Effektivnoe i bezopasnoe ispol'zovanie perindoprila v doze 8 mg v kachestve startovogo lecheniya bol'nykh arterial'noy gipertoniey v usloviyakh statsionara (po rezul'tatam issledovaniya DOMINANTA)

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) - самое частое сердечно-сосудистое заболевание, с которым сталкиваются врачи общей практики, кардиологи, неврологи, эндокринологи и другие специалисты как в амбулаторной практике, так и в стационаре. Распространенность АГ в России у лиц старше 18 лет достигает примерно у женщин и мужчин 40%. К сожалению, в нашей стране от 37 до 59% пациентов с АГ не знают о наличии у них данного заболевания, при этом лечатся лишь 21-46% больных. Еще меньше пациентов (5,7-17,5%) лечатся эффективно, т.е. артериальное давление (АД) у них на фоне терапии достигает целевых цифр (менее 130/80 мм рт. ст. для больных АГ и сахарным диабетом и/или хронической почечной недостаточностью, менее 140/90 мм рт. ст. для всех остальных пациентов. В настоящее время согласно рекомендациям экспертов ВНОК (2004 г.) препаратами выбора для лечения АГ являютсяb-адреноблокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, a-блокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов. ИАПФ, созданные лишь четверть века назад, сейчас считаются одним из основных средств лечения АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности. Это обусловлено их высокой эффективностью и безопасностью. В настоящее время создано и активно применяется большое число представителей данного класса препаратов, одним из которых является периндоприл. Периндоприл обладает длительным антигипертензивным действием, сохраняющимся в течение 24 ч, поэтому его можно принимать 1 раз в сутки, что соответствует рекомендациям ВНОК о предпочтительном назначении антигипертензивных препаратов длительного действия. В целом ряде клинических и экспериментальных работ была показана высокая антигипертензивная эффективность препарата в дозе 2-8 мг, сочетающаяся с хорошей переносимостью и безопасностью. Так, R.Luccioni и соавт. (1998 г.) в параллельном плацебо-контролируемом исследовании у больных мягкой и умеренной АГ использовали суточное мониторирование АД. Процент измерений диастолического АД (ДАД), превышающих 95 мм рт. ст., при приеме плацебо составил 83% и 73% при применении 2 мг периндоприла, 54% - у тех, кто принимал 4 мг, и 42% при приеме 8 мг. W.Leary и соавт. (1989 г.) установили, что при назначении периндоприла около 65% антигипертензивного эффекта развивается в течение первых 10 дней от начала его применения, 78% - после 1 мес терапии. Учитывая высокую эффективность периндоприла, возникает вопрос о возможности его применения у больных АГ, находящихся в стационаре по поводу "обострения" заболевания. Однако в доступной литературе нет данных о применении периндоприла в стартовой дозе 8 мг в качестве монотерапии у больных, находящихся на стационарном лечении. В настоящий момент наиболее распространенным ИАПФ, применяемым в стационарных условиях, является эналаприл. В стационаре необходимо не толькодостаточно быстро нормализовать цифры АД, но и подобрать антигипертензивное средство, обладающее хорошей переносимостью, которое больной будет принимать в амбулаторных условиях. Исходя из изложенного, целью настоящего исследования было изучение эффективности и переносимости применения периндоприла у больных, находящихся на стационарном лечении по поводу АГ 2-3-й степени. Исследование получило название ДОМИНАНТА - ранДомизированная многОцентровая програМма оценкИ эффективНости периндоприлА у больНых с арТериАльной гипертонией. ДОМИНАНТА является IV фазой открытого многоцентрового рандомизированного клинического исследования. Первичные цели: • Оценка эффективности лечения при приеме периндоприла у больных АГ 2-3-й степени. • Оценка безопасности и переносимости лечения при приеме периндоприла у данной группы пациентов. Скрининг и рандомизацию больных проводили в 5 центрах России (3 центра в Новосибирске, 1 - в Кемерово и 1 - в Барнауле). Длительность активного лечения составила 14 дней (в условиях стационара). Критерии включения: • больные АГ 2-3-й степени (систолическое АД - САД 160-180 мм рт. ст. и/или диастолическое - ДАД 100-120 мм рт. ст.); • возраст 30-70 лет; • стационарные больные любого пола; • письменное информированное согласие. Критерии исключения: • беременность, кормление грудью (противопоказаны ИАПФ); • участие в другом клиническом испытании за последний месяц; • исключаются все больные с вторичной гипертонией, (в том числе с феохромоцитомой и односторонним либо двусторонним стенозом почечной артерии (требуется этиотропная терапия); • глаза: ретинопатия IV степени; • почки: подтвержденная макроальбуминурия; почечная недостаточность [клиренс креатинина (по формуле Cockcroft) менее 30 мл/мин или креатинин сыворотки более 150 мкмоль/л (16,9 мл/л)], уровень калия в плазме крови выше 5 ммоль/л, натрия ниже 135 ммоль/л; • сердце: острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, все функциональные классы (ФК) стабильной стенокардии, тяжелые нарушения ритма и проводимости, сердечная недостаточность II-IV ФК, наличие электрокардиостимулятора, признаки острой сердечной недостаточности при поступлении (гипертрофия левого желудочка не препятствует включению в исследование); • артерии: аневризма брюшной аорты или симптомы перемежающейся хромоты (т.е. поражение периферических артерий); • головной мозг: ишемический или геморрагический инсульт в настоящий момент либо в анамнезе; • пациенты с гипертоническим кризом; • пациенты с непереносимостью ИАПФ в анамнезе (не менее 2 препаратов). Сопутствующие или недавно перенесенные: • недавно перенесенная нестабильная стенокардия, чрескожная коронарная ангиопластика, коронарное шунтирование или другая операция на артериях в предыдущие 3 мес; • тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в последние 6 мес (не оправдан риск сердечно-сосудистых осложнений при испытании нового препарата); • хронические обструктивные заболевания легких с дыхательной недостаточностью выше I степени; • заболевание печени без нарушения функции или с нарушением, определяемым как лабораторные "печеночные" показатели, более чем в 2 раза превышающие верхнюю границу нормы (сложность оценки безопасности препаратов); • неконтролируемый сахарный диабет, определяемый по уровню HbA1c>10% (сложность оценки безопасности препаратов); • анемия (уровень гемоглобина ниже 10 г/дл), нейтропения менее 3000 лейкоцитов/мл; • сопутствующая терапия любым из перечисленных препаратов: ингибиторы моноаминоксидазы, нейролептики, литий, калийсберегающие мочегонные (кроме альдактона), соли калия, варфарин, кортикостероиды. Cхема лечения (рис. 1). После скринингового исследования в день поступления (визит 1) пациента оценивали на соответствие критериям включения/исключения, и с этого дня он принимал периндоприл в дозе 8 мг однократно. При недостижении критериев эффективности на визите 5 добавляли индапамид ретард в дозе 1,5 мг утром. При недостижении критериев эффективности на визите 9 добавляли либо препарат центрального действия, либо антагонист кальция (на усмотрение исследователя). Сопутствующее лечение. Использование других антигипертензивных средств на визитах 1-9 не допускали. Исключение - больные, уже получающие на момент включения в исследование b-блокаторы по другим, отличным от АГ, показаниям (перенесенный инфаркт миокарда, нарушения ритма и т.д.). В этом случае доза используемого b-блокатора должна быть неизменной не менее 4 нед до включения в исследование и на протяжении всего исследования. Методы обследования. К моменту включения в исследование должны иметься результаты рутинно выполняемых диагностических процедур в данном центре (электрокардиография - ЭКГ, клиническое и биохимическое исследование крови), их повторяли на последнем визите. Всем больным ежедневно проводили рутинное измерение АД по стандартной методике [5]. Побочные эффекты оценивали ежедневно. Серьезными побочными эффектами считали: • смерть участвующего в исследовании больного, • угрозу жизни больного, • возникновение необходимости госпитализации больного или продление срока его пребывания, • возникновение стойкой или значительной потери трудоспособности или дееспособности больного. Критерии эффективности Показатели АД: • нормализация АД, определяемая как ДАД сидя <90 мм рт. ст. и/или САД сидя <140 мм рт. ст. либо снижение по сравнению с исходным ДАД на более чем 10 мм рт. ст. или САД на 20 мм рт. ст. и более. Клинические и лабораторные данные по безопасности: • побочные реакции; • изменения частоты сердечных сокращений в положении сидя (уд/мин); • патологические изменения ЭКГ; • лабораторные критерии и лабораторные изменения, достигающие значений, указанных в критериях исключения. Статистическая обработка Все тесты выполнены при ошибке I типа в 5%. Методами описательной статистики определялись: средняя, стандартное отклонение (и медиана, если неизвестно, что переменные следуют нормальному распределению) для непрерывных переменных (уровень АД, доза препарата), процент для дискретных переменных (частота побочных реакций и жалоб), сравнение динамики уровня АД, показателей суточного мониторирования АД (СМАД) и средней эффективной дозы препарата будет проводиться с использованием двустороннего теста Стьюдента для независимых выборок. Сравнение дискретных переменных - с использованием точного критерия Фишера. Результаты и обсуждение В исследование были включены 126 больных: 87 моложе 60 лет и 39 человек 60 лет и старше, из них 62 мужчины и 64 женщины. Исходные характеристики включенных пациентов представлены на рис. 2, а. Так, средний возраст больных составил 54,5±0,9 года, индекс массы тела - 30,2±0,5 кг/м2, средние значения электролитов (калий, натрий), глюкозы, креатинина в сыворотке крови находились в пределах нормы. В среднем САД составило 169,1±1,0 мм рт. ст., ДАД - 102,1±0,8 мм рт. ст. Из сопутствующих заболеваний (рис. 2, б) чаще всего имелась ИБС - в 18,3% случаев (инфаркт миокарда в анамнезе у 3,2% больных), также у 4,8% больных выявлена хроническая сердечная недостаточность, инсульт в анамнезе отмечен у единичных пациентов (0,8% случаев). Сахарный диабет типа 2 присутствовал у 6,3% больных. Анализ полученных результатов позволяет говорить о высокой антигипертензивной эффективности монотерапии периндоприлом в дозе 8 мг: уже на 2-м визите отмечено достоверное снижение и САД и ДАД (рис. 3). Так, САД достоверно снизилось со 169,1 до 151,3 мм рт. ст. (см. рис. 3), т.е. в среднем на 17,8 мм рт. ст. (рис. 4). ДАД также достоверно снизилось со 102,1 до 95,9 мм рт. ст., т.е. -6,2 мм рт. ст. (см. рис. 3; рис. 5). На 5-м визите отмечено дальнейшее увеличение антигипертензивного действия периндоприла (см. рис. 3). При этом уровень САД достиг 144,5 мм рт. ст., т.е. по сравнению с исходными данными его снижение составило -24,6 мм рт. ст. (см. рис. 4), а средний уровень ДАД достиг нормальных значений - 87,9 мм рт. ст. (см. рис. 3), и его снижение по сравнению с исходными цифрами составило в среднем -14,2 мм рт. ст. (см. рис. 5). Кроме того, отмечено улучшение общего самочувствия пациентов уже на 2-м визите и дальнейшее улучшение на 5-м визите. К концу периода наблюдения средний уровень САД составлял 128,4 мм рт. ст., а ДАД - 80,1 мм рт. ст. (см. рис. 3), при этом по сравнению с исходными данными отмечено достоверное снижение САД и ДАД на 41,0 и 22,2 мм рт. ст. соответственно. Следовательно, в среднем по группе нормальные цифры САД (менее 140 мм рт. ст.) зафиксированы на 9-й день лечения, а ДАД - уже на 5-й день лечения (см. рис. 3). В итоге на монотерапии периндоприлом в дозе 8 мг было 46,8% больных. Следовательно, анализируемая тактика стационарного ведения пациентов с АГ 2-3-й степени (начало с монотерапии ИАПФ периндоприлом в дозе 8 мг, в дальнейшем, не ранее 5-го дня, присоединение других антигипертензивных препаратов) показала высокую эффективность: cредние цифры АД на 14-й день лечения составили 128,4/80,1 мм рт. ст. (см. рис. 3), т.е. в среднем по сравнению с днем поступления в стационар уровень АД снизился на 41,0/22,2 мм рт. ст. (см. рис. 4, 5). Не отмечено достоверных различий в антигипертензивной терапии периндоприла в дозе 8 мг у пациентов двух возрастных групп (моложе и старше 60 лет). Так, исходные средние значения САД были практически одинаковы и составили 169,1 мм рт. ст. у лиц моложе и старше 60 лет (рис. 6, 7). Средние исходные значения ДАД у пациентов моложе 60 лет были выше (103,4 мм рт.ст.) по сравнению с пациентами пожилого возраста (99,1 мм рт. ст.), однако эти различия были статистически недостоверны (см. рис. 6, 7). Ко второму визиту у лиц обеих возрастных групп отмечено достоверное снижение САД: у пациентов моложе 60 лет со 169,1 до 150,7 мм рт. ст. - на 18,5 мм рт. ст. (см. рис. 6; рис. 8), у больных 60 лет и старше - со 169,1 до152,8 мм рт. ст. (на 16,3 мм рт. ст.). Различия между группами также были недостоверны. При анализе снижения ДАД выявлено, что у лиц старше 60 лет его уровень достоверно снизился с 99,1 до 90,8 мм рт. ст. - на 8,3 мм рт. ст. (см. рис. 7; рис.9). В то же время у пациентов моложе 60 лет ДАД также снизилось со 103,4 до 98,2 мм рт. ст. (см. рис. 6), т.е. на 8,3 мм рт. ст. (см. рис. 9), однако эти различия по сравнению с исходными данными были недостоверны, и имели лишь характер тенденции. Рис. 1. Протокол исследования. Рис.2, а. Клиническая характеристика включенных больных. Исходные характеристики Средние значения (n=126) Возраст, лет 54,5±0,9 САД, мм рт. ст. 169,1±1,0 ДАД, мм рт. ст. 102,1±0,8 ЧСС, уд/мин 77,0±1,4 ИМТ, кг/м2 30,2±0,5 К+, ммоль/л 4,6±0,1 Na+, ммоль/л 142,0±0,4 Глюкоза, ммоль/л 4,9±0,1 Креатинин, мкмоль/л 89,1±1,3 Рис. 2, б. Сопутствующие заболевания у включенных больных. Заболевания % ИБС 18,3 Стенокардия 7,9 Инфаркт миокарда в анамнезе 3,2 Хроническая сердечная недостаточность 4,8 Нарушение ритма и/или проводимости 1,6 Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе 0,8 Сахарный диабет 6,3 Заболевания желудочно-кишечного тракта 4,0 Хронический холецистит и/или желчно-каменная болезнь 1,6 Хронический бронхит и/или бронхиальная астма 5,6 Заболевания суставов 1,6 Рис. 3. Эффективный контроль АД. Рис. 4. Степень снижения САД. Рис. 5. Степень снижения ДАД. Рис. 6. Динамика АД у больных среднего и молодого возраста. Рис. 7. Динамика АД у больных пожилого возраста. Рис. 8. Одинаково эффективное снижение САД в обеих возрастных группах. Рис. 9. Одинаково эффективное снижение ДАД в обеих возрастных группах. К 5-му визиту у лиц старшей возрастной подгруппы САД достигло среднего уровня 147,5 мм рт. ст. (см. рис. 7), т.е. по сравнению с исходными данными снизилось на 21,6 мм рт. ст. (см. рис. 8). Сходные данные зафиксированы и у лиц моложе 60 лет: уровень САД снизился до 143,3 мм рт. ст. (см. рис. 6), т.е. достоверно по сравнению с исходными данными на 25,9 мм рт. ст. (см. рис. 8). Что же касается ДАД, то у лиц обеих возрастных подгрупп на 5-м визите впервые зафиксировано его достоверное снижение ниже нормальных цифр и его средние значения составили 88, 4 мм рт. ст. для лиц моложе 60 лет (см. рис. 6) и 86,8 мм рт. ст. (см. рис. 7) для больных 60 лет и старше. Степень снижения ДАД составила -15,0 и -12,3 мм рт. ст, соответственно (см. рис. 9). Снижение среднего уровня САД в обеих возрастных подгруппах зафиксировано на 9-м визите (см. рис. 6, 7). Различия между двумя возрастными подгруппами как в отношении САД, так и в отношении ДАД на 5 и 9-м визитах были недостоверны (см. рис. 8, 9). На заключительном визите средние уровни САД/ДАД составляли у пациентов моложе 60 лет 127,1/79,8 мм рт. ст. (достоверное снижение по сравнению с исходными значениями в среднем на 42,0/27,3 мм рт. ст.), а у лиц 60 лет и старше - 131,6/80,9 мм рт. ст. (достоверное снижение по сравнению с исходными уровнями в среднем на 38,5/18,7 мм рт. ст.). Не отмечено достоверных различий в антигипертензивной терапии периндоприла в дозе 8 мг у пациентов разного пола (моложе и старше 60 лет). Безопасность и переносимость. Терапия, основанная на периндоприле (8 мг) продемонстрировала высокую безопасность. Зафиксировано только 2 побочные реакции (у одного пациента на 5-м и у второго пациента - на 9-м визитах) в виде периодически возникающего незначительно выраженного сухого кашля, которые купировались самостоятельно. Доза препаратов в связи с кашлем не менялась. "Гипотонии первой дозы" не зафиксировано ни у кого из обследованных больных. Никто из пациентов не был исключен из исследования из-за побочных реакций. Также не отмечено каких-либо достоверных изменений анализируемых лабораторных параметров, в том числе калия, креатинина, глюкозы. Таким образом, в условиях стационара для лечения больных АГ 2-3-й степени любого возраста и пола начало лечения с монотерапии периндоприлом в дозе 8 мг (в сочетании при необходимости с другими антигипертензивными средствами, но не ранее 5-го дня нахождения в стационаре) является высокоэффективной. Данная схема демонстрирует высокую безопасность и переносимость: низкую частоту побочных реакций и отсутствие значимого влияния на лабораторные показатели (электролиты, уровень глюкозы, креатинин).

About the authors

O D Ostroumova

O L Barabash

Z G Bondareva

D A Yakhontov

M A Pereskal'skaya

N I Mordvinova

S V Paukov

Supplementary files