Klinicheskoe znachenie disfunktsii endoteliya pri arterial'noy gipertonii

Full Text

Последние годы ознаменовались интенсивным развитием фундаментальных и клинических исследований роли сосудистого эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В 1998 г., после получения Нобелевской премии в области медицины Феридом Мурадом, Робертом Фуршготом и Луисом Игнарро, была создана теоретическая основа для нового направления фундаментальных и клинических исследований – изучение роли дисфункции эндотелия (ДЭ) в патогенезе ССЗ и поиск способов эффективной ее коррекции. Согласно современным представлениям эндотелий представляет собой монослой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов, который является аутокринным, паракринным и эндокринным органом с многочисленными регуляторными функциями. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600–1900 г, что больше массы печени. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтеза факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [1]. Барьерная функция эндотелия в организме сводится к поддержанию гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов: тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция), анатомического строения сосудов (ремоделирование/ингибирование факторов пролиферации), гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов), местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов). Таким образом, эндотелий не только регулирует тонус сосудов, но и выполняет другие важные функции. ДЭ – это прежде всего дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов, с одной стороны (простациклин, тканевый активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора), и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов – с другой (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А, ингибитор тканевого активатора плазминогена) [2]. Cреди биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота (NO). Открытие ключевой роли NO в генезе ССЗ было удостоено Нобелевской премии в 1998 г. Сегодня это самая изучаемая молекула, вовлеченная в патогенез артериальной гипертонии (АГ) и ССЗ. В 1980 г. Fuchgott и Zawadski впервые показали, что только при наличии эндотелиальных клеток увеличение дозы ацетилхолина вызывало релаксацию сосуда, подвергшегося предварительной констрикции под влиянием норадреналина [3]. При отсутствии эндотелиальных клеток в ответ на ацетилхолин наблюдалась либо вазоконстрикция, либо отсутствие релаксации. Это привело к открытию эндотелийрелаксирующего фактора, который позднее был идентифицирован как NO [4]. Впоследствии было установлено, что в нормальных физиологических условиях NO служит не только мощным вазодилататором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищая, таким образом, сосудистую стенку от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза и атеротромбоза [5]. Таким образом, в нормальных физиологических условиях NO является антиатерогенным фактором. NO образуется из аминокислоты L-аргинина под действием фермента NO-синтазы. Непосредственно в эндотелии NO образуется из эндотелиальной NO-синтазы – еNOS. При различных ССЗ способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы, в том числе и NO, снижается. Снижение синтеза NO связано с различными причинами: нарушением экспрессии и транскрипции NO-синтазы, ускоренным метаболизмом NO, снижением доступности запасов L-аргинина, предшественника NO или комбинацией этих факторов. Одновременно увеличивается образование сосудосуживающих факторов и формируется ДЭ. При дефиците NO происходит не только ослабление вазодилатации, но и запускаются процессы ремоделирования сосудистой стенки, адгезии и агрегации тромбоцитов и моноцитов, т.е. инициируются процессы атеросклероза и атеротромбоза. Таким образом, дефицит NO становится проатерогенным фактором. В настоящее время ДЭ рассматривается как ранняя фаза развития атеросклероза и атеротромбоза [6]. К дефициту NO могут привести известные факторы риска (ФР) атеросклероза: АГ [7], гиперхолестеринемия [8], сахарный диабет (СД) [9], курение [10]. Согласно теории Dzаu и Gibbons, все перечисленные ФР ведут к повреждению эндотелия сосудов, хроническому дефициту NO и, как следствие, запуску целого каскада явлений, ведущих к атеросклерозу, атеротромбозу и возникающих на их основе осложнений (рис. 1). ДЭ рассматривается в качестве универсального механизма реализации атерогенного влияния различных ФР атеросклероза [11]. ДЭ при АГ носит генерализованный характер. В настоящее время отсутствует единое мнение о первичности эндотелиальной дисфункции при АГ. Показано, что у больных АГ существенно снижена продукция NO. Однако уменьшение высвобождения NO – не единственный путь, с помощью которого ДЭ участвует в формировании АГ. ДЭ при АГ может развиться и вследствие повышенной деградации NO при нормальной его выработке в эндотелиоцитах [12], а также в связи с первичным дефектом L-аргининового пути синтеза NO [13]. Существует множество подтверждений того, что ДЭ играет важную роль в развитии осложнений АГ. Так, показано, что ДЭ может способствовать развитию атеросклероза путем повышения агрегационных способностей моноцитов и тромбоцитов, модуляции гиперкоагуляции и нарушения окисления липопротеидов низкой плотности [14]. В уникальном исследовании, проведенном в Германии, было установлено, что ДЭ коронарных сосудов, которая оценивалась на основании прямого ацетилхолинового теста, являлась предиктором прогрессирования заболевания и развития осложнений у 147 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). При этом прогностическая значимость ДЭ коронарных сосудов не зависела от традиционных ФР, в том числе АГ [15]. I.Haeffliger и соавт. представили доказательства участия ДЭ в реализации офтальмологических сосудистых осложнений при АГ [16]. Обнаружена положительная корреляция между ДЭ и частотой выявления микроальбуминурии у больных АГ [17]. Таким образом, ДЭ является фактором, ухудшающим прогноз и отягчающим течение АГ. Широко обсуждается вопрос о роли ДЭ в сосудистом ремоделировании. При АГ в сосудах происходит утолщение средней оболочки, уменьшение просвета и увеличение внеклеточного матрикса. Увеличение массы гладкомышечных клеток повышает степень вазоконстрикции вследствие влияния нейрогормонов, приводит к росту общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и, таким образом, способствует стабилизации и усугублению АГ. Утолщение сосудистой стенки, ее лейкоцитарное пропитывание предрасполагают к развитию и прогрессированию атеросклероза [18]. Возникает закономерный вопрос: если существует взаимосвязь между АГ и ДЭ, то означает ли это, что коррекция АГ автоматически приведет к улучшению эндотелиальной функции. Ряд авторов считают, что антигипертензивные препараты должны не только адекватно снижать АД, но и корригировать ДЭ [7]. Тем более что, как правило, врачи в реальной клинической практике поздно начинают контролировать АГ, когда она уже в течение длительного времени влияет на организм, когда механизм ДЭ уже запущен и, следовательно, процессы атеросклероза и атеротромбоза развиваются. Поэтому требуется коррекция не только АГ, но и ДЭ. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции ДЭ не может считаться успешно решенной клинической задачей. Таким образом, коррекция ДЭ приобретает клиническое значение. Если препараты обладают не только антигипертензивным эффектом, но и корригируют ДЭ, восстанавливая NO, то, по логике вещей, они должны обладать дополнительным антиатерогенным действием и более эффективно предупреждать сердечно-сосудистые осложнения, чем средства, не обладающие такими свойствами. Методы оценки состояния эндотелиальной функции. На сегодняшний день существует два основных подхода к оценке эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса: инвазивный и неинвазивный. При инвазивном способе в коронарные сосуды вводится ацетилхолин, который вызывает эндотелийзависимое расширение сосудов, однако ангиографический способ оценки состояния эндотелия – дорогостоящий и не всегда доступный метод. Его нецелесообразно применять для мониторинга изменений функции эндотелия под влиянием проводимого лечения. Поэтому все большее распространение получают неинвазивные методы. В их основе лежит известный факт расширения артерий в ответ на увеличение кровотока, выявленный более 60 лет назад [19]. Долгое время считалось, что этот феномен зависит от периферических нервных механизмов. Однако в 1985 г. U. Pohl и J. Holtz доказали решающую роль эндотелия в регуляции просвета сосуда в ответ на увеличение кровотока in vivo [20]. Известно, что эндотелиальные клетки чувствительны к скорости течения крови. Напряжение сдвига вызывает деформацию клеток эндотелия. Эту деформацию воспринимают чувствительные к растяжению ионные каналы эндотелия, что приводит к увеличению содержания Ca2+ в цитоплазме и увеличению продукции NO [21]. Таким образом, при увеличении кровотока магистральные артерии расширяются, а при его уменьшении – суживаются. Эта регуляция гидравлического сопротивления артерий является локальной, она не зависит ни от нервных, ни от гуморальных влияний и определяется напряжением сдвига на эндотелий, что приводит к активации ионных каналов и секреции NO. При неинвазивном методе вазомоторная функция эндотелия коронарных артерий оценивается по состоянию плечевой и/или поверхностной бедренной артерии, инфузия вазоактивных субстанций для индуцирования эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) заменяется стимуляторами реактивной гиперемии, а нитроглицерин назначается сублингвально вместо его внутриартериального введения с целью моделирования эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНЗВД). Эти методы относительно просты и не представляют значительного риска или дискомфорта для человека. Celermajer и соавт. [22] была предложена неинвазивная модификация метода с использованием потокзависимой вазодилатации в условиях реактивной гиперемии плечевой или бедренной артерий, а при изучении ЭНЗВД – сублингвальный прием нитроглицерина. Метод основан на способности эндотелия высвобождать NO в условиях реактивной гиперемии. В своих исследованиях они измеряли диаметр плечевой и бедренной артерий в процессе реактивной гиперемии (до и после артериальной окклюзии) и после сублингвального приема нитроглицерина. Обе процедуры вызывали дилатацию, однако первая из них была обусловлена эндотелийзависимым релаксирующим фактором, т.е. являлась ЭНЗВД, в то время как последняя была вызвана непосредственным влиянием препарата на гладкие мышцы сосудов, т.е. являлась ЭЗВД. Дилатацию оценивали по изменению диаметра артерий с помощью ультразвука высокого разрешения. Данный метод через механическую стимуляцию эндотелия периферическим кровотоком дает возможность неинвазивной оценки ЭЗВД. Реактивная гиперемия моделируется манжеточной окклюзией плечевой артерии на 4–5 мин. Оценка вазодилатации проводится ультразвуковым сосудистым датчиком высокого разрешения (7 МГц) по изменению диаметра сосуда. В норме плечевая артерия расширяется на 0,2–0,5 мм. По оценкам экспертов, средняя ошибка метода составила 0,04 мм, а максимальная ошибка не превышала 0,1 мм. Эти данные послужили основанием для более широкого внедрения метода. Показано, что прирост диаметра плечевой артерии на 4–8% существенно превышает фоновую вариабельность показателя. В клинических исследованиях на больших когортах больных увеличение диаметра артерии на 2% в результате лечения является достаточным, чтобы судить об улучшении эндотелиальной функции. Ультразвуковое исследование кровотока в предплечье проводится одним квалифицированным специалистом, который не вовлечен в исследование. Обсчет проводится по 3 последовательным циклам ЭКГ, начиная с зубца Т ЭКГ. ЭЗВД рассчитывается исходя из диаметра сосуда по формуле: [диаметр при реактивной гиперемии – диаметр исходный]/диаметр исходный ´ 100%. Вариабельность результатов составляет не более 1%. Метод весьма полезен для оценки ранних изменений нарушения тонуса артерий и их обратимости, особенно в группах с ФР, и нашел широкое применение как за рубежом, так и в России. К настоящему времени накоплено значительное количество данных, свидетельствующих о наличии различного рода нарушений в системе гемостаза при ДЭ, что дает основание использовать показатели гемостаза как биохимические маркеры состояния эндотелиальной функции. В качестве потенциальных маркеров ДЭ рассматривается несколько субстанций, продукция которых может отражать функцию эндотелия: тканевый активатор плазминогена и его ингибитор, тромбомодулин, фактор Виллебрандта [23]. Кроме этого, для оценки эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса используют различные подходы, основанные на определении биодоступности NO. Прежде всего это измерение уровня стабильных метаболитов NO (нитратов и нитритов) в сыворотке крови или моче, а также косвенная оценка уровня и/или активности NO-образующего фермента – eNOS. В настоящее время применяется только непрямой метод оценки продукции NO в организме. В биологических системах NO представляет собой очень нестабильное соединение, которое быстро превращается в ион нитрита (NO2), но в присутствии кровяного Fe+ и некоторых других переходных металлов NO2 превращается в более стабильный ион нитрата (NO3). В условиях организма в качестве метаболитов NO преобладают нитраты, которые в отличие от других метаболитов не подвергаются быстрым изменениям во время забора и хранения крови. Поэтому именно суммарная оценка нитратов (после их восстановления до нитритов) и нитритов является общепринятым методом оценки общего синтеза NO в биологических жидкостях и косвенным методом оценки активности eNOS [24]. Недостатком этого метода является то, что до 50% нитратов и нитритов, содержащихся в плазме крови, могут поступать в организм с пищей. Следует отметить, что изучение только метаболитов NO в плазме или моче не позволяет получать полную информацию о состоянии нитратпродуцирующих систем. Способность эндотелия продуцировать NO является важнейшим показателем его функциональной активности, которая в свою очередь во многом определяется уровнем экспрессии и активностью фермента eNOS. Поскольку возможность прямых измерений активности и экспрессии eNOS у человека в условиях in vivo отсутствует, основные результаты по анализу этих параметров и влиянию на них различных факторов были получены на лабораторных животных и клеточных культурах. Основным недостатком изучения состояния эндотелия является отсутствие четких диагностических критериев (биохимических, инструментальных). В опубликованной в начале 2005 г. обзорной статье, посвященной ДЭ, J.Deanfield и соавт., анализируя состояние проблемы, приходят к заключению, что пока отсутствуют оптимальная методология изучения различных аспектов ДЭ, в том числе и диагностические критерии [25]. Возможности коррекции ДЭ. На сегодняшний день существует множество данных, свидетельствующих об улучшении эндотелиальной функции на фоне применения различных классов антигипертензивных препаратов. При этом механизм их влияния на эндотелий различен. Исследования по изучению влияния b-блокаторов на эндотелиальную функцию связаны прежде всего с новым суперселективным b-блокатором небивололом, обладающим вазодилатирующим эффектом за счет увеличения синтеза NO и стимуляции активности NO-синтазы [26]. Нами проведено собственное исследование по изучению антигипертензивной эффективности небиволола (небилет, фирма “Берлин-Хеми”) и его влияния на функцию эндотелия. При этом оценка эндотелиальной функции проводилась на основании изучения ЭЗВД и биохимических маркеров: активности eNOS в культуре клеток и уровня стабильных метаболитов NO в сыворотке крови. В открытом сравнительном перекрестном рандомизированном исследовании указанные эффекты небилета сравнивали с одним из наиболее изученных и широко применяемых b-блокаторов метопрололом (корвитол, фирма “Берлин-Хеми”). В исследование были включены 30 мужчин 35–65 лет с АГ I–II степени, отобранных из случайной выборки неорганизованной популяции. Они попеременно в течение 12 нед получали то небилет (5 мг в сутки), то корвитол (50–150 мг в сутки). В ходе исследования было выявлено, что как небиволол, так и метопролол достоверно снижали уровень систолического и диастолического артериального давления (рис. 2). Вместе с тем терапия небивололом в отличие от лечения метопрололом привела к улучшению функции эндотелия. Анализ динамики ЭЗВД показал, что на фоне терапии небивололом этот показатель достоверно увеличился с 10,2 до 16,5% (p<0,05). Достоверной динамики ЭЗВД на фоне терапии метопрололом не выявлено (рис. 3). Увеличение ЭЗВД на фоне терапии небивололом сопровождалось достоверным повышением активности eNOS в культуре клеток и повышением уровня стабильных метаболитов NO в сыворотке крови (рис. 4, 5). В течение всех 12 нед терапии отмечена хорошая переносимость обоих препаратов. Таким образом, при равной антигипертензивной эффективности лишь небиволол приводил к улучшению эндотелиальной функции – достоверно повышал активность eNOS, уровень стабильных метаболитов NO и увеличивал ЭЗВД. Указанные качества небиволола позволяют широко использовать его в клинической практике. Так, например, при АГ с сопутствующими ФР (которые довольно часто встречаются при АГ) из b-блокаторов предпочтение должно быть отдано небивололу, поскольку и курение, и дислипидемия, и СД вызывают ДЭ. С улучшением эндотелиальной функции связаны и благоприятные метаболические эффекты небиволола. В исследовании проф. И.Е.Чазовой и соавт. было показано, что применение небиволола у больных с метаболическим синдромом вызывает благоприятные сдвиги в показателях углеводного обмена [27]. По мнению авторов, это может быть связано со снижением инсулинорезистентности на фоне применения небиволола. С учетом благоприятного метаболического профиля небиволол можно достаточно широко применять у больных с сочетанием АГ, метаболических нарушений и СД. В другом российском исследовании небиволол оказывал антипротеинурический эффект у больных СД типа 1 с нефропатией [28]. Параллельно у этих больных происходило улучшение функции эндотелия. Таким образом, можно рассчитывать на замедление прогрессирования нефропатии у больных СД при применении небиволола. Дополнительный вазодилатирующий эффект небиволола за счет увеличения продукции NO позволяет применять этот препарат при АГ с сопутствующим периферическим атеросклерозом (например, при перемежающейся хромоте). Препарат очень удобен для применения: не требует титрования дозы (стандартная эффективная доза 5 мг) и в отличие от других b-блокаторов практически не имеет феномена отмены. Рис. 1. Различные факторы ЭД, ведущие к атеротромбозу. Рис. 2. Динамика АД на фоне терапии небивололом и метопрололом. Рис. 3. Динамика ЭЗВД на фоне терапии небивололом и метопрололом. Рис. 4. Динамика активности NO-синтазы на фоне терапии небивололом и метопрололом Рис. 5. Динамика стабильных метаболитов NO (NO-3) на фоне терапии небивололом и метопрололом. Рис. 6. Значительное улучшение эндотелиальной функции у больных ИБС на фоне лечения осмо-адалатом убедительно объясняет антиатерогенные свойства данного препарата. p=0,04 по сравнению с плацебо; Рис. 7. Скорость прогрессирования толщины интима-медиа. Рис. 8. Эффект прогрессирования коронарной кальцификации. Результаты клинических исследований свидетельствуют о положительном влиянии антагонистов кальция на эндотелий. Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда в эксперименте и в клинических исследованиях улучшали ЭЗВД за счет увеличения выработки NO путем различных механизмов: антиоксидантного действия, уменьшения разрушения NO [29, 30]. Классическим примером улучшения эндотелиальной функции на фоне применения антагонистов кальция дигидропиридинового ряда является исследование ENCORE [31]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали влияние нифедипина-ГИТС (30–60 мг), как изолированно, так и в комбинации с церивастатином, на эндотелиальную функцию у 343 больных ИБС, подвергшихся коронарной ангиопластике. Длительность исследования составила 6 мес. Уникальность исследования состояла в том, что оценку эндотелиальной функции проводили с помощью ацетилхолинового теста. Как уже было сказано, при нормальных коронарных артериях в ответ на введение ацетилходина возникает эндотелийзависимое расширение коронарных сосудов. Однако при ИБС из-за атеросклероза коронных сосудов продукция NO снижается и возникает вазоконстрикция коронарных сосудов в ответ на введение ацетилхолина. На фоне терапии нифедипином-ГИТС у больных ИБС отмечено выраженное снижение эндотелийзависимой вазоконстрикции в большинстве суженных сегментов коронарных артерий (рис. 6). Таким образом, нифедипин-ГИТС вызывает улучшение эндотелиальной функции. Именно этим свойством данного препарата объясняется его антиатерогенный эффект, установленный в рамках другого исследования INSIGHT [32]. В рандомизированном крупномасштабном исследовании INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) у 6321 пациента с умеренной и высокой АГ в течение 4 лет сравнивали эффективность пролонгированного нифедипина-ГИТС в дозе 30–60 мг в сутки и диуретиков (25 мг гидрохлортиазида в комбинации с 2,5 мг амилорида). Частота первичной конечной точки, состоявшей из инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин, не отличалась между двумя группами (18,2 и 16,5 на 1000 человеко-лет наблюдения). На основании этого исследования был сделан главный вывод об антигипертензивной эффективности и безопасности применения нифедипина-ГИТС у больных с АГ. Однако проведенное в рамках этого исследования у 439 больных изучение динамики толщины комплекса интимы-медиа сонных артерий выявил антиатерогенные свойства нифедипина-ГИТС. За 3 года наблюдения на фоне лечения нифедипином-ГИТС толщина комплекса существенно не изменилась, тогда как у больных, получавших диуретик, отмечено прогрессирующее утолщение комплекса интимы-медиа [33] (рис. 7). На этом основании был сделан вывод об антиатерогенных свойствах данного препарата, поскольку утолщение комплекса интимы-медиа сонных артерий является надежным маркером атеросклероза. Более того, нифедипин-ГИТС по сравнению с диуретиками задерживает отложение кальция в атеросклеротически измененных коронарных артериях, что еще раз подтверждает антиатеросклеротический эффект нифедипина-ГИТС [34] (рис. 8). Во многом антиатеросклеротический эффект может объяснить результаты недавно завершенного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ACTION по изучению эффективности нифедипина-ГИТС у 7665 больных стабильной стенокардией [35]. Добавление нифедипина-ГИТС к основной терапии исследования (b-блокаторы, аспирин, статины, ингибиторы АПФ) привело к более стабильному течению ИБС, чем в группе плацебо. Об этом свидетельствует достоверное снижение потребности в проведении коронарной ангиографии (на 18%, p<0,0001), аортокоронарного шунтирования (на 21%, p=0,0021), а также в предупреждении новых случаев сердечной недостаточности, риск развития которых снизился на 29% (p=0,015). Результаты этого исследования ставят окончательную точку в вопросе об эффективности и безопасности применения пролонгированного нифедипина у больных со стабильной стенокардией.

About the authors

D V Nebieridze

References

Supplementary files