Antagonisty kal'tsiya v lechenii arterial'noy gipertonii (issledovanie ETNA)

Full Text

Антагонисты кальция (АК) как класс лекарственных препаратов применяются в кардиологии более 30 лет. Развитие учения об АК связывают с именем A.Fleckenstein, который в 1971 г. обнаружил у верапамила способность блокировать медленный вход ионов кальция (Са) в кардиомиоциты и дал название “антагонист кальция” [1]. В настоящее время к АК относится большое количество лекарственных средств, различающихся по химической формуле, механизму действия, селективности и ряду других параметров. По механизму действия АК делятся на прямые, непрямые и смешанные. К прямым АК относятся препараты, связывающие Са на уровне мембран (верапамил, дилтиазем и др.), к непрямым – лекарственные средства с внутриклеточным механизмом действия на метаболизм кальция (папаверин, циннаризин), к смешанным – препараты, обладающие способностью мембранного и внутриклеточного воздействия на ток Са (нифедипины, никардипин, фелодипин, нитрендипин). Внутри группы препараты делятся на тканеселективные (нифедипин, нитрендипин, фелодипин) и тканенеселективные (верапамил, дилтиазем, бепредил). АК разделяются на 3 подгруппы в зависимости от химической структуры: 1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.); 2) производные дигидропиридина (нифедипин, нитрендипин, амлодипин, фелодипин, исрадипин и др.); 3) производные бензодипина (дилтиазем, кардил); 4) пиперазины (циннаризин, флунаризин) [2]. Из-за появления новых АК в дополнение к 3 группам была создана их классификация по поколениям [3]. К АК I поколения отнесены нифедипин, дилтиазем и верапамил, имеющие следующие важные особенности: а) непредсказуемая реакция на прием препарата, связанная со значительной вариабельностью его концентрации в плазме крови, выраженный эффект первого прохождения через печень и связанное с ним взаимодействие с другими препаратами; б) такие побочные эффекты, как тахикардия, сердцебиение, головная боль (для нифедипина), вызванные быстрой системной вазодилатацией и активацией симпатико-адреналовой системы (САС); в) кратковременность действия и связанная с этим неспособность препаратов обеспечить защиту миокарда от ишемии в ранние утренние часы; г) отрицательное ино- и хронотропное действие, замедление атриовентрикулярного проведения (для верапамила и дилтиазема), обусловленное низкой тканевой селективностью препаратов. АК II поколения отличаются от препаратов-прототипов улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой вазоселективностью. Их разделяют на две подгруппы – IIa и IIb. К подгруппе IIa относятся ретардные формы АК первой группы, к подгруппе IIb – препараты с иной химической структурой. Препараты II поколения отличаются меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов благодаря более медленному наступлению максимального действия и более длительным действием. Кроме того, они в меньшей степени влияют на сократимость и проводимость сердца из-за большей вазоселективности. Однако биодоступность этих препаратов невелика и концентрация препаратов в крови в конце “междозового” интервала резко падает, что может вести к быстрому прекращению терапевтического действия. К АК III поколения относят амлодипин и фелодипин. Амлодипин отличается следующими фармакологическими особенностями: а) более предсказуемой эффективностью благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительными различиями в минимальной и максимальной концентрациях в течение суток; б) сверхдлительное действие (24–36 ч). Таким образом, по фармакокинетическим и фармако-динамическим характеристикам амлодипин – “идеальный” лекарственный препарат для монотерапии артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) в виде стенонокардии напряжения и ангиоспастической стенокардии. Клинические и гемодинамические эффекты АК складываются из их воздействия на миокард, проводящую систему сердца, гладкомышечные клетки коронарных, мозговых и периферических сосудов [4]. Способность АК расширять коронарные артерии явилась обоснованием для их применения при лечении стенокардии и инфаркта миокарда (ИМ), а расширять периферические сосуды – для лечения АГ, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, синдрома Рейно. Имеются значительные различия в способности АК влиять на миокард, сосудистую стенку и проводящую систему сердца. Так, для верапамила и дилтиазема характерно отрицательное ино- и дромотропное действие, а дигидропиридины оказывают выраженное селективное действие на мускулатуру сосудов, приводя к дилатации периферических артерий, не оказывают влияния на проводящую систему сердца и практически не вызывают снижения сократительной функции миокарда в связи с тем, что периферическая вазодилатация уменьшает постнагрузку и нивелирует отрицательное инотропное действие на миокард, связанное с блокадой медленных Са-каналов. В связи с разной химической структурой и, соответственно, особенностями влияния на миокард, сосудистую стенку и т.д. имеются различия в частоте и характере побочных эффектов при применении АК. Резкое снижение АД с активацией САС и развитием компенсаторной тахикардии характерно для короткодействующих дигидропиридинов (нифедипин), а выраженная синусовая брадикардия и нарушения атриовентрикулярной проводимости – для верапамила и дилтиазема. При этом все АК не оказывают отрицательного действия на липидный, пуриновый и углеводный обмен, что особенно важно при лечении больных АГ, многие из которых имеют нарушения липидного и пуринового обмена. В настоящее время АК широко используются для лечения АГ. Эффективность АК в качестве антигипертензивных средств обусловлена замедлением тока Са через a1- и a2-адренергические пути и на кальциевые каналы периферических сосудов, уменьшением чувствительности артериальных сосудов к эндогенным влияниям норадреналина, вазопрессина, гистамина, серотонина, ацетилхолина, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и артериального давления (АД). В многочисленных открытых и двойных слепых рандомизированных исследованиях у больных мягкой и умеренной АГ амлодипин в дозе 5–10 мг 1 раз в сутки вызывал плавное снижение АД и не оказывал влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС). Действие препарата начиналось через 1–2 ч после приема, достигало максимума через 6–8 ч и продолжалось 24–30 ч. При этом сохранялся нормальный суточный ритм АД и ЧСС. Минимальная эффективная доза амлодипина составляет 2,5 мг/сут, однако больший клинический эффект наблюдается при применении дозы в 5–10 мг/сут. При проведении монотерапии амлодипином в дозе 5–10 мг/сут нормализация АД или его снижение более чем на 10 мм рт. ст. наблюдается в 60% случаев. Помимо высокой антигипертензивной эффективности для АК доказан органопротективный эффект и положительное влияние на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти. В большом исследовании SYST-EUR длительно действующие дигидропиридиновые АК снижали уровень сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в той же мере, что и диуретики и b-блокаторы [5]. Имеются сведения об уменьшении частоты инсультов при применении медленно высвобождающихся дигидропиридиновых антагонистов кальция у больных АГ [6]. В ряде исследований показана способность АК (особенно III поколения) вызывать регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Так, в проспективном, двойном слепом рандомизированном, с параллельными группами сравнения исследовании показано, что за 1 год лечения терапии АК амлодипин и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в равной степени уменьшали ГЛЖ и улучшали диастолическую функцию [7]. В исследовании А.И.Мартынова и соавт. (2001 г.) у 102 пожилых больных с мягкой и умеренной АГ показана равная антигипертензивная эффективность и эквивалентное уменьшение ГЛЖ через 24 нед терапии фозиноприлом, амлодипином, индапамидом-ретард и метопрололом [8]. В метаанализе 109 опубликованных исследований влияния антигипертензивных препаратов на ГЛЖ по данным ЭхоКГ показано, что ингибиторы АПФ, антагонисты Са и b-адреноблокаторы уменьшали ГЛЖ преимущественно за счет уменьшения толщины стенок сердца, тогда как диуретики – в основном за счет уменьшения объема левого желудочка (ЛЖ) [9]. Для некоторых представителей этого класса доказана способность поддерживать почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации (СКФ), снижать не только ОПСС, но и почечное сосудистое сопротивление, а также уменьшать микроальбуминурию (МАУ) [10, 11]. Однако имеются данные и об отсутствии положительного влияния АК на функцию почек (СКФ и МАУ) [12]. Таким образом, для АК дигидропиридинового ряда III поколения доказана антигипертензивная эффективность, органопротективный эффект и уменьшение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. При этом в некоторых исследованиях показано увеличение антигипертензивного эффекта АК с увеличением возраста больных. Выбор препарата для пожилого больного сложен, так как необходимо снизить систолическое АД (САД) с поддержанием диастолического АД (ДАД) на уровне не менее 70 мм рт.ст. Амлодипин хорошо зарекомендовал себя как у пожилых пациентов, так и у больных среднего, наиболее трудоспособного возраста. В литературе не встречаются данные о сравнении эффективности и безопасности терапии одним и тем же антагонистом кальция у больных среднего и пожилого возраста. Безусловно, изучение эффективности и безопасности терапии амлодипином с позиции применения его у больных среднего и пожилого возраста является актуальной задачей. Исследование ЭТНА (эффективность и безопасность тенокса в лечении больных артериальной гипертонией) спланировано как многоцентровое, открытое, рандомизированное, сравнительное, контролируемое, последовательное, проспективное. Цель исследования: Изучить антигипертензивную эффективность и безопасность терапии амлодипином (тенокс, “КРКА”) у больных АГ разных возрастных групп. • Сравнить эффективность и безопасность применения амлодипина в виде монотерапии и в комбинации с карведилолом (кориол, “КРКА”) с произвольной антигипертензивной терапией. • Изучить сопоставимость результатов самоконтроля АД, клинического (офисного) АД и СМАД на фоне лечения. • Сравнить влияние на качество жизни лечения амлодипином в виде монотерапии и в комбинации с карведилолом с произвольной антигипертензивной терапией. Критерии включения: • Подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. • Возраст от 40 лет (включительно). • Пол: мужчины и женщины. • Для женщин детородного возраста – эффективная контрацепция. • Эссенциальная гипертония: I и II степени: ДАД 90–109 мм рт. ст. и САД 140–179 мм рт. ст. без приема препаратов. • Изолированная систолическая АГ: САД 140–179 мм рт. ст.; ДАД<90 мм рт. ст. без приема препаратов. • Индекс массы тела 40 кг/м2 и менее. Критерии невключения: • Возраст моложе 40 лет. • Отказ больного подписать информированное согласие на участие в исследовании. • Повышенная чувствительность к амлодипину в анамнезе. • Аллергические реакции, нежелательные явления, возникавшие на фоне приема b-блокаторов (любой давности), либо наличие противопоказаний к их приему. • Участие пациента в другом исследовании в настоящее время. • Недостаточность кровообращения II функционального класса (ФК) и более по NYHA. • ИБС, стенокардия II ФК и более. • Острый ИМ или перенесенный ИМ, нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 мес до включения в исследование. • Паренхиматозные заболевания почек. • Симптоматическая АГ или тяжелая АГ. • Почечная недостаточность: креатинин более 160 мкмоль/л. • Печеночная недостаточность: превышение нормального уровня трансаминаз в 3 раза и более. • Сахарный диабет (СД) типа 1; СД типа 2, инсулинзависимая форма течения или декомпенсация СД типа 2 на фоне приема гипогликемических препаратов (уровень глюкозы выше 8,5 ммоль/л). • Любые нарушения ритма сердца, требующие медикаментозной терапии; AV-блокада II или III степени; брадикардия 50 уд/мин и менее; синоатриальная блокада; синдром слабости синусового узла. • Дыхательная недостаточность II ФК и более. • Заболевания щитовидной железы с нарушением ее функции (тиреотоксикоз либо некомпенсированный гипотиреоз). • Регулярное использование нестероидных противовоспалительных, кортикостероидных препаратов (за исключением ингаляционных форм) и транквилизаторов. • Неэффективная контрацепция для женщин детородного возраста, беременность и период лактации. • Алкоголизм и наркомания. • Онкологические заболевания в анамнезе менее 5-летней давности. Дизайн исследования: исследование является многоцентровым, открытым, рандомизированным, сравнительным, контролируемым, последовательным, проспективным. Предполагаемое число пациентов 200. Продолжительность исследования – от 40 до 41 нед для каждого больного. Схема исследования ЭТНА. Перед включением в исследование у всех больных собирается полный анамнез, проводится физикальное обследование, измеряется АД методом Короткова, после чего пациентам, предварительно соответствующим критериям включения и не имеющим критериев невключения, на 3–10-й день (но не менее пяти периодов полувыведения) отменяется предшествующая антигипертензивная терапия (только для пациентов, регулярно принимающих антигипертензивные препараты) и назначается 2-й визит. Через 3–10 дней "чистого фона" проводится биохимический анализ крови (определение уровней креатинина, глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, аспарагиновой и аланиновой трансаминаз), оценка качества жизни по опросникам, суточное мониторирование АД (СМАД) в течение 25–26 ч и ЭКГ. Всем больным для самоконтроля АД выдается тонометр и дневник пациента с памяткой о правилах измерения АД. Всем больным объясняется правильность самостоятельного измерения АД с последующим контролем. На 2-м визите проводится рандомизация больных в группы лечения амлодипином и контроля, после чего больные контрольной группы лечатся теми антигипертензивными препаратами, которые они получали до включения в исследование вплоть до 16 нед терапии. Пациенты, попавшие в группу лечения амлодипином, начинают терапию амлодипином в дозе 5 мг в сутки однократно утром. Через 3 нед от начала терапии у больных, не достигших целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст., а при наличии СД <130/85 мм рт. ст.), дозу амлодипина увеличивают вдвое (до 10 мг/сут) еще на 3 нед. Если на фоне лечения амлодипином в дозе 10 мг/сут пациент не достигает целевого уровня АД, к терапии добавляют ba-блокатор карведилол в дозе 25 мг/сут однократно утром на 2 нед, после чего проводят оценку эффективности комбинированной антигипертензивной терапии. При отсутствии антигипертензивного эффекта через 2 нед комбинированной терапии амлодипином и карведилолом (снижение САД и/или ДАД менее чем на 10% от исходного) пациент выводится из исследования и ему даются рекомендации по дальнейшему лечению. После достижения целевого уровня АД больные продолжают то лечение, на фоне которого оно было достигнуто до полного завершения исследования (см. схему). В случае выявления ускользания антигипертензивного эффекта терапии пациента переводят на следующую ступень. На всех повторных визитах осуществляют контроль АД клинического, ЧСС, регистрируют жалобы пациентов, анализируют данные самоконтроля АД, оценивают приверженность к лечению, наличие и изменения в сопутствующей терапии, отмечают побочные эффекты и нежелательные явления, если таковые имеются. Контрольные исследования биохимического анализа крови, СМАД, оценку качества жизни по опросникам и ЭКГ проводят исходно и через 16 нед лечения. На двух последних визитах повторяют оценку качества жизни по опросникам и ЭКГ. Таким образом, основная идея исследования ЭТНА – это оптимизация лечения больных АГ с применением современных высокоэффективных антигипертензивных препаратов длительного действия в виде как моно-, так и комбинированной терапии. Не менее важным представляется вопрос о сопоставимости результатов самоконтроля АД, клинического (офисного) АД и СМАД на фоне лечения, так как основным методом оценки эффективности антигипертензивной терапии у больных в обычной поликлинике является клиническое АД, реже – клиническое АД плюс самоконтроль и еще реже – СМАД.

About the authors

I E Chazova

L G Ratova

References

Supplementary files