Effektivnost' i bezopasnost' tsilazaprila u patsientov s arterial'noy gipertoniey, perenesshikh insul't i/ili tranzitornuyu ishemicheskuyu ataku

Full Text

В странах Запада артериальное давление (АД) должным образом контролируется менее чем у 30% населения. По данным С.А.Шальновой и соавт., в России лишь у 22,5% женщин и 20,5% мужчин с артериальной гипертензией (АГ) уровень АД контролируется адекватно [1]. В ряде работ установлена несомненная связь между уровнем систолического (САД), диастолического (ДАД) АД и риском развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК)/транзиторных ишемических атак (ТИА) [2, 3]. Метаанализы рандомизированных контролируемых исследований показали, что снижение АД приводит к 30-40% снижению риска ОНМК [3, 4]. В системный обзор, целью которого было выявить взаимосвязь снижения АД и вторичной профилактики ОНМК, вошло 7 рандомизированных контролируемых исследований, 15 527 больных с ОНМК/ТИА в анамнезе были рандомизированы от 3 нед до 14 мес после развития ОНМК, срок наблюдения составил от 2 до 5 лет [5]. В ряд исследований обзора включали пациентов вне зависимости от наличия АГ. В работе показано, что лечение антигипертензивными препаратами приводило к существенному снижению количества всех повторных ОНМК, нефатальных повторных ОНМК, всех сердечно-сосудистых осложнений с похожим, хотя и недостоверным снижением смертности от ОНМК и сердечно-сосудистой смертности. Анализ эффективности отдельных групп антигипертензивных препаратов показал, что достоверное снижение повторных ОНМК происходило при приеме диуретиков или комбинации диуретика с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), но не b-адреноблокаторов или ингибиторов АПФ (рамиприл, периндоприл) в качестве монотерапии [5]. Несмотря на доказанный эффект гипотензивной терапии у пациентов, перенесших ОНМК, авторы системного обзора отмечают, что из-за ограниченного числа исследований, пациентов и небольшого количества сердечно-сосудистых осложнений требуется дальнейшее изучение эффективности и безопасности различных классов гипотензивных препаратов. На сегодняшний день получено недостаточно данных об эффективности таких "новых" классов гипотензивных препаратов, как блокаторы ангиотензиновых рецепторов и антагонисты кальция, неизвестна длительность приема препаратов после перенесенного ОНМК у пациентов без АГ. Кроме того, действие разных препаратов из одной группы может быть различным и требует изучения. Целью настоящего исследования было изучение эффективности и безопасности, влияния на показатели мозгового кровотока ингибитора АПФ цилазаприла в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами у пациентов с АГ, перенесших ОНМК/ТИА. Материалы и методы Дизайн В исследование были включены 32 пациента с АГ в возрасте старше 18 лет с установленным диагнозом гипертонической болезни, задокументированным перенесенным ОНМК и/или ТИА давностью более 6 мес, не принимающие ингибиторы АПФ минимум 2 нед перед включением в исследование. Критериями исключения были: беременность, аллергические реакции, связанные с приемом цилазаприла, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия III-IV функционального класса, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения/ТИА в течение последних 6 мес), сахарный диабет типа 1 или декомпенсированный диабет типа 2, вторичные АГ (реноваскулярная, феохромоцитома, болезнь Иценко-Кушинга, тиреотоксикоз и др.), тяжелая почечная недостаточность, потребность в гемодиализе, повышение уровня трансаминаз в 2 раза и более, онкологические заболевания. После установления соответствия больного критериям включения/исключения и 2-недельного вводного периода (для больных, получавших антигипертензивную терапию, отменяли ингибиторы АПФ/АРА, при этом допускали прием препаратов из других групп) регистрировали анамнестические данные, определяли степень риска АГ и уровень целевого АД (<140/90 мм рт. ст. у пациентов с АГ и <130/80 мм рт. ст. при сочетании АГ с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью), фиксировали исходные параметры эффективности (АД, частота сердечных сокращений - ЧСС, стадия ангиоретинопатии), лабораторные параметры безопасности (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, калий, креатинин и холестерин плазмы), проводилось суточное мониторирование АД ("Spacelabs" 90207, США) и магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга; пациентов просили заполнить опросник качества жизни и оценить состояние здоровья по шкале EUROQol [6]. Затем назначали цилазаприл. Во время последующих визитов (через 2, 4, 12 и 24 нед соответственно) производили измерение АД, оценивали приверженность пациентов к проводимой терапии, фиксировали информацию о нежелательных явлениях и при необходимости корригировали гипотензивную терапию. На завершающем (через 24 нед) визите помимо перечисленных мероприятий производили повторные лабораторные и инструментальные исследования (состояние сосудов глазного дна, суточное мониторирование АД, МРТ головного мозга). Пациент повторно заполнял опросник качества жизни и оценивал состояние своего здоровья по шкале EUROQol. Схема назначения цилазаприла: если до включения в исследование пациент не получал антигипертензивную терапию, то цилазаприл назначали в дозе 2,5 мг, с последующим увеличением до 5 мг через 2 нед при недостижении целевого уровня АД. Если целевые цифры АД не достигались на дозе 5 мг, то к лечению присоединяли гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг, с последующим увеличением до 25 мг/сут при недостаточном эффекте; если на этом этапе АД не контролировалось, добавляли третий препарат (на усмотрение врача), при отсутствии эффекта трехкомпонентной терапии пациента выводили из исследования. В случае исходной комбинированной терапии цилазаприл назначали в качестве дополнительного препарата в начальной дозе 2,5 мг, через 2 нед при недостаточной эффективности дозу препарата удваивали, в последующем коррекцию терапии проводили по усмотрению исследователя. Терапию цилазаприлом продолжали 6 мес. Статистическую обработку проводили в программе SPSS 8.0. p norm - достоверность разницы между распределением анализируемой выборки и теоретически нормальной выборки (использовали критерий Колмогорова-Смирнова, а также величины асимметрии и эксцесса). При ненормальности распределения выборки для расчета достоверности изменений количественных переменных использовали ранговый критерий Вилкоксона, при нормальности распределения переменных обеих выборок - Т-критерий Стьюдента, при расчетах достоверности изменений долевых значений - таблицу (критерий) сопряженности кси-квадрат (c2). Данные представлены в виде среднего значения (M) ± стандартное отклонение от среднего (SD). Во всех сравнениях достоверной считали разницу при уровне значимости aЈ0,05. Таблица 1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование Показатель Значение Пол, мужской/женский, % 13/19 (41/59) Работает/не работает, % 15/17 (47/53) Инвалидность, число, % 22 (69) Возраст, лет 63,7±7,9 Возраст выявления повышенного АД, лет 43±15 Резидуальная симптоматика после ишемического ОНМК, % 56,3 Резидуальная симптоматика после геморрагического ОНМК (геморрагического инсульта), % 9,4 Исходный уровень САД, мм рт. ст. 155,4±11,5 Исходный уровень ДАД, мм рт. ст. 91,8±9,5 Количество факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений 2,8±1,2 Количество поражений органов-мишеней 1,5±0,9 Изменение АД на фоне терапии цилазаприлом. *p<0,05 по сравнению с исходными цифрами. Таблица 2. Антигипертензивная терапия перед включением в исследование Группа препаратов Число пациентов абс. % Диуретики 16 50 b-Блокаторы 16 50 Ингибиторы АПФ (получали ранее) 21 65,6 АКК 18 56,3 Препараты центрального действия 2 6,3 a-Адреноблокаторы 1 3,1 АКК - антагонисты кальциевых каналов. Таблица 3. Суточный профиль АД исходно и через 6 мес лечения Характер гипертензии Исходно Через 6 мес абс. % абс. % Диппер 6/32 18,75 7/27 25,93 Нондиппер 22/32 68,75 12/27 44,44 Найт-пикер 4/32 12,5 8/27 29,63 Таблица 4. Количество очагов в головном мозге, по данным МРТ МРТ Число пациентов Среднее значение ±SD МРТ (1)* визит 1 32 1,09±1,63 визит 5 28 1,07±1,61 МРТ (2)* визит 1 32 2,47±2,63 визит 5 28 2,64±3,21 МРТ (3)* визит 1 28 5,14±4,39 визит 5 32 5,78±4,15 МРТ (4)* визит 1 32 4,38±3,83 визит 5 28 3,71±3,76 Примечание. * - цифры в скобках обозначают уровень анализировавшихся поперечных срезов: 1 - конвекситальные отделы, 2 - боковые желудочки, 3 - базальные ядра, 4 - мозжечок, ствол мозга. Таблица 5. Перфузия головного мозга исходно и через 6 мес терапии цилазаприлом ТТР, МТТ Среднее значение ±SD ТТР(1S) визит 1 91,15±28,46 визит 5 92,72±42,77 ТТР(1D) визит 1 95,70±29,40 визит 5 94,52±38,79 ТТР(2S) визит 1 88,14±27,95 визит 5 87,02±31,80 ТТР(2D) визит 1 89,28±29,42 визит 5 88,38±28,18 ТТР(3S) визит 1 79,31±23,55 визит 5 82,69±30,89 ТТР(3D) визит 1 84,44±28,66 визит 5 83,93±35,21 ТТР(4S) визит 1 88,59±31,22 визит 5 82,01±27,41 ТТР(4D) визит 1 94,84±32,50 визит 5 85,98±33,33 МТТ(1S) визит 1 62,67±17,00 визит 5 71,08±24,91 МТТ(1D) визит 1 65,61±18,75 визит 5 71,80±23,16 МТТ(2S) визит 1 60,11±16,05 визит 5 66,38±18,35 МТТ(2D) визит 1 59,87±16,85 визит 5 66,89±13,84 МТТ(3S) визит 1 60,85±18,16 визит 5 70,04±19,06 МТТ(3D) визит 1 60,58±18,34 визит 5 67,80±19,81 МТТ(4S) визит 1 61,14±19,36 визит 5 64,79±18,17 МТТ(4D) визит 1 61,64±16,64 визит 5 62,99±17,69 TTP (Time To Peak), мс - время до пика. MTT (Mean Time Transit), мс - среднее время прохождения болюса. Цифры в скобках обозначают уровень анализировавшихся поперечных срезов: 1 - в конвекситальной области, 2 - боковых желудочках, 3 - базальных ядрах, внутренней капсуле, 4 - мозжечке, стволе мозга. S/D - левая и правая сторона. Результаты В исследовании приняли участие 32 пациента в возрасте от 47 до 77 лет с АГ и документированным ОНМК/ТИА в анамнезе. В табл. 1 представлены основные антропометрические данные участников. Большинство пациентов (90,6%) находились на комбинированной терапии (табл. 2). Существенных изменений в дозировках и группах назначаемых антигипертензивных препаратов через 6 мес лечения не произошло, при этом увеличение дозы цилазаприла с начальной 2,5 мг до 5 мг в сутки потребовалось более чем у половины (62,5%) больных. По данным офисных визитов, целевое АД было достигнуто у 93,8% больных через 1,9±2 мес лечения; достоверное снижение САД и ДАД отмечено уже на 2-й неделе лечения (см. рисунок). При суточном мониторировании АД среднедневные цифры САД через 24 нед лечения снизились на 5,63% по сравнению с исходными данными, но не достигли достоверных значений (136,7±14 мм рт. ст. на первом и 133,5±14,2 мм рт. ст. на пятом визите соответственно, p>0,05). Среднедневной уровень ДАД через 24 нед достоверно снизился на 4,81% (с 83,8±9,6 мм рт. ст. на первом до 79,2±10,2 мм рт. ст. на пятом визите соответственно, p=0,029). По данным суточного мониторирования АД, отмечена явная тенденция к снижению доли нондипперов и увеличения числа найт-пикеров и дипперов, которая могла бы стать достоверной при увеличении числа обследованных пациентов (табл. 3). Через 24 нед лечения цилазаприлом количество очагов в головном мозге (табл. 4) и показатели мозгового кровотока (табл. 5), по данным МРТ, достоверно не изменились (p>0,05). Показатели качества жизни по шкале EUROQoL имели тенденцию к улучшению, но не достигли достоверных значений (66,77±17,7 и 66,04±14,9 балла исходно и через 24 нед соответственно, p>0,05). Полученные данные показывают, что 6-месячная терапия цилазаприлом приводит к стабилизации показателей качества жизни у такой тяжелой категории больных АГ, осложнившейся ОНМК. Лечение цилазаприлом было безопасным, нежелательных явлений, непосредственно связанных с приемом препарата, не отмечено. Ни у одного пациента не было кашля. Включенные в исследование пациенты имели высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, ОНМК/ТИА в анамнезе, в связи с чем всем дополнительно назначали симвастатин в дозе 10-20 мг/сут (средняя доза составила 10,6±2,5 мг/сут). Уровни гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, калия в плазме крови за время наблюдения достоверно не изменились. Необходимо отметить, что через 24 нед лечения достоверно снизился уровень холестерина на 0,75 ммоль/л (с 6,4±1,2 до 5,7±1,1 ммоль/л, p<0,001) и креатинина на 8,5 мкмоль/л (с 85,9±19,2 до 79,7±23,2 мкмоль/л, p=0,025). Обсуждение На сегодняшний день получены убедительные доказательства эффективности антигипертензивных препаратов в профилактике повторных ОНМК/ТИА у пациентов с АГ [7, 8]. Из эпидемиологических исследований известно, что снижение уровня среднего АД на 5 мм рт. ст. уменьшает риск развития повторного инсульта на 30% [2]. В то же время эффективность различных групп антигипертензивных препаратов, механизмы их профилактического действия в настоящее время активно обсуждаются. Положительная роль ингибиторов АПФ в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений определялась не только абсолютным снижением АД, но и протективным действием препаратов этой группы на сосудистую стенку и не зависело от исходного уровня АД, как это было показано в исследованиях PROGRESS, HOPE и метаанализе J.Staessen и соавт. [7, 9, 10]. В то же время, по данным метаанализа Р.Rashid и соавт. [5], диуретики, одни или в комбинации с ингибиторами АПФ, достоверно снижали сердечно-сосудистую смертность - относительный риск (95% доверительный интервал) 0,75 (0,63-0,9) и 0,57 (0,48-0,68) соответственно. Результаты нашего исследования показали, что ингибитор АПФ цилазаприл эффективно и безопасно снижает уровень АД у пациентов с АГ и ОНМК/ТИА в анамнезе. Уже на второй неделе лечения отмечено достоверное снижение САД и ДАД, по данным офисных измерений АД. К сожалению, небольшие сроки наблюдения не позволили нам оценить влияние терапии цилазаприлом на "жесткие" конечные точки. В то же время, по данным МРТ, за 6 мес лечения количество очагов в головном мозге не увеличилось, а показатели мозгового кровотока не ухудшились, что позволяет говорить о протективном действии изучаемого препарата. Авторы признательны ассистенту кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ канд. мед. наук А.Г.Кочетову за помощь в статистической обработке полученных результатов.

About the authors

I E Chazova

I P Kolos

V I Fedorova

T S Pustovitova

D V Ustyuzhanin

V E Sinitsyn

Yu A Starchina

References

Supplementary files