Funktsiya endoteliya i narushenie regulyatsii mozgovogo krovotoka u bol'nykh arterial'noy gipertenziey i vozmozhnosti ikh korrektsii tiazidopodobnym diuretikom indapamidom retard 1,5 mg

Full Text

На сегодняшний день 972 млн человек, или 26,45% всего населения Земли, страдают артериальной гипертензией (АГ). В настоящее время доказано, что АГ является основной причиной и важнейшим фактором риска различных форм острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) как преходящего, так и стойкого характера. Кроме того, АГ отводится ключевая роль в формировании хронической прогрессирующей недостаточности мозгового кровообращения - дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП) и сосудистой деменции [1]. Расчеты, основанные на данных регистров, показывают, что ежегодно во всем мире регистрируется более 20 млн случаев мозгового инсульта, при этом 5 млн случаев - с фатальным исходом [2]. АГ приводит к развитию структурно-функциональных изменений сосудистой системы головного мозга - гипертонической ангиопатии. Гипертоническая ангиопатия - это сложный и многообразный комплекс, структурные изменения в котором представлены гипертрофией мышечной оболочки, гиперэластозом, миоэластофиброзом, а в последующем и пролиферацией соединительно-тканных элементов [3]. Огромное значение уделяется местной регуляции органного кровотока, которая включает в себя миогенную регуляцию и гуморально-метаболическую. Как миогенная, так и гуморально-метаболическая регуляция включает в себя эндотелийзависимый компонент, реализующийся посредством эндотелиальных вазодилататоров и вазоконстрикторов. Очевидно, что при эндотелиопатии баланс между вазодилататорами и вазоконстрикторами будет нарушен [4], что должно отражаться на регуляциях внутриорганного кровотока. Однако по-прежнему неясно, какова роль эндотелиальной дисфункции в нарушениях регуляции мозгового кровотока (МК) у больных АГ с наличием церебральных осложнений и не являются ли нарушения в системе ауторегуляции МК результатом только структурных изменений сосудистой стенки. Для лечения больных АГ рекомендуется использование следующих основных групп лекарственных препаратов: b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики, антагонисты кальция и агонисты имидазолиновых рецепторов [5]. Однако не все гипотензивные препараты идеально подходят для лечения больных АГ, осложненной цереброваскулярной патологией (ЦВП). Быстрый и неконтролируемый гипотензивный эффект у больных с нарушениями в системе ауторегуляции и реактивности мозговых артерий может привести к гипоперфузии мозга, что является недопустимым для больных с различными формами нарушения мозгового кровообращения [6]. Проблема усугубляется еще тем, что отсутствуют четкие рекомендации по лечению данной категории больных. По-прежнему остается не разрешенным спор о целесообразности достижения целевых значений артериального давления (АД) у больных с АГ и ЦВП в связи с возможным снижением перфузии головного мозга. Неясно также, что более значимо оказывает влияние на уменьшение летальности и частоты цереброваскулярных осложнений при АГ - способность препарата эффективно снижать АД или индивидуальные свойства препарата, не связанные с гипотензивным действием. Тиазидоподобный диуретик Арифон ретард в крупных исследованиях показал способность к снижению риска церебральных осложнений при АГ [7], однако свойства препарата далеко не ограничиваются только гипотензивным действием и полностью не изучены. Интересны исследования, в которых выявлены свойства индапамида восстанавливать функцию эндотелия (ФЭ) и блокировать кальциевые каналы, способствуя вазодилатации [8]. С этой точки зрения ретардная форма индапамида 1,5 мг представляет особый интерес для использования у больных АГ, осложненной ЦВП. Цель исследования: изучить роль дисфункции эндотелия в патогенезе ЦВП, а также эффективность ретардной формы тиазидоподобного диуретика Арифона для коррекции нарушенной регуляции МК у больных АГ, осложненной ЦВП. Материалы и методы Обследовано 53 больных с АГ I-III степени, которые на основании клинической оценки были разделены на две группы: 1-я группа - 24 больных АГ без признаков гипертонической энцефалопатии (ГЭП); 2-я группа - 29 больных АГ с наличием ГЭП II-III стадии или перенесших ОНМК. Группа контроля состояла из 12 здоровых человек. На втором этапе исследования с целью оценки гипотензивного действия, влияния на функцию эндотелия и церебральную гемодинамику больным 1-й и 2-й групп назначали индапамид с контролируемым высвобождением (Арифон ретард, "Servier") в дозе 1,5 мг в сутки в течение 8 мес. В начале лечения препарат назначали в виде монотерапии, а при недостижении целевого АД по истечении 1 мес - в сочетании с другими гипотензивными препаратами (b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ). Клиническая характеристика групп приведена в табл. 1. Функцию эндотелия оценивали с помощью вазоокклюзионного теста на плечевой артерии с использованием пробы реактивной гиперемии (эндотелийзависимая вазодилатация - ЭЗВД) и с приемом нитроглицерина (эндотелийнезависимая вазодилатация) по D.Celermaijer (1992 г.). Кроме того, определяли фактор Виллебранда (ФВ) иммуноферментным методом с помощью набора реагентов на основе моноклональных антител. ФВ является общепризнанным маркером эндотелиальной дисфункции, который синтезируется и накапливается во внутриклеточных органеллах эндотелия. Кроме того, плазменный ФВ играет ключевую роль в адгезии тромбоцитов и тромбобразовании, повышает вязкость плазмы, что может способствовать повторным ОНМК. Состояние МК, реактивность сосудов мозга, а также цереброваскулярный резерв оценивались с помощью ультразвукового транскраниального сканирования с использованием гиперкапнической, гипокапнической проб и пробы с гомолатеральной компрессией. Все ультразвуковые исследования проводили на ультразвуковом аппарате Acuson-Aspen (США). По результатам нагрузочных проб оценивали реактивность и ауторегуляцию МК. Важнейшим показателем регуляции МК является способность к увеличению кровотока после временной окклюзии. Для оценки показателей реактивной гиперемии использовали тест временной окклюзии (компрессии) общей сонной артерии (ОСА) в течение 5 с. Степень ускорения кровотока в момент декомпрессии оценивали по коэффициенту овершута (КО). Скорость восстановления кровотока в средней мозговой артерии (СМА) после декомпрессии на 5-й секунде оценивали по предложенному нами индексу постокклюзионного восстановления (ИПОВ=V0/V5, где V0 - скорость в СМА до пробы, V5 - на 5-й секунде декомпрессии). Дополнительно рассчитывали индекс вазомоторной реактивности (ИВМР) и индекс сдвига порога ауторегуляции (ИСПА). Для оценки уровня мозговой перфузии мы определяли объем МК на 100 г мозговой ткани: МК100 г = S (ОСКВСА + ОСКПА)/13, где ОСКВСА - объемная скорость кровотока по внутренней сонной артерии (ВСА), ОСКПА - объемная скорость кровотока по позвоночной артерии (ПА). Для исключения влияния гемодинамически значимых атеросклеротических бляшек брахиоцефальных сосудов на показатели ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности всем пациентам проводили ультразвуковое триплексное сканирование сосудов шеи. Для статистической обработки результатов использовали программные пакеты EXCEL и "Биостат". Достоверность различий между группами определяли в ходе однофакторного дисперсионного анализа, а также применяя параметрический t-критерий Стьюдента. Связь между группами определяли с помощью метода линейной регрессии и корреляции. Результаты исследования и их обсуждение До лечения исследования эндотелиальной дисфункции по показателям вазоокклюзионного теста на плечевой артерии и определению ФВ показали (табл. 2), что в 1-й группе снижение ЭЗВД наблюдалось только у 1 больного и в целом среднее значение показателя ЭЗВД в 1-й группе достоверно не отличалось от соответствующего показателя в контрольной группе. Повышение уровня ФВ выявлено у 4 больных, среднее значение показателя в группе достоверно выше, чем в контрольной группе. Таким образом, повышение уровня ФВ в плазме является более чувствительным методом, чем вазоокклюзионный тест на плечевой артерии для оценки начальных проявлений эндотелиальной дисфункции. Во 2-й группе как снижение ЭЗВД, так и повышение уровня ФВ выявлялось у всех больных, при этом различия по сравнению с контролем были достоверны. Таким образом, нарушение функции эндотелия проявляется уже на ранних стадиях АГ, но более выражено при присоединении ЦВП. Результаты исследования ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности МК у больных 1-й и 2-й групп до назначения Арифона ретард представлены в табл. 3. В 1-й группе показатели ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности МК были в пределах возрастной нормы. Изменения показателей в виде асимметрии средней линейной скорости более 20% и выраженной асимметрии ИВМР, ИСПА, ИПОВ и КО выявлены только у 4 больных. Таким образом, выявленная асимметрия средней линейной скорости более 20%, выраженная асимметрия ИВМР, ИСПА, ИПОВ и КО, возможно, являются начальными признаками нарушения ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности МК у больных АГ. Отклонения показателей ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности МК от возрастной нормы выявлены у всех больных 2-й группы и достоверно отличались от показателей группы контроля. У большинства больных 2-й группы имелось значительное увеличение ИСПА и ИПОВ, свидетельствовавшее о преобладании констриктивных и уменьшении дилатационных реакций резистентных сосудов в ответ как на гипо/гиперкапнию, так и на компрессию ОСА. ИСПА и ИПОВ дают представление о функционировании различных механизмов эндотелиальной регуляции - химическом и эндотелийзависимом миогенном. Относительно менее частое увеличение ИПОВ по сравнению с ИСПА может указывать на преобладание эндотелийзависимого гуморально-метаболического механизма над миогенным в патогенезе расстройства регуляции МК. Во 2-й группе отмечались более низкие значения КО, чем в 1-й и группе контроля (p<0,05), что говорит о недостаточном снижении сосудистого сопротивления резистентных сосудов в бассейнах СМА во время компрессионного теста. У 96,5% больных 2-й группы определялось выраженное снижение ИВМР, что свидетельствует об ограниченных возможностях регуляции сосудистого тонуса в ответ на гипоксию и гиперкапнию. Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных групп Клинический признак 1-я группа (n=24), АГ без ДЭП 2-я группа (n=29), АГ+ДЭП Контроль (n=12) М/Ж 14/10 16/13 7/5 Средний возраст, годы 47,1±15 65,7±13 44,3±16 Давность АГ, годы До 4 4-16 - Средняя степень АГ 1,6 2,4 - Степень АГ: I 10 - - II 12 - - III 2 29 - Энцефалопатия: 0 29 0 II стадии - 2 - III стадии - 27 - ОНМК в анамнезе 0 22 0 по ишемическому типу - 19 по геморрагическому типу - 3 - Таблица 2. ЭЗВД и уровень ФВ у больных 1-й и 2-й групп до лечения Показатель 1-я группа (n=24), АГ без ДЭП p 2 группа (n=29), АГ+ДЭП p Контроль (n=12) ЭЗВД, % 22,6±4,5 >0,05 5,9±2,0 <0,05 23,8±2,5 ФВ (Ед/мл) 1,33±0,2 <0,05 1,98±2,5 <0,05 1,1±0,9 Таблица 3. Показатели ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности мозгового кровотока у больных 1-й и 2-й групп до лечения Показатель 1-я группа (n=24), АГ без ДЭП 2-я группа (n=29), АГ+ДЭП Контроль (n=12) справа слева справа слева справа слева ИВМР, % 75,2±13 75,5±11 25,5±6 24,1±13 77,8±11 79,1±8 ИСПА 0,94±0,08 1±0,02 3,16±0,17 3,22±0,12 0,9±0,07 1,0±0,05 ИПОВ 0,97±0,01 0,96±0,04 1,35±0,18 1,25±0,12 0,76±0,08 1,0±0,06 КО 1,38±0,12 1,39±0,15 1,08±0,09 1,19±0,09 1,45±0,12 1,43±0,10 Примечание. p>0,05 для всех показателей 1-й группы по сравнению с контролем; p<0,05 для всех показателей 2-й группы по сравнению с контролем. Рис. 1. Динамика ЭЗВД у больных 1-й и 2-й групп после лечения Арифоном ретард. Рис.2. Динамика уровня фактора Виллебранда у больных 1-й и 2-й групп после лечения Арифоном ретард. Рис. 3. Динамика параметров ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности у больных 2-й группы после лечения. Таблица 4. Результаты исследования адаптационных возможностей аппарата ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности МК после лечения в 1-й группе Показатель Справа Слева ИВМР, % 82,2±11 85,4±13 ИСПА 0,95±0,08 0,98±0,26 ИПОВ 0,97±0,06 0,99±0,03 КО 1,37±0,04 1,39±0,12 Таблица 5. Особенности экстра- и интракраниального кровообращения у больных 2-й группы с различной реакций МК на достижение целевого АД Признаки, выявленные при ультразвуковом сканировании Достоверное увеличение МК (n=5) Недостоверное увеличение МК (n=16) Достоверное снижение МК (n=8) Гипертоническая макроангиопатия брахиоцефальных сосудов 4 16 8 незначительная 4 15 0 значительная 0 1 8 Снижение кровотока в ПА 0 1 6 Гипоплазия ПА 0 0 4 Незамкнутость виллизиева круга 0 0 2 Уровень мозговой перфузии в 1-й и контрольной группах был в пределах возрастной нормы и составил 56,1±5,1 и 58,3±4,5 мл/100 г/мин соответственно, во 2-й группе отмечалось снижение уровня мозговой перфузии до 40,6±5,3 мл/100 г/мин у 93,1% (p<0,05). При исследовании корреляционных связей между показателями цереброваскулярной АР и ЭЗВД во 2-й группе выявлена обратная корреляционная связь между ЭЗВД и уровнем ФВ (r=-0,89), значениями ИСПА (r=-0,83), ИПОВ(r=-0,81) и прямая корреляционная связь между ЭЗВД и ИВМР(r=0,86) и КО (r=0,87). У больных АГ, осложненной ЦВП, выявленные сильные корреляционные связи могут подтверждать значение эндотелиальной дисфункции в патогенезе нарушения цереброваскулярной реактивности и ауторегуляции МК. При приеме Арифона ретард в качестве монотерапии и в дополнение к другим гипотензивным препаратам целевых значений АД удалось достичь у всех больных 1-й группы в среднем к концу 4-й недели, а во 2-й группе - к концу 6-й недели. Динамика показателей ЭЗВД и ФВ до и после 8-месячного курса в 1-й и 2-й группах приведена на рис. 1 и 2. После 8-месячного курса Арифона ретард происходило увеличение ЭЗВД (см. рис. 1) и уменьшение уровня ФВ в плазме крови (см. рис. 2) у больных как 1-й, так и 2-й групп. В исследованиях [8] доказано, что при приеме Арифона ретард возрастает уровень 6-кетопростагландина F2 в моче - метаболита простациклина, что указывает на способность препарата увеличивать синтез простациклина без увеличения синтеза тромбоксана. Это может приводить к улучшению функции эндотелия, увеличению дилатационных реакций и, таким образом, к увеличению ЭЗВД. Снижение АД, уменьшение свободнорадикального повреждения мембраны эндотелиоцита, восстановление физиологического соотношения между вазоконстрикторами и вазодилататорами может приводить к уменьшению раздражения эндотелия и снижению концентрации ФВ в плазме крови. Результаты исследования адаптационных возможностей аппарата ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности МК после назначения Арифона ретард в 1-й группе представлены в табл. 4. В 1-й группе под влиянием лечения отмечалось улучшение адаптационных возможностей аппарата ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности МК, на что указывало уменьшение степени асимметрии (асимметрия <20%) показателей средней линейной скорости, а также показателей ИВМР, ИСПА, ИПОВ и КО. Результаты исследования адаптационных возможностей аппарата ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности МК до и после назначения Арифона ретард во 2-й группе представлены на рис. 3. У больных 2-й группы отмечалось достоверное улучшение показателей ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности. У 11 человек отдельные показатели ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности МК вернулись в пределы возрастной нормы. Чаще происходило улучшение показателей ИВМР, ИСПА, реже - улучшение КО и ИПОВ. В многочисленных исследованиях доказано, что гипероксическая церебральная вазоконстрикция реализуется за счет инактивации оксида азота (NO) супероксидными радикалами [9]. Возможно, что уменьшение констриктивных реакций в резистентных сосудах головного мозга связано с доказанными свойствами Арифона ретард ингибировать продукцию свободных радикалов, уменьшать повреждение мембран эндотелия и инактивацию NO. Следует отметить относительно более выраженное улучшение показателей химической регуляции (ИСПА, ИВМР) по сравнению с более инертным восстановлением показателей эндотелийзависимой миогенной регуляции (КО и ИПОВ). В 1-й группе достоверных изменений уровня МК до и после лечения не было при достижении целевых значений АД. Во 2-й группе достижение целевых значений АД привело к достоверному увеличению мозговой перфузии только у 5 (17,3%) из 29 больных, у 16 увеличение МК было недостоверным, а у 8 отмечалось достоверное его снижение. При анализе особенностей экстра- и интракраниального кровообращения у всех 8 больных со снижением МК после лечения были выявлены выраженные признаки гипертонической макроангиопатии брахиоцефальных сосудов, снижение уровня кровотока по ПА, отсутствие достоверных данных, подтверждающих наличие и состоятельность передней и задней соединительных артерий. С другой стороны, у больных с достоверным или недостоверным увеличением МК аналогичные изменения экстра- и интракраниального кровообращения встречались достоверно реже (табл. 5). Таким образом, у части больных 2-й группы в генезе нарушений ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности преобладают структурные проявления гипертонической ангиопатии, а также отсутствие резервов для адекватной компенсации интракраниального кровотока (гипоплазия ПА с выраженным снижением уровня кровотока по ней, аномалии виллизиева круга) при значительном снижении АД. Заключение Определение уровня ФВ является более чувствительным методом выявления эндотелиальной дисфункции, чем вазоокклюзионный тест на плечевой артерии, что может быть использовано в ранней диагностике нарушения функции эндотелиальной клетки. Начальные признаки дисфункции эндотелия встречаются уже на ранних стадиях АГ и значительно выражены при АГ, осложненной ЦВП. Выраженная асимметрия средней линейной скорости и показателей ИВМР, ИСПА, ИПОВ и КО по правой и левой СМА является начальным признаком нарушения ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности МК у больных АГ. При осложнении АГ ЦВП на фоне выраженной эндотелиальной дисфункции преобладают изменения цереброваскулярной реактивности по типу констриктивных реакций со снижением цереброваскулярного резерва, менее выраженным снижением сосудистого сопротивления в бассейнах СМА во время компрессионного теста и неадекватной эндотелийзависимой дилатацией резистентных сосудов. Применение индапамида с контролируемым высвобождением (Арифон ретард) в дозе 1,5 мг в сутки в течение 8 мес позволяет достичь целевого АД при монотерапии у 68,9%, а при сочетании с другими препаратами - у всех больных. Арифон ретард улучшает ФЭ у всех больных АГ, приводя к улучшению процессов ауторегуляции и цереброваскулярной реактивности МК, снижению уровня асимметрии средней линейной скорости и ИВМР, ИСПА, ИПОВ, КО. Прогностическими признаками развития гипоперфузии головного мозга при достижении целевых значений АД у больных АГ, осложненной ЦВП, являются выраженные признаки гипертонической макроангиопатии - эктазия внутренней яремной вены, выраженная не прямолинейность хода обеих ОСА, ВСА и ПА в экстравертебральном отделе; снижение уровня кровотока по ПА (вследствие гипоплазии ПА, вертеброгенной компрессии при остеохондрозе или атеросклеротическом поражении); аномалии виллизиева круга - несостоятельность передней и задней соединительных артерий. При наличии указанных прогностических признаков показан Арифон ретард, который обеспечивает постепенное, плавное снижение АД до целевых значений с достаточным временем для адаптации сосудов головного мозга к меняющейся системной гемодинамике.

About the authors

M N Morgunov

A A Kastanayan

N Yu Nelasov

References

Supplementary files