Novye vozmozhnosti v lechenii bol'nykh s metabolicheskim sindromom (rezul'taty issledovaniya ALMAZ)

Full Text

Проблема рациональной терапии артериальной гипертонии (АГ) остается практически не разрешенной, несмотря на усилия научной общественности, врачей общей практики. В России контролируют артериальное давление (АД) на должном уровне [менее 140/90 мм рт. ст., для пациентов с сахарным диабетом (СД) менее 130/85 мм рт. ст.] лишь 17,5% женщин и 5,7% мужчин. В других странах также лишь небольшая часть пациентов с АГ лечится адекватно: в США - 34%, Канаде - 16%, Шотландии - 17,5%, Англии - 9,0%, Франции - 27%, Испании - 15,5%, Германии - 22,5%, Италии - 23,4%, Австралии - 7,0%. Это обусловлено прежде всего тем, что больные АГ не испытывают, как правило, болезненных симптомов, нарушающих их трудоспособность. Зачастую пациенты узнают о наличии у них заболевания лишь после возникновения приступов стенокардии, развития мозгового инсульта или инфаркта миокарда. Очень трудно убедить молодого, активно работающего пациента принимать постоянно антигипертензивные препараты. При появлении малейшего неудобства на фоне гипотензивной терапии (необходимость принимать препарат более 1 раза в сутки, находиться на лечении несколькими лекарственными средствами, возникшие побочные эффекты) лечение больным может быть прекращено. Значение рациональной, "удобной" для пациента антигипертензивной терапии еще больше возрастает при сочетании АГ с другими состояниями, например метаболическим синдромом (МС). Данный симптомокомплекс был наиболее полно и четко описан сравнительно недавно, в 1988 г., G.Reaven [1], который высказал предположение об участии инсулинорезистентности и гиперинсулинемии в патогенезе АГ, СД типа 2 и ишемической болезни сердца (ИБС) и объединил гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и АГ. Основным лечебным мероприятием у больных МС является снижение массы тела, которое достигается немедикаментозными методами (применение низкокалорийной диеты и повышение физической активности, при необходимости прием специальных лекарственных препаратов), в крайних случаях, с помощью оперативных вмешательств. Кроме того, к лекарственной терапии МС относятся препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину, гиполипидемические и антигипертензивные средства. Как видно, арсенал медикаментов для лечения данного состояния весьма велик и пациенту в среднем требуется 3-4 лекарства для достижения компенсации имеющихся нарушений. Поэтому, безусловно, препарат, который бы влиял сразу на несколько патологических звеньев МС, имеет значительные преимущества перед лекарствами узконаправленного действия. В связи с этим в последнее время большое значение придается влиянию антигипертензивных препаратов на состояние углеводного и липидного обмена у пациентов с МС. Одной из наиболее перспективных групп антигипертензивных средств для лечения пациентов с МС могут стать агонисты I2-имидазолиновых рецепторов, которые были включены в 2001 г. в список препаратов первой линии для лечения АГ [2]. В основе гипотензивного действия данного класса препаратов лежит селективная стимуляция имидазолиновых рецепторов, расположенных в вертебролатеральной области среднего мозга, в результате чего снижается активность симпатической нервной системы [3]. Это в свою очередь приводит к снижению гидролиза жиров и содержания свободных жирных кислот, сокращению доли инсулинорезистентных (типа II В) волокон в скелетных мышцах и усилению переноса и метаболизма глюкозы; все это в конечном итоге приводит к повышению чувствительности к инсулину, снижению уровней триглицеридов, ингибитора тканевого активатора плазминогена первого типа, повышению уровня ХС ЛПВП. Наиболее известным как в нашей стране, так и за рубежом представителем данного класса препаратов является моксонидин. Он назначается в дозе 0,2 мг в сутки утром (до, во время или после завтрака), эта доза может быть увеличена до 0,4 мг в сутки (1 раз утром), возможно дальнейшее увеличение дозы до 0,6 мг в день в 2 приема (утром и вечером). Способность моксонидина повышать чувствительность к инсулину была показана как в экспериментальных работах [4, 5], так и в ряде клинических исследований, например в исследовании A.Haenni и H.Lithell [6]. В него были включены 77 пациентов с мягкой АГ и индексом массы тела (ИМТ) более 27 кг/м2. Период назначения плацебо в течение 1-3 нед предшествовал периоду активного лечения, в течение которого 8-9 нед пациенты двойным слепым методом получали либо плацебо, либо моксонидин (0,2 мг 2 раза в день). Чувствительность к инсулину определяли наиболее точным и объективным методом - гиперинсулинемическим эугликемическим клем-тестом. АД измеряли по методу Короткова, а также при проведении суточного мониторирования. Все методики проводили перед началом исследования и после 8 нед терапии моксонидином/плацебо. Исследование завершили 72 пациента. Серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было. Уровень инфузии глюкозы (ИГ) и индекс чувствительности к инсулину (ИЧИ) повысились у пациентов, получавших моксонидин, на 10 и 11% соответственно. В группе плацебо они оставались неизменными. В подгруппе пациентов с инсулинорезистентностью (при ИЧИ к инсулину менее 3,6) уровни ИГ и ИЧИ на фоне назначения моксонидина возросли на 21%. В группе моксонидина среднее систоличекое АД (САД), по данным суточного мониторирования, снизилось со 148,7 до 144,3 мм рт. ст. и диастолическое АД (ДАД) - с 89,0 до 85,5 мм рт. ст. В группе плацебо уровень САД исходно составлял 148,2 мм рт. ст. и оставался неизменным в течение всего периода наблюдения, а ДАД даже повысился с 87,2 до 88,4 мм рт. ст. В пилотном исследовании, проведенном под руководством В.А.Алмазова [7], было показано, что и моксонидин, и метформин способны улучшить чувствительность к инсулину у пациентов с АГ. В этом исследовании моксонидин назначали пациентам с нормальной толерантностью к глюкозе, в то время как метформин принимали только пациенты с нарушением толерантности к глюкозе. Для того чтобы подтвердить и расширить данные этой пилотной работы, было спланировано исследование ALMAZ по сравнительной оценке влияния моксонидина и метформина на гликемический контроль у пациентов с избыточной массой тела, мягкой АГ, резистентностью к инсулину и нарушением толерантности к глюкозе или бессимптомным СД, в лечении которого применяется только диета. Исследование было проспективным, открытым, многоцентровым, в параллельных группах (PROBE-дизайн). Оно было инициировано исследователями при поддержке Всероссийского научного общества кардиологов. Основной целью исследования ALMAZ была оценка влияния препаратов на “площадь под кривой” (AUK) инсулина при проведении стандартного перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) после 16 нед лечения в сравнении с исходными показателями, а также оценка различия между группами. Дополнительные (вторичные) цели исследования: оценить влияние препаратов через 16 нед лечения (по сравнению с исходными показателями, различия между группами) на следующие параметры: • концентрацию глюкозы и инсулина в плазме крови натощак, • концентрацию глюкозы и инсулина в плазме крови при проведении ПГТТ (AUK и значения через 1, 2 и 3 ч), • гликированный гемоглобин (HbA1c), • уровень АД, • концентрацию триглицеридов и липопротеиновых фракций в плазме крови, • ИМТ, • оценить безопасность и переносимость моксонидина и метформина, которые определяются на основании жалоб больного, физикального осмотра, результатов лабораторных тестов и сообщений о побочных явлениях. Основными критериями включения в исследование являлись: • нарушение толерантности к глюкозе: концентрация глюкозы в плазме крови натощак >110 мг/дл (6,1 ммоль/л) и <126 мг/дл (7,0 ммоль/л) или концентрация глюкозы в плазме крови через 2 ч после ПГТТ>140 мг/дл (7,8 ммоль/л) и <200 мг/дл (11,1 ммоль/л) или бессимптомный СД, в лечении которого применяется только диета, • мягкая АГ или высокое нормальное АД (САД 130-159 мм рт. ст. и/или ДАД 80-89 мм рт. ст.), • ИМТ>27 кг/м2, • возраст 40 лет и старше. В исследование не включали пациентов: • с клинически значимыми сопутствующими заболеваниями, • принимавших любые сахаропонижающие препараты в течение последних 3 мес, • лечившихся антигипертензивными препаратами в течение по крайней мере 2 нед (в зависимости от скорости выведения препарата), • при наличии умеренной или тяжелой АГ (САД>160 мм рт. ст. или ДАД>100 мм рт. ст. на момент рандомизации), • беременных и кормящих грудью, • при наличии анамнестических данных о лактатацидозе независимо от спровоцировавших его факторов, • с любой лекарственной зависимостью, включая алкогольную. Исследование проводили в 11 российских центрах Москвы, Санкт-Петербурга и Челябинска. После рандомизации пациенты получали либо метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, либо моксонидин в дозе 0,2 мг 2 раза в сутки в течение 16 нед. Периоду рандомизации предшествовали прескрининговые и скрининговые визиты, во время которых определялись критерии включения и невключения в исследования (рис. 1). Всего было прескринировано 425 пациентов, скринировано - 308, рандомизировано - 202 больных. Исходно в группу моксонидина и метформина включены по 101 пациенту, исследование закончили 95 больных, принимавших моксонидин, и 98 - метформин. Группы пациентов, находившиеся на различных режимах лечения, достоверно не различались по возрасту - в группе моксонидина он составил 54,5±7,6 года, метформина - 56,2±8,3 года, соотношению полов - женщин было 66,3 и 70,4% соответственно, ИМТ - 33,6±4,7 и 34,3±6,2 кг/м2, исходному уровню глюкозы, определяемому натощак - 6,8±1,02 и 6,7±0,94 ммоль/л, уровню гликированного гемоглобина - 6,2±0,5 и 6,3±0,7%, САД и ДАД - 143±7,3 и 141±7,9 мм рт. ст.; 86±7,3 и 85±6,7 мм рт. ст. соответственно. СД был диагностирован у 36,8% больных в группе моксонидина и 41,8% в группе метформина, ожирение различной степени у 84,2 и 81,6% соответственно. Рис. 1. План исследования. Рис. 2. Уровень инсулина при проведении ПГТТ (ЕД/л). Рис. 4. Индекс чувствительности к инсулину (Matsuda и соавт., 1999.). Рис. 5. Динамика ДАД на фоне лечения (мм рт. ст.). Рис. 6. Динамика САД на фоне лечения (мм рт. ст.). Рис. 7. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c). Рис. 8. Динамика ИМТ. Как уже говорилось, основной целью исследования ALMAZ была оценка влияния препаратов на "площадь под кривой" инсулина при проведении ПГТТ после 16 нед лечения в сравнении с исходными данными. На фоне назначения моксонидина отмечено уменьшение "площади под кривой" инсулина с 10733±7163 мЕД/мин/л до 9005±5436 мЕД/мин/л (р=0,0523), в то время как назначение метформина, что было неожиданным, сопровождалось некоторым увеличением этого показателя - с 10832±6706 до 10948±8135 мЕД/мин/л. "Вторичной" целью данного исследования была оценка влияния препаратов на уровень глюкозы и инсулина, определяемые натощак после 16 нед лечения. Исходно, как уже говорилось, уровни глюкозы не различались между группами пациентов, находившихся на разных видах терапии. На фоне лечения уровень глюкозы снизился при назначении моксонидина до 6,6±1,07 ммоль/л, а при назначении метформина - до 6,1±0,87 ммоль/л. Как видно, изменения в уровне глюкозы на фоне лечения были различными в группе моксонидина и метформина. В первой среднее изменение составило 0,21 ммоль/л (95% доверительный интервал - ДИ: -0,40-0,02 ммоль/л), во второй - 0,56 ммоль/л (95% ДИ: -0,75-0,37 ммоль/л). Разница между группами была статистически достоверной и равнялась 0,35 ммоль/л в пользу метформина (95% ДИ: -0,61-0,08 ммоль/л). Хотя исходно средние значения уровня инсулина натощак были схожими в обеих группах: 14,0 ЕД/л в группе моксонидина и 14,25 ЕД/л в группе метформина, индивидуальные значения варьировали в широких пределах (от 5 до 71 ЕД/л в группе моксонидина и от 5 до 243 ЕД/л в группе метформина). К концу периода лечения отмечено незначительное снижение уровня инсулина - при назначении моксонидина до 13 (4-75) ЕД/л и до 13 (4-74) ЕД/л в группе метформина. Концентрация инсулина в плазме крови при проведении ПГТТ на фоне лечения моксонидином достоверно снизилась лишь через 2 ч после нагрузки глюкозой, через 1 и 3 ч это снижение было недостоверным. Назначение метформина достоверно не влияло на уровни инсулина при выполнении ПГТТ (рис. 2). Концентрация глюкозы при проведении ПГТТ достоверно не менялась как после лечения моксонидином, так и на фоне приема метформина (рис. 3). На основании полученных результатов был определен индекс чувствительности к инсулину. Он достоверно увеличивался как при лечении моксонидином, так и при назначении метформина, что указывало на то, что оба препарата достоверно снижают инсулинорезистентность (рис. 4). Уровень гликированного гемоглобина исходно, как уже упоминалось, был сходным в обеих группах. В группе моксонидина на фоне лечения его уровень достоверно не менялся: к концу наблюдения он составил 6,25±0,62%, в то время как применение метформина привело к достоверному снижению гликированного гемоглобина до 6,05±0,62% (рис. 5). Достоверных изменений показателей липидного спектра на фоне применения как моксонидина, так и метформина обнаружено не было. Уровень ХС до лечения в группе моксонидина составлял 5,68±1,12 ммоль/л, метформина - 5,81±1,15 ммоль/л, после лечения 5,65±1,06 и 5,92±1,17 ммоль/л соответственно. Концентрация ХС ЛПВП - исходно 1,33±0,89 ммоль/л в группе моксонидина и 1,21±0,29 ммоль/л в группе метформина, на фоне терапии 1,3±0,36 и 1,29±0,3 ммоль/л соответственно. Уровень ХС ЛПНП перед началом терапии у принимавших моксонидин был 4,25±1,23 ммоль/л, метформин - 4,31±1,19 ммоль/л, после лечения 4,35±1,2 и 4,56±1,08 ммоль/л соответственно. Концентрация триглицеридов исходно была в группе моксонидина в среднем 1,68 ммоль/л (от 0,61 до 7,23 ммоль/л), в группе метформина в среднем 1,89 ммоль/л (от 0,64 до 12,83 ммоль/л), через 16 нед терапии она составила 1,51 ммоль/л (от 0,55 до 12,81) и 1,83 ммоль/л (от 0,52 до 8,61 ммоль/л) соответственно. Как САД, так и ДАД достоверно снижались на фоне назначения и моксонидина, и метформина. В группе моксонидина САД достигло 137±14,8 мм рт. ст. (при исходном 143±7,9 мм рт. ст.), ДАД - 83±8,6 мм рт. ст. (при исходном 86±7,3 мм рт. ст.); на метформине - 136±14,9 мм рт. ст. (при исходном 141±7,9 мм рт. ст.) и 82±9,6 мм рт. ст. (при исходном 85±6,7 мм рт. ст.) соответственно. Разницы между двумя лекарственными режимами по влиянию на АД не было (рис. 6, 7). По всей видимости, близость антигипертензивной эффективности моксонидина и метформина обусловлена как невысоким исходным уровнем АД у пациентов, включенных в данное исследование, так и тем, что у них была выраженная инсулинорезистентность (вплоть до СД типа 2), а у такой категории больных гипотензивный эффект метформина, в основе терапевтического действия которого лежит повышение чувствительности тканей к инсулину, выражен больше. ИМТ достоверно снижался как при назначении моксонидина (с 33,6±4,7 до 33,0±4,42 кг/м2), так и на фоне лечения метформином (с 34,3±6,24 до 33,3±5,7 кг/м2). При этом более выраженное снижение данного показателя отмечено при назначении последнего (рис. 8). При анализе переносимости проводимой терапии было установлено, что лечение моксонидином сопровождалось появлением головной боли у 6,9% пациентов, в 3% - появлением сухости во рту, тахикардии и повышением печеночных ферментов - у 2% включенных в исследование. Назначение метформина приводило к возникновению головной боли и тошноты в 3% случаев, диареи - в 5%. На основании результатов исследования ALMAZ были сделаны следующие выводы: • Как моксонидин, так и метформин статистически достоверно повышают индекс чувствительности к инсулину: метформин преимущественно за счет влияния на уровень глюкозы, моксонидин в основном за счет снижения концентраций инсулина. • Оба препарата обладают сходным антигипертензивным действием. • Оба лекарственных режима достоверно снижают ИМТ. • Метформин, но не моксонидин, достоверно снижал уровень гликированного гемоглобина. • Ни один из препаратов не влиял на уровень липидов крови. • Как моксонидин, так и метформин хорошо переносились, при назначении моксонидина наиболее частыми побочными реакциями были головная боль и сухость во рту, при применении метформина - головная боль, тошнота и диарея.

About the authors

I E Chazova

V B Mychka

References

Supplementary files