Kogda neobkhodimo nachinat' lechenie arterial'noy gipertonii s fiksirovannykh kombinatsiy? Novye tendentsii

全文:

Под артериальной гипертонией (АГ) в настоящее время понимают повышение артериального давления (АД) от уровня 140/90 мм рт.ст. и выше. Несмотря на успехи, достигнутые в последние годы, лечение АГ остается одной из главных проблем современной медицины. Это обусловлено высокой распространенностью данного заболевания, которая значительно увеличивается с возрастом и у лиц старших возрастных групп достигает 80%. Кроме того, АГ – основной, хотя, конечно, и не единственный, фактор риска развития серьезных сердечно-сосудистых заболеваний – инфаркта миокарда, острых нарушений мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности и, в конечном итоге, сердечно-сосудистой смертности. Нелеченая АГ может приводить к развитию хронической почечной недостаточности. Наконец, эта проблема имеет и большое социальное значение, поскольку лечение АГ и ее осложнений требует существенных материальных затрат. В целом ряде крупных международных исследований, в которых принимали участие десятки тысяч больных АГ, показано, что снижение АД приводит к уменьшению частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. В ряде исследований, в частности в исследовании HOT, определен так называемый “целевой” уровень АД, т.е. такие цифры АД, при которых риск осложнений (инфарктов миокарда, инсультов и др.) сведен к минимальному. Результаты этих исследований были положены в основу и европейских, и 2-й редакции отечественных рекомендаций по лечению АГ (ВНОК, 2004 г.). У больных с АГ и сахарным диабетом и/или нарушением функции почек АД следует снижать ниже уровня 130/80 мм рт.ст., у всех остальных больных АГ (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, исходных цифр АД и др.) – ниже 140/90 мм рт.ст. Такие низкие целевые уровни АД диктуют особые требования к эффективности гипотензивных препаратов. Известно, что монотерапия эффективна лишь у 30–50% пациентов даже с АГ I–II степени по классификации ВОЗ и ВНОК (140–159/90–99 и 160–179/100–109 мм рт.ст. соответственно). В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных с АГ также удавалось лишь при использовании у многих из них комбинации двух и более препаратов. В исследовании SHEP число таких больных составило 45%, MAPHY – 48,5%, ALLHAT – 62%, STOP-Hypertension – 66%, INVEST – 80%, LIFE – 92% (рис. 1). Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД доказывает и “рутинная” клиническая практика. По результатам работы отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ и СР РФ, лишь 33% лечившихся пациентов с АГ “ответили” на монотерапию; у 22% больных для достижения целевого уровня АД требовалось назначение 2, а у 25% – 3 лекарственных средств. В 10% случаев контроль АД достигался при назначении 4 препаратов, а в 2% случаев требовалась 5-компонентная антигипертензивная терапия. Исходя из вышеизложенного, возрастает роль комбинированной антигипертензивной терапии, т.е. комбинаций низких и/или средних доз гипотензивных препаратов из разных классов. Несмотря на очевидную необходимость снижения АД, даже в США лишь каждый третий больной с АГ имеет целевой уровень АД. Безусловно, что лечение этого заболевания сопряжено с определенными трудностями. Проблема подбора антигипертензивной терапии вытекает из многофакторности данного заболевания. Существует множество механизмов подъема и поддержания повышенного АД: активация нейрогуморальных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой), дисфункция эндотелия, повышенное потребление и/или повышенная чувствительность к поваренной соли, нефросклероз, снижение растяжимости аорты, хронический стресс, генетические факторы и др. При этом у большинства больных одновременно имеется несколько механизмов подъема АД с возможным доминированием какого-либо одного из них. Этот факт также обусловливает преимущества комбинированной терапии, поскольку она позволяет блокировать несколько механизмов подъема АД и обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект. Из данного положения вытекает еще одно преимущество комбинаций – увеличение количества пациентов, которые “ответят” на лечение, т.е. у которых назначение препарата приведет к желаемому снижению АД. Существующие на сегодняшний день клинические, лабораторные и инструментальные методы не позволяют, к сожалению, определить какой (или какие) именно механизм(ы) обеспечивает(ют) высокое АД у данного конкретного пациента. На практике это оборачивается длительным по времени подбором гипотензивного средства, и редко первый выбранный препарат идеально подходит больному. Все это снижает приверженность пациентов к лечению, поскольку, как установлено, до 50% больных АГ бросают принимать гипотензивные препараты уже на первом году лечения. Назначение комбинированной терапии в 2 раза повышает вероятность ответа на лечение, а значит, и приверженность больных к лечению. В ряде случаев комбинированная терапия позволяет нейтрализовать побочные эффекты двух гипотензивных препаратов. Так, диуретики снижают уровень калия в крови, а ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) – повышают. Поэтому такая комбинация не оказывает влияния на обмен калия, и необходимость его мониторирования отпадает, что удобно для больного, а также имеет экономические преимущества за счет сокращения затрат на лабораторные анализы и дополнительные визиты к врачу. В последнее время все больше и больше внимания уделяется безопасности гипотензивной терапии, поскольку это основная причина отказа пациентов от лечения. Именно поэтому сейчас не рекомендуется использование максимальных доз гипотензивных препаратов (все побочные эффекты имеют дозозависимый характер – чем выше доза, тем больше риск развития побочных эффектов) и у больных с АГ III стадии (³180/110 мм рт.ст.) и даже II стадии (160–179/100-109 мм рт.ст.)следует применять комбинированную терапию малыми и средними дозами гипотензивных медикаментов. Вообще, комбинация диуретик+ингибитор АПФ является одной из самых оптимальных комбинаций, поскольку в дополнение к вышесказанному (усиление гипотензивного эффекта за счет суммации действия, нейтрализация побочных эффектов) она позволяет блокировать так называемые “контррегуляторные” механизмы подъема АД. Что это значит? Например, в ответ на увеличение диуреза под действием диуретиков происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (контррегуляторный механизм) и тем самым гипотензивный эффект диуретика несколько уменьшается (рис.2). Поэтому назначение комбинации ингибитор АПФ+диуретик позволяет нейтрализовать этот контррегуляторный механизм и еще больше усилить гипотензивный эффект комбинации. Комбинированная терапия позволяет усилить и органопротективный эффект разных гипотензивных средств, а, следовательно, еще больше снизить риск сердечно-сосудистых осложнений, поскольку поражение органов-мишеней (сердце, почки, сосуды, головной мозг) – дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений. Согласно второму пересмотру рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению АГ пациентам с уровнем АД ³ 160/100 мм рт.ст., при наличии сахарного диабета, протеинурии, почечной недостаточности полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения, минуя стадию монотерапии. Следует подчеркнуть, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым “рациональным” комбинациям антигипертензивных препаратов. К ним относятся следующие сочетания: • ингибиторы АПФ (или антагонисты рецепторов ангиотензина II) и диуретики, • диуретики и b-блокаторы, • антагонисты кальция и ингибиторы АПФ (или антагонисты рецепторов ангиотензина II), • b-блокаторы и антагонисты кальция (дигидропиридинового ряда), • a-блокаторы и b-блокаторы. Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего гипотензивного эффекта у максимального количества пациентов, который сочетается с отличными переносимостью, безопасностью лечения и повышенными органопротективными свойствами. В связи с тем что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений в терапии больных с АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. Возникает вопрос: что лучше – использовать произвольные (т.е. два гипотензивных препарата – две таблетки) или фиксированные (два компонента в одной таблетке) комбинации. Преимущества безусловно за фиксированными комбинациями. К преимуществам фиксированных комбинированных лекарственных форм относятся: • простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению. Как известно, приверженность пациентов к лечению обратно пропорциональна количеству принимаемых препаратов; • потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку; • увеличение процента “ответчиков” на назначение лекарственной формы за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов; • уменьшение частоты побочных эффектов как за счет небольшой дозы препаратов, входящих в состав таблетки, так и за счет их взаимной нейтрализации; • уменьшение стоимости лечения. Фиксированные комбинации всегда дешевле, чем если бы мы назначали два компонента в тех же дозах по отдельности. Фиксированная комбинация состоит из специально подобранных доз, сочетание которых обеспечивает максимальные эффективность и безопасность у большинства пациентов. Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ основано в первую очередь на уменьшении продукции ангиотензина II. Поэтому наиболее выраженное гипотензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы, что было показано целым рядом исследований. Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, вызывают, наоборот, активацию ренин-ангиотензиновой системы, приводя к усилению ингибиторов АПФ. Совместное применение ингибиторов АПФ и мочегонных позволяет расширить круг “ответчиков” на терапию, так как эта комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ. Кроме того, монотерапия диуретиками практически всегда сопровождается активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы – так называемый “контррегуляторный” механизм. Поэтому использование комбинации ингибитор АПФ плюс диуретик позволяет нейтрализовать данный механизм и, следовательно, еще в большей степени усилить антигипертензивное действие. Добавление ингибиторов АПФ предотвращает развитие гипокалиемии, сопровождающей применение диуретиков. Ингибиторы АПФ по меньшей мере нейтрально влияют на липидный, углеводный и пуриновый обмены (по некоторым данным, они имеют положительное влияние на данные виды обмена, особенно у некоторых категорий пациентов, в частности, у больных с метаболическим синдромом), что ослабляет неблагоприятное влияние на эти виды обмена мочегонных препаратов. Другими словами, сочетанное применение ингибиторов АПФ и диуретиков позволяет нейтрализовать побочные эффекты. Следует, однако, помнить, что дозы различных ингибиторов АПФ не эквивалентны. Сравнительный анализ эффективности лечения различными ингибиторами АПФ, проведенный K.A. Johnson и соавт. на примере 977 больных АГ в США, показал, что для достижения одинакового гипотензивного эффекта доза эналаприла составляет 10,2 мг/сут, фозиноприла 15,9 мг/сут, квинаприла 19,9 мг/сут и рамиприла 5,4 мг/сут (табл. 1). Именно высокая гипотензивная активность в сочетании с хорошей переносимостью делает одним из наиболее широко используемых в клинической практике препарат “Ко-Ренитек” – оригинальную фиксированную комбинацию 20 мг эналаприла и 12,5 мг гидрохлортиазида. Ко-Ренитек показан обширному кругу гипертоников, в первую очередь пациентам с АГ, сочетающейся с наличием гипертрофии левого желудочка, с сердечной недостаточностью, при диабетической нефропатии. Он также очень эффективен у пациентов с тяжелой АГ и у пожилых пациентов при неэффективности монотерапии ингибиторами АПФ. В настоящее время в связи с расширением показаний для начала лечения сразу с фиксированной полнодозовой комбинации можно со старта назначить Ко-Ренитек, минуя стадию монотерапии, больным с уровнем АД 160/100 мм рт. ст. и выше, а при наличии сахарного диабета и/или почечной недостаточности – 150/90 мм рт. ст. и выше. Нами проведено исследование по сравнению 2 тактик ведения нелеченых или не эффективно леченных больных с АГ II стадии по классификации ВОЗ и ВНОК (160–179/100–109 мм рт.ст.). Первой группе больных (n=20) мы сразу назначали Ко-Ренитек в дозе 1/2 таблетки в сутки, если через 2 нед целевой уровень АД не был достигнут, дозу увеличивали до целой таблетки. Вторую группу пациентов (n=20) вели врачи амбулаторного звена, назначая препараты по их усмотрению. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания и среднему уровню исходного АД (табл. 2), сопутствующим заболеваниям. Таблица 1. Средние дозы ИАПФ, необходимые для достижения целевого АД (по K.A. Johnson, 1995) Ингибитор АПФ Средняя доза, мг Эналаприл (Ренитек) 10,2 Фозиноприл (Моноприл) 15,9 Квинаприл (Аккупро) 19,9 Рамиприл (Тритаце) 5,4 Таблица 2. Характеристика включенных больных Параметр Группа 1 Группа 2 Муж/Жен 7/13 8/12 Средний возраст, годы (М±m) 63,6±3,4 64,1±3,1 Средняя длительность АГ, годы (М±m) 8,7±2,2 9,1±3,4 Исходный уровень АД, САД/ДАД, мм рт.ст. (М±m) 169,6±2,0/101,9±6,7 171,1±3,7/99,7±4,2 Через 4 нед лечения в 1-й группе (Ко-Ренитек) 18 из 20 больных имели целевой уровень АД (причем 3 из них на дозе 1/2 таблетки), тогда как во 2-й группе он был достигнут лишь у 6 пациентов, т.е. в 3 раза реже (рис.3). Если мы рассмотрим, какую терапию выбрали врачи поликлиник для лечения включенных в исследование больных с АГ II стадии, то обнаружим следующее. Из 20 пациентов 2-й группы 18 находились на монотерапии (15 – различными ингибиторами АПФ, по одному больному – на монотерапии диуретиком, b-блокатором и дигидропиридиновым антагонистом кальция). Оставшимся 2 пациентам была назначена произвольная комбинированная антигипертензивная терапия: ингибитор АПФ плюс диуретик, ингибитор АПФ плюс b-блокатор, последняя не является оптимальной для лечения АГ. Целевого уровня достигли 5 человек, находившихся на монотерапии, и один – на произвольной комбинации ингибитор АПФ плюс диуретик (всего 6 человек, о чем было упомянуто выше). Далее 2 больным из 1-й группы (Ко-Ренитек), у которых через 4 нед лечения хотя и был выявлен очевидный гипотензивный эффект, но он не позволил достичь целевого уровня, к лечению был добавлен бисопролол в дозе 5 мг и на 8-й неделе терапии у них также был зафиксирован целевой уровень АД. В то же время во 2-й группе оставались 14 больных, не достигших через 4 нед лечения целевого уровня АД. Врачи амбулаторного звена использовали в дальнейшем следующую тактику: у 5 больных увеличили дозу препарата, назначенного в виде монотерапии, у 5 пациентов к лечению добавили второй антигипертензивный препарат (чаще всего диуретик), 3 больным была произведена замена первоначально выбранного медикамента на антигипертензивный препарат другой группы. Пациенту, который изначально находился на комбинации ингибитор АПФ плюс b-блокатор, увеличили дозу ингибитора АПФ. В результате на 8-й неделе лечения во 2-й группе целевой уровень АД имели 12 человек, тогда как в 1-й группе (Ко-Ренитек) – уже все 20 больных (см. рис.3). Наконец, на 12-й неделе терапии во 2-й группе целевой уровень АД отмечен у 19 из 20 пациентов. При этом все они находились на комбинированной терапии, в том числе 6 человек – на комбинации из 3 антигипертензивных препаратов. Следовательно, у больных с АГ II стадии тактика начала лечения сразу с фиксированной полнодозовой комбинации (Ко-Ренитек) позволила значительно увеличить эффективность лечения и уменьшить время и усилия для достижения целевого АД, что является залогом повышения приверженности больных к лечению. Таким образом, современные подходы к лечению АГ значительно расширяют показания к комбинированной антигипертензивной терапии. С нее рекомендуется начинать лечение, минуя стадию монотерапии, больных со II, а тем более с III стадией АГ. При этом все преимущества имеют фиксированные комбинации антигипертензивных средств, особенно комбинация ингибитор АПФ плюс диуретик.

作者简介

O Ostroumova

O Golovina

参考

补充文件