Vozmozhnosti gipolipidemicheskoy terapii bol'nykh arterial'noy gipertoniey (po rezul'tatam programmy "ROZA" - ROZuvastatin u patsientov s Arterial'noy gipertoniey)

Full Text

Введение Артериальная гипертония (АГ) - одно из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Проведение адекватной антигипертензивной терапии значимо снижает риск развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) АГ, таких как инсульт или инфаркт, уменьшает общую и сердечно-сосудистую смертность [1-3]. Однако на увеличение риска развития ССО влияет не только уровень артериального давления (АД), но и наличие у больного основных и дополнительных факторов риска (ФР), поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний (АКС) [4]. Поэтому для снижения общего риска развития ССО требуется не только антигипертензивная терапия, позволяющая достичь целевого уровня АД, но и максимально возможная коррекция имеющихся изменяемых ФР. Дислипидемия, определяемая как повышение уровня общего холестерина (ОХС) і 6,5 ммоль/л или холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) і3,0 ммоль/л или снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) Ј1,0 ммоль/л у мужчин и Ј 1,2 ммоль/л у женщин, является одним из важнейших ФР развития как фатальных, так и нефатальных ССО, поэтому ее коррекция является в настоящее время актуальной проблемой [4]. Для нормализации липидного профиля необходимо соблюдение пациентом диеты и применение медикаментозных гиполипидемических препаратов. К сожалению, на фоне немедикаментозных мероприятий далеко не всегда удается достичь снижения ХС до желаемого уровня, и тогда больному необходимо назначение гиполипидемических препаратов. Оптимальным препаратом для коррекции дислипидемии является лекарственное средство, характеризующееся хорошей переносимостью и позволяющее большинству больных достичь нормализации уровня ХС при применении минимальной дозы, что повышает приверженность больных к лечению. Статины - самый распространенный класс гиполипидемических препаратов. Основанием для их назначения являются не только показатели липидов, но и уровень сердечно-сосудистого риска. Основные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, применяемые в России: симвастатин, ловастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин. Доказано, что выживаемость пациентов зависит от выраженности гиполипидемического действия препарата. С этой точки зрения наименее эффективным является флувастатин, затем в порядке возрастания гиполипидемического эффекта идут правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин и, наконец, розувастатин. Розувастатин - относительно "молодой" препарат, уже сумевший доказать свою высокую эффективность и безопасность. В настоящее время продолжаются исследования, в которых будет показано влияние приема розувастатина на частоту развития ССО и выживаемость. Программа "РОЗА" - РОЗувастатин у пациентов c Артериальной гипертонией - ставила своей целью оценить влияние немедикаментозных мероприятий и лечения розувастатином (препарат "Крестор") на липидный спектр и АД у больных с леченой АГ в сочетании с дислипидемией (OXСі6,5 ммоль/л, или ХС ЛПНПі4,0 ммоль/л, или ХС ЛПВПЈ1,0 ммоль/л у мужчин и Ј1,2 ммоль/л у женщин). Материалы и методы В многоцентровой открытой проспективной программе приняли участие 299 пациентов из 19 городов России. Завершили 1-ю часть программы 288 пациентов, из них полностью соответствуют условиям протокола 279 больных (149 мужчин и 130 женщин), 58-80 лет (56,7±8,7 года), со средней длительностью АГ 10,3±8,4 года. Исходно АД составляло 133,9±15,6/83,7±8,8 мм рт. ст.; показатели липидного спектра: ОХС 7,0±0,9 (4,7-10,5) ммоль/л, ХС ЛПНП 4,8±0,8 (2,7-8,0) ммоль/л, ХС ЛПВП 1,1±0,3 (0,6-2,1) ммоль/л, триглицериды (ТГ) 2,3±1,1 (0,6-5,9) ммоль/л и индекс атерогенности (ИА) 5,5±1,6 (2,5-10,9). Индекс массы тела (ИМТ) составил 29,3±4,1 кг/м2, окружность талии (ОТ) 96,3±12,7 см. Курили к моменту включения в программу 19,4% пациентов, курили ранее - 19,7%. Все пациенты, включенные в программу, имели высокий или очень высокий риск развития ССО и смерти от них. При оценке ФР в целом по группе выявлено, что самый распространенный ФР - низкая физическая активность (см. таблицу). При включении в программу все пациенты заполнили анкету, содержавшую вопросы о гиперхолестеринемии. Большая часть пациентов считали, что риск сердечно-сосудистых заболеваний увеличивают: высокий уровень холестерина (63%), высокое АД (51%) и семейная предрасположенность (36%); на продолжительность жизни влияют: заболевания сердца (52%) и онкологические заболевания (42% пациентов). Обеспокоены и очень обеспокоены проблемой высокого ХС были 60 и 24% пациентов соответственно. Считали, что идеальный уровень ХС 5 ммоль/л - 63% пациентов, Ј3 ммоль/л - 33%, і10 ммоль/л - 3% больных. Согласны, что для снижения высокого ХС необходимо соблюдение диеты, 85% больных, прием лекарств - 63%, прекращение курения - 52% и регулярные занятия физкультурой - 26% пациентов. Согласились с утверждением, что снижение высокого уровня холестерина: уменьшает риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) и/или острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) - 71% больных, может быть достигнуто с помощью изменения образа жизни/диеты и лечения - 64% пациентов; при высоком холестерине обязательно изменение образа жизни - 57%; добавит им от 8 до 11 лет жизни - 31%; снизить высокий холестерин сложно - 41% больных. Программа состояла из 2 фаз, первая из которых включала в себя 3 визита и заканчивалась через 12 нед лечения. Вторая фаза включала в себя 1 визит (рис. 1). Рис. 1. Схема программы “РОЗА”. Рис. 2. Изменение показателей липидного профиля на фоне лечения розувастатином. Рис. 3. Достижение целевых уровней ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ через 12 нед на фоне лечениярозувастатином. Факторы риска и ассоциированные клинические состояния Факторы риска абс. (%) Низкая физическая активность 166 (59,5) Семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний 159 (57,0) Абдоминальное ожирение 148 (53,0) Мужчины >55 лет, женщины > 65 лет 101 (36,2) Курение 54 (19,4) Нарушение толерантности к глюкозе 28 (10,0) Ассоциированные клинические состояния ИБС 156 (55,9) ОИМ в анамнезе 61 (21,9) Ангиопластика и/или аортокоронарное шунтирование 45 (16,1) Сахарный диабет типа 2 33 (11,8) ОНМК в анамнезе 12 (4,3) Облитерирующий эндартериит 7 (2,5) Перед включением в программу у всех больных собрали анамнез, проводили физикальное обследование и биохимический анализ крови (определяли уровни креатинина, глюкозы, ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, АСТ, АЛТ), после чего пациентам, соответствующим критериям включения и не имеющим критериев исключения, назначали лечение розувастатином в дозе 10 мг/сут. Через 4 нед лечения проводили комплексную оценку эффективности и безопасности терапии розувастатином. При недостижении целевого уровня ХС ЛПНП (<2,6 ммоль/л) или ХС ЛПВП (>1,2 ммоль/л) доза розувастатина могла быть увеличена до 20 мг/сут. На визитах, проводимых через 4 и 12 нед от начала лечения, контролировали показатели липидного спектра, КФК, АСТ, АЛТ, креатинин, глюкозу, уровень АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС), оценивали жалобы пациентов и приверженность к лечению, наличие и изменения в сопутствующей терапии, отмечали нежелательные явления, если таковые имелись. На этом I фаза программы заканчивалась. Вторая фаза программы включала в себя 1 визит через 12 нед. При этом было желательно, чтобы больные продолжили лечение розувастатином. План обследования на этом визите полностью соответствовал визиту окончания I фазы программы, но на нем дополнительно регистрировалась гиполипидемическая терапия, которую принимал пациент (торговое название препарата, его доза, кратность приема и длительность лечения). В настоящее время полностью завершена I фаза программы. Статистический анализ проводился с использованием пакета компьютерных программ Statistica 5.5, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. При оценке динамики показателей на фоне лечения различия считались достоверными при p<0,05. Результаты представлены в виде М±std. Результаты Через 4 нед лечения розувастатином произошло достоверное снижение уровня ОХС на -2,0±0,8 ммоль/л (p<0,001), ХС ЛПНП на -1,8±0,8 ммоль/л (p<0,001), ТГ на -0,6±0,7 ммоль/л (p<0,001) и увеличение ХС ЛПВП на +0,1±0,2 ммоль/л (p<0,001), что позволило снизить ИА на -2,4±1,3 (p<0,001). АД снизилось с 133,9± 15,6/83,7±8,8 до 128,8±10,4/80,7±6,5 мм рт.ст. (D=-5,1± 13,2/-3,0±7,5; p<0,001) при неизменной антигипертензивной терапии. На этом визите доза розувастатина осталась неизменной у 83% больных, была уменьшена у 3% и увеличена у 14% пациентов. Больные продолжили лечение розувастатином еще в течение 8 нед. От 4-й к 12-й неделе назначения розувастатина отмечалось достоверное снижение ОХС на -0,5±0,6 ммоль/л (p<0,001), ХС ЛПНП на -0,4±0,5 ммоль/л (p<0,001), ТГ на -0,2±0,5 ммоль/л (p<0,001), ИА на -2,4±1,3 (p<0,001) и увеличение ХС ЛПВП на +0,1±0,2 ммоль/л (p<0,001) (см. рис. 2). АД снизилось со 128,8±10,4/80,7±6,5 до 126,7±9,6/79,6±6,4 мм рт. ст. (D=-2,1±8,5/-1,1±5,4; p<0,001) при неизменной антигипертензивной терапии. Целевого уровня ХС ЛПНП достиг 61% больных, ХС ЛПВП - 70% и ТГ - 73% пациентов (рис. 3). За 12 нед лечения розувастатином ОХС снизился с 7,0± 0,9 до 4,5±0,6 ммоль/л (D=-2,5±0,8; p<0,001), ХС ЛПНП - с 4,8±0,8 до 2,6±0,5 ммоль/л (D=-2,2±0,8; p<0,001), ТГ - с 2,3±1,1 до 1,5±0,6 ммоль/л (D=-0,8±0,9; p<0,001), а ХС ЛПВП увеличился с 1,1±0,3 до 1,3±0,2 ммоль/л (D=+0,2±0,2; p<0,001), что позволило снизить ИА с 5,5±1,6 до 2,7±0,7 (D=-2,8±1,4; p<0,001) и нормализовать липидный профиль у большинства пациентов. За 12 нед лечения розувастатином и соблюдения диеты у пациентов уменьшились: масса тела с 83,8±14,5 до 82,3±13,7 кг (D=-1,5±2,8; p<0,001), ИМТ с 29,3±4,1 до 28,8±3,8 кг/м2 (D=-0,5±1,0; p<0,001) и ОТ с 96,3±12,7 до 95,3±12,4 см (D=-1,0±3,2; p<0,001). Статистически значимого изменения креатинина и глюкозы крови за время наблюдения не отмечено. Уровень АСТ увеличился с 26,1±23,4 до 29,7±36,2 (D=+3,6±34,4; p<0,001), АЛТ с 28,3±29,3 до 33,0±31,8 (D=+4,7±24,2; p<0,001) и КФК с 100,4±64,1 до 105,3±65,0 (D=+4,9±47,2; p=0,03), однако ни у одного пациента не отмечалось повышения уровня ферментов крови более чем в 3 раза, что не требовало отмены препарата и/или специального лечения. Переносимость лечения розувастатином у большинства пациентов была хорошей, нежелательные явления отмечены у 12 (4%) больных. Изжога возникла у 2 и у 2 - боли в мышцах и суставах, которые не сопровождались значимым увеличением КФК, АСТ, АЛТ и прошли самостоятельно в течение 1 нед; у 6 - повышение АСТ и/или АЛТ. По мнению врачей, связь между развитием этих побочных явлений и приемом розувастатина была очень вероятна. У 2 пациентов розувастатин был отменен, из них у 1 из-за развития аллергической реакции (по мнению врачей, связь с приемом розувастатина очень вероятна) и у 1 из-за повышения глюкозы крови с 9,6 до 19,6 ммоль/л и креатинина со 109 до 147 мкмоль/л, однако этот пациент длительно болел сахарным диабетом типа 2 и неэффективно лечился с использованием пероральных сахароснижающих средств (по мнению врачей, связь с приемом розувастатина маловероятна). Удовлетворенность лечением оценивалась по 5-балльной системе (от 1 - полностью не удовлетворен до 5 - полностью удовлетворен) отдельно для врачей и пациентов по 3 параметрам: с точки зрения эффективности, с точки зрения переносимости и удобства подбора дозы/удобства приема. Средний балл среди врачей составил 4,4±0,9/4,4±0,9/4,5±0,8, среди пациентов - 4,4±0,9/4,2±1,0/ 4,6±0,7 балла соответственно. Приверженность к лечению за 12 нед составила 98%. Обсуждение Выраженный гиполипидемический эффект на фоне лечения розувастатином в средней дозе 11,3±3,7 мг в сутки наблюдался у всех больных. Уже через 4 нед лечения уровень ОХС снизился на 28%, ХС ЛПНП - на 32%, ТГ - на 16%, ХС ЛПВП повысился на 11%, что привело к снижению ИА на 34% по сравнению с исходными значениями. От 4-й к 12-й неделе наблюдения отмечалось дополнительное снижение уровня липидов крови и за 12 нед лечения препаратом удалось снизить уровень ОХС на 35%, ХС ЛПНП на 40%, ТГ на 23%, ИА на 39% и повысить ХС ЛПВП на 12%, что позволило достигнуть целевого уровня ХС ЛПНП у 61% больных, ХС ЛПВП у 70% и ТГ у 73% пациентов. Полученные результаты соответствуют данным завершившихся клинических исследований, доказавших высокую эффективность розувастатина в снижении уровня ХС ЛПНП, ТГ и в повышении ХС ЛПВП. Так, в исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) [5] сравнивалась эффективность и безопасность лечения розувастатином по сравнению с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, аторвастатином и правастатином). Розувастатин показал выраженное снижение уровня ХС ЛПНП и повышение уровня ХС ЛПВП по сравнению с другими статинами, что привело к достижению целевого уровня ХС ЛПНП у 69-83% больных (розувастатин 10-40 мг/сут). В исследовании MERCURY I (Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy) розувастатин в дозе 10 и 20 мг также доказал свое преимущество с точки зрения снижения ХС ЛПНП перед другими статинами в эквивалентных (аторвастатин) и более высоких (правастатин, симваcтатин) дозировках [6]. В дозе 10 мг в сутки розувастатин снижал уровень ХС ЛПНП на 47%, что позволило достичь его целевого уровня у 86% больных. Не менее важным является вопрос безопасности лечения статинами с учетом необходимости пожизненного приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Хорошая переносимость и безопасность лечения розувастатином связаны с особенностью его катаболизма. Доказано, что прием розувастатина практически не влияет на концентрацию кетоконазола, итраконазола и эритромицина, метаболизирующихся через изоформу 3А4 цитохрома P-450 [7-9], а большинство случаев миопатий и рабдомиолиза было связано с совместным применением этих препаратов и статина. Завершенные клинические исследования свидетельствуют об отличном профиле переносимости и безопасности лечения розувастатином в дозе 5-40 мг в сутки [10-12]. В нашем исследовании побочные явления также возникали редко, носили обратимый характер и, как правило, не требовали прекращения лечения. Отклонения в лабораторных параметрах безопасности (АСТ, АЛТ, КФК) были минимальны. Учитывая тот факт, что в настоящее время целевые уровни ОХС, ХС ЛПНП и ТГ продолжают снижаться, а статины являются препаратами выбора для лечения больных с дислипидемией, как в случае документированного атеросклероза, так и у пациентов с высоким риском ССО, высокая эффективность и безопасность при лечении розувастатином являются весьма актуальными. В программу включали только пациентов с АГ и высоким риском ССО, получавших регулярную антигипертензивную терапию. За 12 нед лечения розувастатином АД достоверно снизилось на -7,2±14,2/-4,1±8,6 мм рт. ст. (p<0,001) на фоне неизменной антигипертензивной терапии. При этом снижение АД наблюдалось только у больных, имеющих повышенный его уровень. Можно предполагать, что снижение АД связано как с плейотропными сосудистыми эффектами розувастатина, так и со снижением массы тела на фоне соблюдения гиполипидемической диеты и увеличения физической активности. Заключение Лечение розувастатином позволило снизить уровень ОХС на 35%, ХС ЛПНП на 40%, ТГ на 23%, ИА на 39% и повысить ХС ЛПВП на 12%, благодаря чему достигли целевого уровня ХС ЛПНП у 61% больных, ХС ЛПВП у 70% и ТГ у 73% пациентов. У большинства пациентов для нормализации липидного профиля требовалось применение розувастатина в дозе 10 мг в сутки. Результаты программы “РОЗА” позволяют сделать вывод о том, что начинать лечение розувастатином у всех пациентов целесообразно с дозы 10 мг в сутки, а в случае необходимости через 1 мес возможна коррекция дозы розувастатина как в сторону уменьшения, так и увеличения.

About the authors

I E Chazova

V V Kukharchuk

L G Ratova

V I Kaminnaya

References

Supplementary files