Vliyanie terapii bisoprololom i aktoveginom na perfuziyu golovnogo mozga u patsientov s metabolicheskim sindromom

Full Text

Одним из важных органов-мишеней у больных с метаболическим синдромом (МС) является головной мозг. Исследование перфузии головного мозга у данной категории больных выявило нарушение мозгового кровотока в сосудах микроциркуляторного русла. Тяжесть поражения отдельных отделов коры головного мозга у больных МС была сопоставима с изменениями у больных сахарным диабетом (СД) типа 2 [1]. Важно отметить, что у обследуемых больных отсутствовали признаки гемодинамически значимых стенозов магистральных артерий головного мозга. Среди возможных патогенетических механизмов нарушения мозговой перфузии следует отметить артериальную гипертонию (АГ), дисфункцию эндотелия сосудов, инсулинорезистентность, гиперлипидемию, гипергликемию и повышенную способность к тромбообразованию. При выборе лекарственных препаратов для лечения АГ у больных с МС необходимо учитывать их влияние не только на обмен липидов и углеводов, а также на функциональное состояние органов-мишеней. Селективные b-блокаторы относятся к препаратам первой линии для лечения АГ у лиц с МС. Однако многие из них утрачивают свою селективность в больших терапевтических дозах, что приводит к удлинению гипогликемических состояний и может маскировать симптомы гипогликемии. В ряде случаев они приводят к гипергликемии и даже к гипергликемической коме, блокируя b-адренорецепторы поджелудочной железы и, таким образом, тормозят высвобождение инсулина. Неблаготворно влияя на липидный обмен, неселективные b-блокаторы приводят к повышенной атерогенности. У больных АГ b-блокаторы, уменьшая сердечный выброс, способны снизить мозговой кровоток. Противоречивы сведения литературы о влиянии b-блокаторов на состояние перфузии головного мозга у пациентов, страдающих АГ. В одних исследованиях было показано, что кратковременная терапия b-блокаторами приводила к снижению перфузии головного мозга с развитием ишемической симптоматики [2–4], в других – длительная терапия вызывала увеличение мозгового кровотока, уменьшение асимметрии и восстановление реактивности церебральных сосудов [5, 6]. Результаты исследования UKPDS показали, что терапия селективными b-блокаторами способствовала снижению риска развития микро- и макрососудистых осложнений СД, смертности от осложнений СД, препятствуя развитию сердечной недостаточности и прогрессированию ретинопатии [7]. Одним из современных высокоселективных b-блокаторов является бисопролол. Результаты целого ряда исследований доказали не только его метаболическую нейтральность, но и позитивный эффект на липидный, углеводный обмен и чувствительность периферических тканей к инсулину [8, 9]. Результаты клинического исследования по изучения влияния бисопролола на периферический кровоток показали, что применение максимальных доз бисопролола не оказывало влияния на диаметр брахиоцефальных и каротидных артерий и параметры периферического кровотока. Показатели функции почек также не претерпевали изменений в результате применения бисопролола [10]. У больных с МС ввиду повышенного риска развития мозгового инсульта наряду с антигипертензивной терапией возникает необходимость поиска дополнительных средств его первичной профилактики. Одним из препаратов, применяющихся для лечения цереброваскулярной недостаточности, является актовегин. Актовегин относится к группе препаратов, активирующих обмен веществ, не оказывая при этом прямого вазодилатирующего действия. Материал и методы Для изучения влияния терапии бисопрололом и актовегином на суточный профиль артериального давления (АД), показатели углеводного, липидного обмена и состояние перфузии головного мозга мы провели исследование, в котором приняли участие 30 пациентов: 18 женщин и 12 мужчин с МС и мягкой АГ. После рандомизации пациентов методом конвертов 15 из них принимали бисопролол (Конкор) в дозе 5–10 мг в сутки в виде монотерапии и 15 – бисопролол в сочетании с актовегином. Актовегин назначали в течение 10 дней внутривенно по 10 мл, затем по 1 драже 3 раза в день. Исследование продолжалось 12 нед. У всех пациентов наблюдали признаки абдоминального ожирения, дислипидемию с преимущественным повышением уровня триглицеридов (ТГ) и холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижением ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). У 22 пациентов была нарушена толерантность к глюкозе. По всем исходным средним показателям пациенты обеих групп не различались между собой (табл. 1). Ранее 17 пациентов не принимали антигипертензивную терапию, остальные принимали нерегулярно. За 7 дней всем пациентам была отменена предшествующая антигипертензивная терапия. До начала исследования и через 12 нед всем пациентам, участвующим в исследовании, проводили определение в крови содержания уровня общего ХС, ХСЛПВП, ХСЛПНП, ТГ, уровня глюкозы натощак и через 2 ч после нагрузки глюкозой инсулина проводили суточное мониторирование АД (СМАД) и исследование перфузии головного мозга методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ) с применением радиофармпрепарата “Церетек”. Результаты В результате терапии в обеих группах не отмечено достоверной динамики показателей глюкозы в плазме крови натощак и постпрандиального уровня. Уровень инсулина натощак и показатель чувствительности тканей к инсулину – гликемический индекс – в среднем по группам достоверно не менялись. Показатели липидного обмена также в среднем достоверно не изменились (табл. 2). Антигипертезивный эффект в обеих группах был одинаковым: достоверно снизилось среднее максимальное и минимальное систолическое АД (САД) в ночное время. В дневное время суток среднее и минимальное САД снизилось, но достоверности не получено, а максимальное снизилось достоверно. Диастолическое АД (ДАД) также достоверно снижалось в ночные часы: среднее, максимальное, минимальное, а в дневные – только максимальное его значение. Достоверной разницы между обеими группами не получено (табл. 3, 4). На фоне лечения в обеих группах достоверно увеличилась степень ночного снижения как САД, так и ДАД. И если по показателям САД и ДАД большинство пациентов относились к non-dipper (недостаточно снижалось АД в ночное время), то на фоне терапии суточный индекс (СИ) стал соответствовать dipper (степень ночного снижения стала соответствовать норме). За время терапии бисопрололом ни один пациент не вышел из исследования из-за возникновения каких-либо побочных явлений. По данным ЭКГ не было отмечено нарушения проводимости и резкого снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Исходно у всех пациентов отмечено снижение перфузии головного мозга в обоих полушариях, особенно выраженное в теменных и лобных областях. На фоне терапии бисопрололом наблюдали тенденцию к повышению перфузии во всех отделах мозга (рис. 1), но достоверно она увеличилась в височной и височно-теменной области справа (табл. 5). На фоне терапии бисопрололом в сочетании с актовегином также выявлялась тенденция к повышению перфузии во всех областях обоих полушарий и более выраженная, чем у пациентов, принимавших только бисопролол (табл. 6). В левом полушарии достоверно повысилась перфузия в теменной, височной и лобно-височно-теменной областях. В правом полушарии достоверно увеличилась перфузия в теменной области (рис. 2). Таблица 1. Характеристика пациентов Показатель Бисопролол (n=15) Бисопролол + актовегин (n=15) Мужчины/женщины 5/10 7/8 Возраст, лет 39,5±4,9 39,8±5,7 Длительность АГ, лет 4,3±3,8 4,6±3,2 САД кл, мм рт. ст. 161,4±2,7 158,7±2,9 ДАД кл, мм рт. ст. 98,7±3,8 97,5±2,7 Масса тела, кг 100,1±2,5 99,7±3,4 ОТ/ОБ 1,0±0,03 0,99±0,07 ИМТ, кг/м2 34,3±2,7 34,1±1,9 Больные с НТГ 10 12 Примечание. ОТ – окружность талии, ОБ – окружность бедер, ИМТ – индекс массы тела, НТГ – нарушенная толерантность к глюкозе. Таблица 2. Динамика биохимических показателей Показатель Бисопролол (n=15) Бисопролол + актовегин (n=15) до лечения после лечения до лечения после лечения Глюкоза 0 6,28±0,7 6,22±0,08 6,31±0,5 6,21±0,07 Глюкоза 2 8,7±1,8 9,1±1,5 8,9±1,7 9±1,2 Общий ХС 6,42±1,17 6,51±1,27 6,36±1,15 6,51±1,32 ТГ 2,84±1,23 2,73±1,29 2,75±1,09 2,69±1,32 ХС ЛПНП 3,64±1,26 3,67±1,13 3,59±1,36 3,62±1,09 ХС ЛПВП 1,1±1,09 1,07±1,32 1,07±1,05 1,1±0,98 Инсулин 90,3±4,38 90,1±5,08 89,9±4,97 91,3±5,7 Глюкоза/инсулин 0,41±0,02 0,42±0,01 0,42±0,03 0,43±0,04 Таблица 3. Динамика СМАД на фоне терапии бисопрололом Показатель Дневные часы до после і p САД макс, мм рт. ст. 163,8±10,2 157,9±19,7 -6,1±9,3 0,05 САДсред, мм рт. ст. 136,4±15 130,2±18 -6,2±3,1 Нд САДмин, мм рт. ст. 100,8±18,7 95,2±21,4 -4,8±3,7 Нд ИВ САД, % 60,3±37,6 47,6±30,5 -17,3±7,1 0,05 ИПСАД, мм рт. ст./ч 129,14±16,7 78,3±10,3 -60,7±6,7 0,01 ДАДмакс, мм рт. ст. 108,4±15,3 95,8±8,8 -13,4±7,5 0,05 ДАДсредн, мм рт. ст. 79,5±5,5 78,4±7,5 -1,1±0,7 Нд ДАДмин, мм рт. ст. 59,4±9,6 58,4±8,08 -1,1±0,2 Нд ИВ ДАД, % 21,16±7,1 18,42±1,13 -3,3±6,7 Нд ИПДАД, мм рт. ст./ч 36,38±8,81 25,4±6,76 -9,1±2,12 Нд СрАДмакс, мм рт. ст. 124,8±9,6 115,4±9,8 -9,4±0,2 0,05 СрАДсред, мм рт. ст. 96,6±8,43 95,6±11,2 -1,2±3,2 Нд СрАДмин, мм рт. ст. 75,3±12,4 75,2±14,3 -0,9±2,1 Нд ИВ срАД, % 32,11±4,3 16,85±5,1 -16,1±1,2 0,05 ИПсрАД, мм рт. ст./ч 71,85±16,6 32,7±11,5 -30,1±5,1 0,05 STD САД, мм рт. ст. 14,12±2,5 12,74±2,2 -2,4±0,3 0,05 STD ДАД, мм рт. ст. 11,76±2,82 9,6±1,6 -2,7±1,2 0,05 STDСрАД, мм рт. ст. 11,74±2,85 9,92±2,01 -2,2±0,1 0,05 Ночные часы до после і p САД макс, мм рт. ст. 141,8±12,5 128±12,3 -13,2±0,2 0,05 САДсред, мм рт. ст. 116,8±12 106±9,3 -10,8±3,9 0,05 САД мин, мм рт. ст. 101,2±12 89,8±9,5 -12,6±3,5 0,05 ИВ САД, % 38,7±3,5 16,4±8,5 -22,3±5,1 0,05 ИПСАД, мм рт. ст./ч 124,5±34,9 39,3±8,9 -62,2±16,6 0,01 ДАД макс, мм рт. ст. 90,6±16,7 68,6±6,5 -22±10,2 0,01 ДАДсред, мм рт. ст. 67±11,5 60,6±6,5 -7,6±5,1 0,05 ДАД мин, мм рт. ст. 58,8±5,8 50,2±4,1 -8,6±1,1 0,05 ИВ ДАД, % 13,3±9,4 5,7±4,8 -6,7±5,4 0,01 ИПДАД, мм рт. ст./ч 38,1±6,4 7,6±3,1 -30,5±3,3 0,01 СрАДмакс, мм рт. ст. 108,7±11,3 92,1±10,9 -16,6±1,6 0,01 СрАДсред, мм рт. ст. 85,6±8,2 75,6±2,5 -10±1,3 0,05 СрАДмин, мм рт. ст. 72,7±8 63±4,4 -9±5,3 0,05 ИВ срАД, % 38,8±8,2 10,5±5,4 -28,3±3,2 0,01 ИПсрАД, мм рт. ст./ч 86,6±7,5 9,4±1,3 -77,2±6,2 0,005 STD САД, мм рт. ст. 10,8±1,5 11,3±2,4 1,5±1,1 Нд STD ДАД, мм рт. ст. 9,7±1,8 9,4±3,4 -0,3±2,4 Нд STDСрАД, мм рт. ст. 9,6±1,4 9,7±2,9 -0,1±1,5 Нд СИ САД, % 10±6 20,2±11 10,2±5 0,05 СИ ДАД, % 10,6±3,6 20,1±11,2 9,5±8,4 0,05 СИ СрАД, % 12±6,9 20,1±10,3 8,1±4,3 0,05 Таблица 4. Динамика СМАД на фоне терапии бисопрололом и актовегином Показатель Дневные часы до после і p САД макс, мм рт. ст. 164,2±9,5 159±10,8 -5,1±1,3 0,05 САДсред, мм рт. ст. 130,2±12,2 125,3±12 -6,2±3,1 0,05 САДмин, мм рт. ст. 103,7±14,9 92,6±15,4 -8,7±1,5 Нд ИВ САД, % 48,6±13,9 36,3±12,5 -12,3±5,4 0,05 ИПСАД, мм рт. ст./ч 131,17±24,5 92,5±12,4 -39,4±6,7 0,05 ДАДмакс, мм рт. ст. 105,7±12,8 95,6±10,7 -10,2±2,7 0,05 ДАДсредн, мм рт. ст. 82,5±6,5 77,4±7,5 -5,1±1 0,05 ДАДмин, мм рт. ст. 60,5±10,7 59,6±8,17 -1,1±2,2 Нд ИВ ДАД, % 20,1±8,1 19,6±1,3 -1,5±6,9 Нд ИПДАД, мм рт. ст./ч 35,9±7,7 31±5,2 -4,4±2,4 Нд СрАДмакс, мм рт. ст. 134,7±7,1 127,7±10,2 -7,1±3,2 Нд СрАДсред, мм рт. ст. 107,4±7,3 105,7±10,6 -1,9±2,2 Нд СрАДмин, мм рт. ст. 81,3±12,4 75,5±12,3 -4±2,1 0,05 ИВ срАД, % 33,7±6,4 17,3±3,17 -16,1±3,2 0,05 ИПсрАД, мм рт. ст./ч 80,17±25,4 43,9±20,3 -37,6±5,1 0,05 STD САД, мм рт. ст. 13,3±1,7 11,6±3,7 -2,3±2 Нд STD ДАД, мм рт. ст. 12,2±2,4 11,3±0,9 -1,1±1,3 Нд STDСрАД, мм рт. ст. 11,4±2,85 9,5±1,7 -2,2±1,1 0,05 Ночные часы до после і p САД макс, мм рт. ст. 139,8±10,4 130±9,1 -9±0,7 0,05 САДсред, мм рт. ст. 118,8±11,6 109±4,7 -9,1±7,2 0,05 САД мин, мм рт. ст. 98,7±12 89,4,8±9,5 -11,6±3,5 0,05 ИВ САД, % 40,4±5,9 26,2±7,5 -24,3±6,7 0,05 ИПСАД, мм рт. ст./ч 255,3±33,7 58,9±15,2 -196,2±18,1 0,01 ДАД макс, мм рт. ст. 92,8±14,3 79,12±8,8 -13,8±6,4 0,05 ДАДсред, мм рт. ст. 76,3±12,7 65,5±6,5 -10,7±3,2 0,05 ДАД мин, мм рт. ст. 59,7±6,2 51,1±5,8 -8,6±0,4 0,05 ИВ ДАД, % 15,4±8,7 7,7±5,7 -8,3±3,1 0,01 ИПДАД, мм рт. ст./ч 112,1±5,4 18,5±5,9 -94,5±0,5 0,001 СрАДмакс, мм рт. ст. 115,5±12,2 97,4±8,9 -18,6±2,9 0,01 СрАДсред, мм рт. ст. 96,5±10,5 83,6±7,4 -13,1±3,1 0,05 СрАДмин, мм рт. ст. 78,5±8,7 70,2±5,4 -8,3±3,3 0,05 ИВ срАД, % 39,7±9,5 15,7±6,1 -14±3,4 0,05 ИПсрАД, мм рт. ст./ч 117,6±78,6 47,11±20,6 -70,4±58 0,05 STD САД, мм рт. ст. 12,7±1 10,8±4,2 1,9±3,1 Нд STD ДАД, мм рт. ст. 9,6±1,5 9,2±1,8 -0,4±0,3 Нд STDСрАД, мм рт. ст. 9,7±0,7 9,5±3,7 -0,2±2 Нд СИ САД, % 10±7,4 20,7±11,1 10,7±4,1 0,05 СИ ДАД, % 10±6,8 21,2±8,2 11,2±2,6 0,05 СИ СрАД, % 11±3,7 22,3±4,1 11,2±1,6 0,05 Таблица 5. Динамика показателей перфузии головного мозга на фоне терапии бисопрололом Показатели Слева Справа до лечения после терапии p до лечения после терапии p Затылочно-теменные 69,84±10,5 71,1±6,3 Нд 71,55±6,5 73,6±4,5 Нд Теменные 71,33±6,24 72,19±6,24 Нд 70,4±5,19 71,7±6,8 Нд Височно-затылочные 82,35±7,9 86,1±4,9 Нд 83,2±6,7 87,9±5,6 Нд Височные 83,67±9,71 85,47±5 Нд 84,9±10,3 87,5±8,9 <0,05 Височно-теменные 82,31±10,3 86,83±5,1 Нд 81,98±9,5 85,44±6,4 <0,05 Лобно-височно-теменные 80,25±6,37 84,3±4,8 Нд 79,3±7,7 83,7±6,3 Нд Лобно-теменные 64,38±7,14 71,5±4,1 Нд 67,3±8,5 72,45±6,6 Нд Межполушарная асимметрия До лечения 20,3±4,7 После терапии 02,3±4,8 Нд Примечание. Здесь и в табл. 6: НД – недостоверно. Таблица 6. Динамика показателей перфузии головного мозга на фоне терапии актовегином в сочетании с бисопрололом Показатели Слева Справа до лечения после терапии p до лечения после терапии p Затылочно-теменные 66,76±9,4 70,5±7,9 Нд 68,73±7,4 73,55±5,1 Нд Теменные 72,1±5,4 78,8±3,2 <0,05 69,77±5,19 78,3±4,1 <0,05 Височно-затылочные 80,5±6,6 84,7±5,7 Нд 82,7±5,2 85,5±7,1 Нд Височные 80,3±4,8 88,6±4,4 <0,05 81,1±5,3 84,6±7,3 Нд Височно-теменные 83,16±7,2 85,2±5,3 Нд 82,1±7,4 86±4,2 Нд Лобно-височно-теменные 81,2±5,23 88,3±5,8 <0,05 80,06±6,9 85,6±7,1 Нд Лобно-теменные 62,4±5,3 66,31±7,7 Нд 64,3±6,2 67,21±5,32 Нд Межполушарная асимметрия До лечения 22,31±5,3 После терапии 21,7±3,2 Нд Рис. 1. Картина перфузии у пациента с МС и АГ: а – до терапии бисопрололом; б – после 12 нед терапии бисопрололом. Рис. 2. Картина перфузии у пациента с МС и АГ: а – до терапии бисопрололом и актовегином; б – после 12 нед терапии бисопрололом и актовегином. Обсуждение Результаты нашего исследования подтвердили высокую селективность бисопролола (Конкора). Терапия бисопрололом не оказала значимого влияния на показатели липидного, углеводного обмена, инсулина и чувствительности к инсулину, что вполне согласуется с данными литературы. Бисопролол у больных с МС оказал мягкий гипотензивный эффект с улучшением суточного профиля АД. Эффективно снизилась ЧСС. При этом не было отмечено чрезмерной брадикардии и нарушения проводимости при анализе ЭКГ. На фоне терапии бисопрололом не было выявлено достоверного изменения состояния перфузии головного мозга по сравнению с исходным состоянием. Имеющиеся в литературе сведения о снижении мозговой перфузии получены в результате короткого курса лечения b-блокаторами. Вероятно, снижение перфузии мозга происходит вследствие уменьшения сердечного выброса, к которому приводит терапия b-блокаторами. А дальнейшее ее восстановление или даже улучшение возможно обусловлено снижением периферического сосудистого сопротивления на фоне более длительной терапии b-блокаторами и снижением системного АД. Метаболически нейтральное действие бисопролола позволяет рекомендовать его применение у больных с сопутствующими нарушениями углеводного и липидного обмена. А отсутствие негативного влияния на состояние перфузии головного мозга определяет безопасность применения бисопролола у больных с высоким риском развития мозговых инсультов. Как известно из данных литературы, этот риск у лиц с МС и СД типа 2 повышен в 4–7 раз по сравнению с популяцией. У больных, получавших наряду с бисопрололом терапию актовегином, не отмечено существенной разницы в динамике показателей суточного профиля АД, уровня липидов, глюкозы, инсулина и чувствительности к инсулину по сравнению с группой пациентов, принимавших только бисопролол. Однако терапия актовегином вызвала достоверное повышение перфузии головного мозга, превосходящее таковое у больных, не получавших актовегин. Вероятно, такое позитивное влияние актовегина на перфузию головного мозга обусловлено его прямыми и дополнительными эффектами. Актовегин относится к антигипоксантам и влияет на процессы внутриклеточного метаболизма: улучшает транспорт глюкозы в клетки и поглощение кислорода в тканях. Кроме того, актовегин оказывает выраженное инсулиноподобное действие, не оказывая влияния на рецепторы инсулина, а вызывает активацию переносчиков глюкозы [11]. Актовегин улучшает толерантность к глюкозе, не изменяя уровень сывороточного инсулина [12]. Возможно, за счет улучшения толерантности к глюкозе повышается оксид азотозависимая вазодилатация, что приводит к улучшению перфузии головного мозга. Кроме того, в условиях гипоксии, вызванной нарушением микроциркуляции, актовегин способствует образованию новых сосудов и восстановлению капиллярной сети. Улучшение микроциркуляции обусловлено высвобождением простациклина и оксида азота вследствие улучшения энергообмена сосудистых стенок.

About the authors

V B Mychka

I E Chazova

V V Gornostaev

V B Sergienko

References

Supplementary files