталок ЗОК практически не влиял на бронхиальную проходимость, в то время как атенолол значительно снижал ее [14]. Эффективность и безопасность Беталока ЗОК усиливаются при его совместном применении с антагонистами кальция. Создана фиксированная комбинация, содержащая в одной таблетке 50 мг метопролола сукцината и 5 мг фелодипина (Логимакс). Применение фиксированной комбинации позволяет добиться более выраженного антигипертензивного эффекта и уменьшить выраженность неблагоприятных побочных эффектов, связанных с b-адреноблокадой – снижение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления, с одной стороны, и активации симпатической нервной системы при назначении фелодипина, проявляющегося в повышении уровня ренина плазмы и частоты сердечных сокращений – с другой [15]. Учитывая опыт предыдущих исследований и незначительное количество работ, посвященных применению b-адреноблокаторов у больных АГ и ХОБЛ в нашей стране, мы провели исследование и проанализировали эффективность и переносимость Беталока ЗОК и комбинированного препарата “Логимакс” у данной категории больных. Динамика показателей суточного профиля АД и ФВД на фоне терапии Беталоком-ЗОК/Логимаксом Показатель До лечения (n=23) После лечения(n=23) САД 24, мм рт. ст. 139,6±11,7 132,2±12,7* ДАД 24, мм рт. ст. 84,2±9,4 78,9±8,1** САДд., мм рт. ст. 142,3±11,9 134,9±12,7* ДАДд., мм рт. ст. 86,8±9,8 81,7±8,6** САДн., мм рт. ст. 130,3±14,9 123,9±14,1 ДАДн., мм рт. ст. 74,8±11,0 70,5±8,0 СНС САД,% 8,4±7,4 8,2±6,1 СНС ДАД,% 13,7±10,0 13,5±6,1 PR 24 75,6±9,3 69,9±9,1** Примечание. * – p<0,05, ** – p<0,01. Динамика показателей ФВД до и после лечения. Цель исследования Цель: оценить эффективность и переносимость Беталока ЗОК (метопролола сукцинат) в дозе 50–100 мг в сутки и логимакса (фелодипин 5 мг и метопролола сукцинат 47,5 мг, “AstraZeneca”) в качестве терапии первого ряда у больных мягкой и умеренной АГ в сочетании с ХОБЛ. Материал и методы В исследование включены 23 пациента (11 мужчин и 12 женщин), средний возраст составил 57,6±7,8 года. Больные имели мягкую АГ. По данным клинического измерения, систолическое АД (САДкл.) составило 153,1±6,5 мм рт. ст. и диастолическое АД (ДАДкл.) – 91,4±8,5 мм рт. ст. Средняя продолжительность АГ в целом по группе – 9,3±7,1 года. У всех пациентов имелась подтвержденная по данным функции внешнего дыхания (ФВД) ХОБЛ. Критериями исключения из исследования являлись: симптоматическая гипертензия, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда, перенесенные в течение последних 6 мес, стенокардия напряжения III–IV функционального класса, почечная, печеночная и сердечная недостаточность. Средний индекс массы тела (ИМТ) составил 29,2±0,9 кг/м2, соответствующий избыточной массе тела. Клиническое АД определяли как среднее 3 измерений АД ртутным сфигмоманометром в положении сидя после 5-минутного отдыха. Суточное мониторирование АД (СМАД) выполняли исходно и через 4, 8, 12 и 20 нед терапии с использованием аппарата “Mediteck” (Венгрия) в течение 24 ч с 20-минутным интервалом в дневное и 30-минутным в ночное время. Периоды бодрствования и сна устанавливали индивидуально. Оценивали следующие показатели: усредненные значения САД и ДАД за 3 временных периода: 24 ч (САД24, ДАД24), день (САДд., ДАДд.) и ночь (САДн., ДАДн.); о выраженности суточного ритма (СР) АД судили по степени ночного снижения (СНС) САД, рассчитанную по разнице между средними величинами САД за день и ночь, отнесенную к средним дневным величинам САД (в %). Критерием эффективности антигипертензивной терапии по клиническому АД считали снижение ДАД на 10 мм рт. ст. от исходного, а целевым уровнем – АД<140/90 мм рт. ст.; по данным СМАД – снижение среднесуточного ДАД на 5 мм рт. ст. и более от исходного, а в качестве целевого принимали уровень 140/90 мм рт. ст. для дневных и 125/75 мм рт. ст. для ночных часов [16]. Исследование ФВД проводили на диагностическом комплексе JAEGER Body (Германия) на 0 и 20-й неделях лечения, а также на 4, 8 и 12-й неделях в случае предъявления жалоб больным. В качестве контрольных показателей в анализ были включены: ОФВ1 от форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ); МОС25, МОС50, МОС75 – мгновенные объемные скорости после выдоха 25%, 50%, 75% ФЖЕЛ. Биохимический анализ крови проводили в начале и конце исследования с определением следующих показателей: холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности, общего билирубина, глюкозы, К, Na, мочевины, креатинина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы на автоматическом анализаторе HITACHI 912 (Япония) с целью оценки безопасности лекарственной терапии и соответствия больных критериям включения/исключения. Дизайн исследования Дизайн исследования – открытое, проспективное, несравнительное в течение 20 нед с предварительной отменой гипотензивной терапии за 7 дней до включения в исследование. После включения в исследование больные получали Беталок ЗОК 50 мг/сут. На 4-й неделе при недостаточном гипотензивном эффекте дозу препарата увеличивали до 100 мг/сут. На 8-й неделе больные, которые достигли целевого уровня АД, продолжали прием Беталока ЗОК в той же дозе (50 или 100 мг/сут) до конца исследования, остальные больные были переведены на прием Логимакса из-за недостаточного гипотензивного эффекта с последующим контролем состояния и оценкой гипотензивного эффекта на 12-й неделе. На 20-й неделе проводили окончательную оценку эффективности и безопасности проводимой терапии. Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью программы Excel 7.0 с использованием пакета программ (Statistica 5.5). Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовали парный непараметрический метод анализа. Результаты представлены в виде M±STD, где M – выборочное среднее, STD – выборочное стандартное отклонение. Результаты и обсуждение При анализе результатов в целом по группе после 20 нед активной терапии наблюдали достоверное снижение клинического АД: САДкл. со 153,1±6,5 до 131,5±11,8 (p<0,01); ДАДкл. с 91,4±8,5 до 83,4±7,6 (p<0,01). На 4-й неделе терапии Беталоком ЗОК (50 мг/сут) у 13 (57%) больных дозу препарата увеличили до 100 мг/сут из-за недостаточного гипотензивного эффекта, у остальных 10 (43%) больных продолжили терапию Беталоком ЗОК в дозе 50 мг/сут. К 4-й неделе, по данным офисного измерения АД, произошла следующая динамика в целом по группе: САДкл. снизилось с 153,1±6,5 до 137,6±8,5 [DСАДкл.=-15,5±7,5 мм рт. ст., p<0,001], ДАДкл. – с 91,4±8,5 до 83,8±7,4 [DДАДкл.=-6,6±7,9 мм рт. ст., p<0,001]. С 8-й недели лечения 7 (30%) больных в связи с отсутствием достижения целевого уровня АД согласно протоколу исследования были переведены на прием логимакса. На данном визите, по сравнению со 4-й неделей, была выявлена следующая динамика: САДкл. снизилось со 137,6±8,5 до 133,6±9,4 [DСАДкл.=-4,0±8,9 мм рт. ст., p<0,05], ДАДкл. – с 83,8±7,4 до 83,5±6,6 [DДАДкл.=-0,3±7,0 мм рт. ст., недостоверно]. К 12-й неделе, по сравнению с предыдущим визитом, отмечена динамика САДкл. [DСАДкл.=-0,6±8,9 мм рт. ст., недостоверно], а также ДАДкл. [DДАДкл.=-2,7±5,9 мм рт. ст., p<0,01]. При проведении анализа динамики основных показателей суточного профиля АД, по данным СМАД, до и после 20 нед активного лечения в целом по всей группе больных (см. таблицу) было отмечено достоверное снижение САД и ДАД в течение 24 ч САД(24) снизилось с 139,6±11,7 до 132,2±12,7 мм рт. ст. (p<0,05), ДАД(24) – со 84,2±9,4 до 78,9±8,1 мм рт. ст. (p<0,01). Также достоверно было снижение САД и ДАД в дневные часы: САДд. снизилось со 142,3±11,9 до 134,9±12,7 мм рт. ст. (p<0,05), ДАДд. снизилось с 86,8±9,8 до 81,7±8,6 мм рт. ст. (p<0,01). По показателям САДн., ДАДн. достоверной динамики выявлено не было, однако целевые уровни АД были достигнуты. У всей группы больных достоверно не изменялся исходно нормальный суточный профиль АД, как видно из таблицы по отсутствию динамики в СНС САД и ДАД. Выявленное снижение частоты сердечных сокращений (HR) было обусловлено видом терапии. HR (24) снизился с 75,6±9,3 до 69,9±9,1 (p<0,01). Таким образом, к 20-й неделе исследования больные распределились следующим образом в зависимости от принимаемой терапии: 16 больных получали Беталок ЗОК, из них 10 (62%) – 50 мг/сут, 6 (38%) – 100 мг/сут; 7 больных находились на терапии логимаксом. При сравнительной оценке АДкл. на фоне терапии Беталоком ЗОК с 0-й по 20-ю неделю отмечена достоверная динамика: САДкл. снизилось со 151,3±6,5 до 133,3±7,8 мм рт. ст. (p<0,01), ДАДкл. – с 90,1±6,5 до 83,4±8,6 мм рт. ст. (p<0,05). У 4 (25%) больных, получавших терапию Беталоком ЗОК, наблюдали феномен ускользания гипотензивного эффекта с 12-й по 20-ю неделю, по данным офисного измерения АД. При анализе гипотензивного эффекта с 8-й по 20-ю неделю в группе больных, получавших логимакс, отмечена следующая динамика по данным АДкл.: САДкл. снизилось со 142,4±4,6 до 133,5±7,2 [DСАДкл.=-8,95±5,4 мм рт. ст., p<0,05], ДАДкл. – с 86,1±6,8 до 84,1±4,0 [DДАДкл.=-2,0±5,1 мм рт. ст., недостоверно]. Необходимо отметить, что данная динамика отмечена в виде дополнительного гипотензивного эффекта к 20-й неделе после 8 нед активной терапии Беталоком ЗОК. В результате к концу лечения в группе больных, получавших логимакс, были достигнуты целевые уровни САД и ДАД. Таким образом, из 23 больных 7(30%) больным мягкой АГ потребовалось назначение логимакса в связи с недостаточным гипотензивным эффектом к 8-й неделе, по данным офисного измерения АД. Тем не менее среди этих больных отмечена выраженная динамика основных среднесуточных показателей АД к 8-й неделе. В то же время исходный уровень САД и ДАД был выше среди больных, которые в конечном итоге перешли на прием логимакса: САДкл. 153±5,3 мм рт. ст.; ДАДкл. 94,4±12,1 мм рт. ст. При анализе показателей ФВД и ее скоростных показателей, свидетельствующих о выраженности бронхиальной обструкции, как видно из полученных результатов, динамики выявлено не было (см. рисунок). Основные показатели не изменились как при оценке динамики по всем больным, так и при межгрупповом анализе до и после терапии Беталоком ЗОК или логимаксом. Заключение 1. Терапия Беталоком ЗОК в течение 20 нед оказывает положительное влияние на основные показатели суточного профиля АД с достижением целевых уровней как САД, так и ДАД в целом по группе к концу терапии. 2. Терапия Беталоком ЗОК 50 и 100 мг/сут и логимаксом не нарушает исходно нормальный суточный профиль АД. 3. Лечение больных мягкой АГ в сочетании ХОБЛ Беталоком ЗОК позволяет достигнуть достоверного снижения клинического, как систолического, так и диастолического, АД с достижением целевых уровней. 4. На фоне терапии Беталоком ЗОК и логимаксом не выявлено снижения скоростных показателей при исследовании ФВД, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния данной терапии на выраженность бронхиальной обструкции у больных мягкой АГ в сочетании с ХОБЛ. 5. На фоне терапии логимаксом отмечается достоверное снижение САДкл. при отсутствии достоверного снижения ДАД. При этом целевой уровень САД и ДАД был достигнут у всех больных данной группы. 6. Ни терапия Беталоком ЗОК, ни терапия логимаксом не изменяли исходно нормальные значения основных биохимических показателей. 7. Данное исследование позволяет с уверенностью говорить о безопасности применения высокоселективного b1-адреноблокатора Беталока ЗОК и комбинированного препарата “Логимакс” у больных, страдающих АГ и ХОБЛ. Применение данной терапии позволяет достигать целевого уровня САД и ДАД у большинства больных мягкой АГ как по данным клинических измерений, так и по результатам СМАД.

About the authors

I E Chazova

A Yu Litvin

P V Galitsin

N V Ageeva

L G Ratova

References

Supplementary files