Effektivnost' i bezopasnost' sovremennykh mochegonnykh preparatov u patsientov s arterial'noy gipertoniey oslozhnennogo techeniya

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) по праву считается национальным бедствием. Около половины населения нашей страны имеет повышенные уровни артериального давления (АД), при этом лишь треть пациентов с АГ лечится, а добиться необходимого контроля АД удается только у единичных больных. Сейчас уже не вызывает сомнения необходимость пожизненного лечения АГ, а так как это заболевание неуклонно “молодеет”, продолжительность антигипертензивной терапии в среднем составляет 30–40 лет. Поэтому в последние годы все больше внимания уделяется переносимости и безопасности лечения больных с АГ. Создаются более современные представители класса антигипертензивных препаратов, которые отличаются не только высокой эффективностью, но и очень низким уровнем побочных эффектов. Это позволяет добиваться адекватного контроля АД при высокой приверженности больного к лечению. Одним из наиболее “старых” классов антигипертензивных препаратов являются мочегонные. Они используются в качестве гипотензивных средств значительно дольше, чем другие лекарственные препараты, – приблизительно с конца 50-х годов. Но если в 60-е годы они применялись в качестве антигипертензивных средств второго ряда – при неэффективности или непереносимости таких популярных в то время препаратов, как резерпин, гидралазин, метилдопа, то позже было установлено, что данный класс антигипертензивных лекарств может успешно использоваться для длительной терапии АГ. Этому способствовал накопленный клинический опыт, а также результаты крупных сравнительных исследований. Таких, например, как исследование TOMHS (Treatment of mild hypertension study), в котором участвовали 902 пациента с мягкой АГ (возраст от 45 до 69 лет). Все больные были разделены на 6 групп в зависимости от характера проводимой терапии – получавших b-блокатор ацебутолол в дозе 400 мг в день, антагонист кальция амлодипин 5 мг в день, диуретик хлорталидон 15 мг в день, ингибитор АПФ эналаприл 5 мг в день, A-блокатор доксазозин 1–2 мг в сутки или плацебо. Лекарственную терапию проводили на фоне мероприятий по изменению образа жизни: снижению избыточной массы тела, уменьшению употребления поваренной соли, повышению физической активности. К концу периода наблюдения – через 4 года от начала исследования – у пациентов, находившихся на медикаментозной терапии, отмечено достоверное по сравнению с группой плацебо снижение уровня АД, что сопровождалось уменьшением числа сердечно-сосудистых осложнений с 5,1% (в группе плацебо) до 3,9% (на активном лечении). Следует отметить, что антигипертензивная активность всех исследовавшихся препаратов была сходной, но лишь один достоверно по сравнению с плацебо уменьшал массу миокарда левого желудочка. Этим препаратом был диуретик хлорталидон [1]. Спустя годы хлорталидон подтвердил свою высокую эффективность в исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), рандомизированном двойном слепом исследовании, в котором приняли участие 33 357 пациентов старше 55 лет с АГ и как минимум еще одним фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС). Больным назначали либо хлорталидон (12,5–25 мг), либо амлодипин (2,5–10 мг в сутки), либо лизиноприл (10–40 мг в сутки) в течение от 4 до 8 лет. В результате исследования ALLHAT установлено, что по влиянию на общее число случаев смерти от ИБС и несмертельного инфаркта миокарда группы практически не различались, также не было разницы в частоте смерти от всех причин. Что касается так называемых вторичных конечных точек, то в группе амлодипина частота случаев сердечной недостаточности была достоверно выше, чем в группе хлорталидона (10,2% к 7,7%). Применение лизиноприла приводило к более частому возникновению ИБС, мозгового инсульта и сердечной недостаточности по сравнению с лечением хлорталидоном (33,3; 30,9; 6,3 и 5,6; 8,7 и 7,7% соответственно) [2]. Диуретики зарекомендовали себя как высокоэффективные гипотензивные препараты и в других исследованиях: SHEP [3], STOP [4], MRC [5], MRC-2 [6] и др. Тем не менее, несмотря на очевидные преимущества данного класса лекарственных средств – их высокую антигипертензивную эффективность, органопротективные свойства, положительное влияние на прогноз и относительно небольшую стоимость – они не являются лидерами в лечении больных АГ. Это было доказано целым рядом как зарубежных, так и отечественных исследований. Например, по данным Первого российского фармакоэпидемиологического исследования АГ (ПИФАГОР), диуретики используются лишь в 21,7% случаев, в то время как ингибиторы АПФ – в 32,5%, а b-блокаторы – в 27% [7]. По-видимому, причиной частого неназначения мочегонных препаратов в тех случаях, когда они явно показаны, являются такие побочные эффекты при их применении, как гипокалиемия, нарушение углеводного и липидного обменов, импотенция. Кроме того, при длительной терапии мочегонными препаратами возрастает риск возникновения новых случаев сахарного диабета (СД), что было показано в уже упоминавшемся исследовании ALLHAT [2], а также INSIGHT [8]. Выраженность нежелательных эффектов при назначении лекарственных препаратов прямо пропорциональна их дозам, поэтому одной из возможностей уменьшить частоту побочных реакций и таким образом улучшить переносимость лечения мочегонными является снижение дозы используемых препаратов. Желание создать эффективное мочегонное средство, которое было бы лишено негативных побочных реакций привело к появлению новой формы диуретического препарата индапамида замедленного высвобождения (Арифон ретард), который содержит лишь 1,5 мг активного вещества в пролонгированной форме. Эффективная концентрация Арифона ретард сохраняется по крайней мере 24 ч и характеризуется отсутствием пиковых колебаний на протяжении суток при приеме 1 таблетки в день [9]. Ряд исследований показал одинаковую антигипертензивную эффективность Арифона ретард в дозе 1,5 мг в сутки и непролонгированной формы препарата, назначаемой по 2,5 мг в день, несмотря на снижение дозы [10, 11]. При этом число пациентов с уровнем калия в крови ниже 3,4 ммоль/л на фоне назначения Арифона ретард было более чем в 2 раза меньше, чем при применении Арифона ретард 2,5 мг (рис. 1). Позже было выполнено рандомизированное двойное слепое исследование, в котором сравнивали антигипертензивную эффективность Арифона ретард в дозе 1,5 мг, амлодипина в дозе 5 мг и гидрохлортиазида 25 мг в сутки у пожилых пациентов (старше 65 лет) с мягкой и умеренной АГ [12]. В исследовании участвовали 524 больных, которых после 4 нед периода приема плацебо разделили на 3 параллельные группы. В течение 3 мес больные получали антигипертензивные препараты. В среднем по группе АД снизилось на 23/12 мм рт. ст. при назначении Арифона ретард, на 19/11 мм рт. ст. при приеме гидрохлортиазида и 22/11 мм рт. ст. – амлодипина. Число “ответивших” на терапию (достигших значений АД<160/90 мм рт. ст. или снизивших его более чем на 20/10 мм рт. ст.) составило 84, 71 и 80% соответственно. Из побочных эффектов наиболее частыми были периферические отеки при применении амлодипина (7,4%) и боли в спине при приеме гидрохлортиазида (5,8%) или Арифона ретард (1,7%). Целью антигипертензивной терапии является не только снижение АД до оптимального уровня, но и уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. Одним из важных независимых факторов риска их возникновения является гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) [13]. Поэтому оценка влияния на выраженность ГЛЖ того или иного гипотензивного средства очень важна. Влияние Арифона ретард на ГЛЖ в сравнении с ингибитором АПФ эналаприлом было оценено в исследовании LIVE (Left ventricular hypertrophy regression, Indapamide Versus Enalapril). В рамках этого исследования изучали влияние терапии Арифоном ретард в дозе 1,5 мг и эналаприлом (20 мг) в течение 12 мес на уровень АД и ГЛЖ. В ней участвовали 411 пациентов с АГ и ГЛЖ, определенной при проведении эхокардиографического исследования. Антигипертензивная эффективность оцениваемых лекарственных режимов была сходной: лечение Арифоном ретард приводило к снижению АД на 25/13 мм рт. ст., эналаприлом – на 25/12 мм рт. ст. В то же время Арифон ретард достоверно уменьшал индекс массы миокарда левого желудочка (на 8,4 г/м2), в то время как на фоне применения эналаприла этот показатель практически не менялся (рис. 2) [14]. Еще один орган-мишень, поражение которого у пациентов с АГ является очень плохим прогностическим признаком, – почки. Наиболее ранним проявлением поражения этого органа является микроальбуминурия. В исследовании NESTOR (Natrilix SR versus Enalapril Study in hypertensive Type 2 diabetics with Microalbuminuria), результаты которого были опубликованы недавно [15], оценивали влияние Арифона ретард в дозе 1,5 мг и эналаприла (10 мг) на выраженность микроальбуминурии у пациентов c СД типа 2 и АГ с уровнем систолического АД 140–180 мм рт. ст. и диастолического АД<110 мм рт. ст. Обязательным условием для включения в исследование было наличие микроальбуминурии (20–200 мкг/мин). Исследование было международным многоцентровым двойным слепым, выполненным на параллельных группах. После 4 нед периода приема плацебо 570 пациентов в течение года лечились либо Арифоном ретард, либо эналаприлом. При необходимости к основным препаратам могли быть добавлены амлодипин и атенолол для достижения целевых уровней АД, принятых в данном исследовании – 140/85 мм рт. ст. В результате проведения исследования NESTOR было установлено, что назначение Арифона ретард и эналаприла снижало выраженность микроальбуминурии в одинаковой степени – на 35 и 39% соответственно, разница недостоверна (рис. 3). Одинаковым было и снижение уровня среднего АД, которое к концу периода наблюдения составило соответственно 16,6±9,0 мм рт. ст. и 15,0±9,1 мм рт. ст. Более чем у 50% включенных в исследование больных в каждой группе требовалось назначение дополнительных препаратов для достижения целевых уровней АД. Следует особо подчеркнуть, что переносимость Арифона ретард была такой же, как ингибитора АПФ эналаприла. Было лишь 3 случая ортостатической гипотонии: 1 в группе Арифон ретард и 2 в группе эналаприла. У 22 (10,2%) пациентов, принимавших Арифон ретард, и у 3 (1,1%) принимавших эналаприл были отмечены случаи снижения уровня калия в крови ниже 3,4 ммоль/л. Лишь у 7 (2,5%) пациентов в группе Арифона ретард и 10 (3,5%) в группе эналаприла к проводимой терапии потребовалось добавление инсулина. Полученные результаты позволили авторам исследования NESTOR сделать вывод о том, что терапия, основанная на применении Арифона ретард в плане уменьшения микроальбуминурии, эквивалентна по эффективности лечению, основанному на применении ингибитора АПФ эналаприла у пациентов с АГ и СД типа 2. Данные исследования NESTOR позволяют по-новому оценить возможности назначения мочегонных препаратов у больных с СД типа 2. Одним из основных механизмов развития АГ у пациентов СД типа 2 и метаболическим синдромом (МС) является гиперволемия, возникающая вследствие повышенной реабсорбции ионов натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев на фоне гиперинсулинемии. Поэтому, безусловно, мочегонные средства являются одним из основных классов антигипертензивных препаратов, применяющихся при данной патологии. Но, как уже говорилось выше, основной “претензией”, предъявляемой к мочегонным препаратам, является их отрицательное воздействие на углеводный, липидный и пуриновый обмены, которые исходно нарушены у данной категории больных. Индапамид ретард, содержащий минимальную дозу действующего вещества, в этом отношении более безопасен и по праву может считаться препаратом выбора из класса диуретиков для лечения пациентов с АГ и метаболическими нарушениями. Отсутствие влияния препарата на углеводный, липидный и пуриновый обмены было еще раз подтверждено результатами метаанализа трех рандомизированных двойных слепых исследований [16]. В общей сложности в анализе участвовали 1195 пациентов, из которых у 505 имелась ГЛЖ. Было установлено, что после 2–3-месячного назначения Арифона ретард достоверных изменений уровня липидов и глюкозы в крови не отмечено. Метаболическая нейтральность данного лекарственного средства сохранялась и после 9 и 12 мес лечения. Уровень мочевой кислоты незначительно повышался после начала терапии, но в дальнейшем возвращался к исходному уровню. Поражение органов-мишеней при АГ, безусловно, зависит от продолжительности и степени повышения АД. Большое внимание последнее время уделяется повышению систолического АД. Проведенные в последние годы эпидемиологические и клинические исследования показали более тесную связь между прогнозом АГ, риском сердечно-сосудистых осложнений и уровнем именно систолического АД (САД). Накоплен большой опыт по применению диуретиков у пациентов с высоким САД, в частности с изолированной систолической АГ (ИСАГ). Эти препараты, даже при постоянном приеме, уменьшают как объем циркулирующей плазмы, так и ударный объем сердца, повышают растяжимость крупных артерий, и этим, возможно, объясняется их эффективность в снижении САД у пациентов с ИСАГ. Так, результаты исследования SHEP показали, что лечение ИСАГ, основанное на диуретиках, снижает сердечно-сосудистую смертность. В нескольких контролируемых исследованиях установлено, что у пожилых мочегонные средства эффективны в 46–88% случаев, тогда как b-адреноблокаторы – лишь в 22–48%. Наряду с многочисленными международными исследованиями мы также имеем собственный опыт применения новой пролонгированной формы Арифона у пациентов с ИСАГ. В нашем исследовании оценивалась эффективность и переносимость Арифона ретард у пациентов с ИСАГ при лечении в течение 3 мес. Исследование проводили как многоцентровое открытое клиническое 4-й фазы. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте старше 55 лет с ИСАГ с уровнем САД не менее 160 мм рт. ст. и не более 210 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) не выше 90 мм рт. ст., не леченой или леченой только одним препаратом, который оказался недостаточно эффективен или плохо переносим. Проведенное исследование показало, что препарат обладает хорошим антигипертензивным действием. САД уже после 1 мес назначения достоверно снизилось до 144,7±1,23 мм рт. ст. (p<0,001), в последующем наблюдали его дальнейшее снижение, к концу периода наблюдения (через 3 мес от начала терапии) оно достигло уровня 140,1±1,14 мм рт. ст. (p<0,001) (рис. 4). ДАД также достоверно снижалось уже к концу первого месяца лечения, составив в среднем по группе 79,9±0,55 мм рт. ст. (p<0,001), в дальнейшем оно продолжало снижаться и после 3 мес постоянной терапии Арифоном ретард достигло уровня 78,6±0,61 мм рт. ст. (рис. 5). Следует отметить, что ни у одного пациента на фоне проводимого лечения не было снижения ДАД ниже 60 мм рт. ст., что указывает на сбалансированное антигипертензивное действие данного препарата у пациентов с ИСАГ, когда повышение САД происходит без значительного роста ДАД. При анализе результатов исследования было определено число респондеров на монотерапию Арифоном ретард. Респондерами на антигипертензивную терапию считали больных, у которых в результате терапии САД снижалось не менее чем на 20 мм рт. ст. Как видно, после первого месяца лечения число респондеров на проводимую терапию было равным 69 (70,41%), через 3 мес их стало больше – 85 (86,73%), таким образом, подавляющее число больных ответило на назначение Арифона ретард (рис. 6). Таким образом, на основании этого исследования по изучению эффективности пролонгированной формы Арифона 1,5 мг (Арифон ретард) была установлена его высокая антигипертензивная эффективность у пациентов с ИСАГ, которая сочеталась с отличной переносимостью и безопасностью. В настоящее время проводится изучение эффективности и безопасности Арифона ретард у пациентов с АГ и МС в открытой многоцентровой рандомизированной научно-практической программе МИНОТАВР – пациенты с метаболическим синдромом – эффективность и переносимость Арифона ретард в лечении артериальной гипертонии. В программе планируется участие 12 регионов России. Основные (первичные) цели исследования МИНОТАВР: – оценить эффективность монотерапии Арифоном ретард у больных с мягкой АГ (САД³140 мм рт. ст. и <160 мм рт. ст., ДАД³ 90 мм рт. ст. и <100 мм рт. ст.), центральным типом ожирения (индекс массы тела больше 27 кг/м2, отношение объем талии/объем бедра более 0,9 у мужчин и более 0,8 у женщин и/или объем талии более 89 см для женщин и более 102 см у мужчин) и нарушенной толерантностью к глюкозе (постпрандиальный уровень глюкозы 7,8 и более и менее 11,1 ммоль/л) через 12 и 48 нед лечения; – оценить влияние терапии Арифоном ретард на показатели углеводного, липидного, пуринового обмена и электролитный баланс. Дополнительными (вторичными) целями исследования являются оценка приверженности больных к антигипертензивной терапии Арифоном ретард при интенсивном (ежемесячные визиты к врачу в течение 3 мес) врачебном контроле и последующем длительном самоконтроле (контрольный визит через 9 мес), определение влияния немедикаментозных методов лечения ожирения на массу тела, показатели углеводного, липидного, пуринового обмена, течение АГ и приверженности больных к этим методам лечения как при интенсивном врачебном контроле, так и при последующем длительном самоконтроле. Результаты исследования МИНОТАВР позволят оценить эффективность и безопасность диуретика Арифона ретард, а также влияние немедикаментозных методов лечения как самостоятельно, так и в сочетании с лекарственной терапией на уровень АД, состояние липидного, углеводного и пуринового обменов у пациентов с МС. Таким образом, создание новых эффективных и в то же время безопасных форм лекарственных препаратов, доступных в широкой практике, расширяет наши возможности в лечении АГ, в том числе при наличии сопутствующих состояний и осложнений.

About the authors

I E Chazova

References

Supplementary files