Primenenie ingibitorov angiotenzinprevrashchayushchego fermenta v lechenii arterial'noy gipertonii

Abstract

На первом месте по числу назначений антигипертензивных средств находятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - 70,7%. Согласно химической классификации ИАПФ делятся на 3 группы в зависимости от наличия в молекуле ИАПФ окончания для присоединения к цинксодержащему рецептору мембраны клетки: 1-я группа содержит сульфгидрильную группу, 2-я группа - карбоксильную группу, 3-я группа - фосфорильную (фосфинильную) группу. У ИАПФ имеются многочисленные положительные эффекты, дающие им право занимать лидирующие позиции среди назначаемых антигипертензивных средств. ИАПФ являются препаратами первого выбора при наличии у больных АГ сопутствующей ХСН, а также после перенесенного инфаркта миокарда. ИАПФ показаны пациентам с АГ с сопутствующей ИБС, так как оказывают положительные эффекты на атеросклеротический процесс и состояние фибринолитической системы.

Full Text

Согласно результатам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы "Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации", распространенность артериальной гипертонии (АГ) составляет 39,5%, осведомленность о наличии АГ - 77,9%, лечатся 59,4% населения, причем эффективно лечатся 21,5%. На первом месте по числу назначений антигипертензивных средств находятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - 70,7% [1]. Начало изучению ИАПФ было положено в 1960-х годах, когда установили наличие пептидов в яде бразильской змеи Bothrops jararaka, укус которой приводил к резкому падению уровня артериального давления (АД) [2]. Эти пептиды потенцировали гипотензивный эффект брадикинина, подавляя фермент, отвечающий за его разрушение (кининаза 2). Данное вещество было названо "брадикининпотенцирующий фактор". Позднее Yang и соавт. показали, что это вещество идентично АПФ [3]. В результате данных исследований был создан первый ИАПФ тепротид. В 1977 г. был синтезирован первый пероральный ИАПФ каптоприл [4]. В 1980 г. Patchett и соавт. [5] был разработан новый класс ИАПФ - карбоксильный дипептид эналаприл. Далее были синтезированы иные ИАПФ, имеющие свои особенности. Классификация ИАПФ Имеются 2 классификации ИАПФ: фармакокинетическая и химическая. По фармакокинетической классификации (табл. 1) выделяются 3 группы препаратов: 1 - подобные каптоприлу, являющиеся лекарствами в активной форме; 2 - пролекарства, которые в печени преобразуются в активные вещества; 3 - водорастворимые, не метаболизирующиеся в печени лекарства в активной форме (лизиноприл). Согласно химической классификации (табл. 2) ИАПФ делятся на 3 группы в зависимости от наличия в молекуле ИАПФ окончания для присоединения к цинксодержащему рецептору мембраны клетки [7]: 1-я группа содержит сульфгидрильную группу, 2-я группа - карбоксильную группу, 3-я группа - фосфорильную (фосфинильную) группу. Метаболизм ИАПФ Активные лекарства (каптоприл, лизиноприл) после всасывания в кровоток оказывают свое действие непосредственно. Пролекарства (неактивные вещества) после всасывания в печени должны превратиться в активные вещества (диациды) и лишь потом оказать свое специфическое действие. После этого происходит элиминация веществ, которая может осуществляться двумя путями: через печень или почки. Большинство ИАПФ элиминируется через почки. В связи с этим при снижении выделительной функции почек (в том числе при резком снижении АД из-за действия антигипертензивных средств) возможно замедление элиминации ИАПФ, что может привести к избыточному его накоплению в крови и развитию побочного действия. Это весьма актуально у пожилых людей, поскольку фильтрационная способность почек уменьшается с возрастом. Однако за счет гидрофильности лизиноприл может быть препаратом выбора для пациентов с избыточной массой тела, что также актуально на современном этапе. Два пути выведения (через печень и почки) имеют четыре ИАПФ - зофеноприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл. Показано, что при нарушении выделительной функции почек элиминация фозиноприла переключается на печеночный механизм [8]. При нарушении функции печени выделение препарата происходит преимущественно через почки без изменения его клиренса. Это позволяет использовать фозиноприл и остальные три ИАПФ при почечной недостаточности [9]. Для пациентов с заболеваниями печени остается актуальным выбор препарата, путь элиминации которого осуществляется исключительно путем почечной экскреции. Наиболее распространенные ИАПФ представлены в табл. 3. Основной механизм действия ИАПФ заключается в блокировании превращения ангиотензина I в ангиотензин II. Эффекты ИАПФ Выделяют несколько важных эффектов, присущих ИАПФ как классу лекарственных средств. I. Гемодинамические эффекты 1. ИАПФ снижают общее периферическое сопротивление. 2. ИАПФ уменьшают давление наполнения левого желудочка. 3. ИАПФ не изменяют минутный объем кровообращения. 4. ИАПФ мало влияют на частоту сердечных сокращений [10-18]. 5. ИАПФ уменьшают эндотелиальную дисфункцию. Данное свойство связывают с ослаблением вазоконстрикции и усилением выработки оксида азота в результате увеличения образования брадикинина при блокаде кининазы 2 (АПФ) [19, 20]. II. Нейрогуморальные эффекты 1. ИАПФ снижают уровни ангиотензина II и альдостерона и увеличивают выработку ренина и концентрацию ангиотензина [21-23]. 2. ИАПФ снижают уровни адреналина, норадреналина и вазопрессина в плазме в результате блокирования ангиотензина II, который стимулирует секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников. 3. ИАПФ увеличивают уровни кининов, простациклина и оксида азота [19, 20]. III. Антипролиферативные эффекты Ингибиторы АПФ вызывают регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). По данным метаанализа 109 исследований, ИАПФ уменьшали ГЛЖ в среднем на 45 г (16,3%). Отношение регрессии гипертрофии миокарда к снижению уровня АД было максимальным в сравнении с остальными группами гипотензивных препаратов - 2,3 г/мм рт. ст. [24]. Возможными механизмами действия ИАПФ в отношении ГЛЖ считаются: 1. Механическая причина (снижение АД - уменьшение постнагрузки). 2. Специфический эффект на ангиотензин II - изменение способности стимуляции роста [25]. 3. Уменьшение индуцируемой ангиотензином II симпатической активности [6]. Кроме того, ИАПФ уменьшают образование коллагена за счет блока ангиотензина II, который действует как непосредственно на фибробласты, так и косвенно за счет стимуляции секреции альдостерона [26]. Появились новые данные по объяснению антифибротического действия ИАПФ на миокард при АГ. Исследователи считают, что этот эффект ИАПФ является результатом ингибиции гидролиза N-ацетил-серил-аспартил-лизил-пролина, приводящей к уменьшению пролиферации фибробластов, воспалительных клеток инфильтрации, экспрессии трансформирующего фактора роста-b и отложению коллагена [27]. IV. Ренопротективные эффекты ИАПФ оказывают благоприятный эффект на почки, так как расширяют преимущественно эфферентные артериолы и меньше влияют на афферентные. В связи с этим внутриклубочковое давление снижается, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный плазмоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации. Показано, что ИАПФ уменьшают почечное сосудистое сопротивление [28]. Скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной или увеличивается вместе с фильтрационной фракцией [29]. Почечная вазодилатация может быть связана с увеличением внутрипочечной концентрации кининов из-за уменьшения скорости их распада [30]. Длительная терапия ИАПФ уменьшает темпы прогрессирования морфологических изменений в почках у пациентов с АГ, что связывают с ослаблением "гемодинамического удара" на сосуды клубочков из-за более выраженной дилатации эфферентных артериол [31]. Кроме того, уменьшается неблагоприятное действие ангиотензина II на эндотелий и подоциты, улучшается кровоснабжение почечной ткани [29] V. Воздействие на фибринолитическую систему Известно, что ангиотензин II стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена-1 (РАI-I) и стимулирует агрегацию тромбоцитов. Брадикинин стимулирует активатор тканевого плазминогена. Блокирование ангиотензина II с помощью ИАПФ приводит к обратным эффектам [32-35]. VI. Воздействие на атеросклеротический процесс В эксперименте было показано замедление развития атеросклероза при назначении ИАПФ [36, 37]. Этот эффект можно объяснить блокадой образования ангиотензина II и увеличения уровней брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию. Опубликован анализ трех исследований (HOPE, EUROPA, PEACE) по влиянию ИАПФ у 29 805 пациентов с наличием атеросклероза, но без дисфункции левого желудочка, на показатели общей смертности и фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Показано, что назначение ИАПФ приводит к достоверному снижению общей смертности (7,8 против 8,9%, p=0,0004), сердечно-сосудистой смертности (4,3 против 5,2%, p=0,0002), нефатальных инфарктов миокарда (5,3 против 6,4%, p=0,0001), мозговых инсультов (2,2 против 2,8%, p=0,0004), сердечной недостаточности (2,1 против 2,7%, p=0,0007) и проведению аортокоронарного шунтирования - АКШ (6,0 против 6,9%, p=0,0036). Эти данные оказались аналогичными результатам, полученным при анализе 5 исследований у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) или дисфункцией левого желудочка. Авторы заключили, что назначение ИАПФ должно быть рассмотрено всем пациентам с промежуточным риском при наличии атеросклеротического процесса [38]. В исследовании PHYLLIS сравнивали влияние ИАПФ фозиноприла и диуретика гидрохлортиазида на каротидный атеросклероз у 508 пациентов с АГ и бессимптомным атеросклерозом сонных артерий. В двух других группах (фозиноприл и гидрохлортиазид) дополнительно к гипотензивным средствам назначали правастатин. Лечение продолжали в среднем 2,6 года. Контрольное ультразвуковое обследование сонных артерий показало, что в группе гидрохлортиазида без правастатина произошло прогрессирование атеросклеротического процесса. В группе фозиноприла, а также в группах с добавлением правастатина таких изменений не выявлено [39]. VI. ИАПФ и центральная нервная система АПФ найден в центральной нервной системе - в эндотелии церебральных артерий, клетках хориоидного сплетения и астроцитах. АПФ, ангиотензин II и рецепторы к нему имеются в допаминсинтезирующих нейронах в ядре нерва вагуса [40]. ИАПФ, возможно, взаимодействуют с мозговой тканью и цереброваскулярным АПФ, а также опосредованно на других уровнях центральной и автономной нервных систем [41]. В исследовании HOPE изучали ИАПФ рамиприл у 9297 пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, причем у 1013 человек в анамнезе был мозговой инсульт. В этой группе пациентов рамиприл эффективно снизил АД (на 11/4 мм рт. ст.), а комбинированная конечная точка (инсульт, инфаркт миокарда и смерть) была ниже на 30% [42, 43]. В исследовании PROGRESS оценивали влияние ИАПФ периндоприла и/или его комбинации с диуретиком индапамидом у 6105 пациентов с мозговым инсультом в анамнезе. Комбинированная терапия (периндоприл + индапамид) привела к снижению АД на 12/5 мм рт. ст. и снижению риска мозгового инсульта на 43%, в то время как монотерапия периндоприлом снизила АД на 5/2 мм рт. ст. и уменьшила риск развития мозгового инсульта только на 4% [44]. Основные механизмы антигипертензивного действия ИАПФ [41] 1. Снижение уровня циркулирующего ангиотензина II. 2. Снижение уровня тканевого ангиотензина II. 3. Модуляция и даун-регуляция адренергической активности (высвобождение норадреналина из терминальных нейронов). 4. Уменьшение высвобождения вазоконстрикторного эндотелина из сосудистого эндотелия. 5. Увеличение образования вазодилатирующих веществ - брадикинина, простагландинов. 6. Натрийурез или уменьшение задержки натрия из-за уменьшения высвобождения альдостерона и увеличения почечного кровотока. 7. Воздействие на инсулиновые механизмы повышения АД (инсулин способствует задержке натрия и стимулирует рецепторы ангиотензина II типа 1). Таблица 1. Фармакокинетическая классификация ИАПФ (модифицировано по [6]) Тип 1 - подобные каптоприлу Тип 2 - пролекарства метаболизирующиеся Тип 3 - неметаболизирующиеся(водорастворимые) Каптоприл Беназеприл Лизиноприл Алтиоприл Зофеноприл Пивалоприл Квинаприл Фентиаприл Периндоприл Рамиприл Трандолаприл Фозиноприл Цилизаприл Эналаприл Таблица 2. Химическая классификация ИАПФ (модифицировано по [7]) Содержащие сульфгидрильную группу Содержащие карбоксильную группу Содержащие фосфорильную группу Каптоприл Беназеприл Фозиноприл Зофеноприл Квинаприл Лизиноприл Периндоприл Рамиприл Спираприл Трандолаприл Цилазаприл Эналаприл Таблица 3. Наиболее распространенные ИАПФ Международное непатентованное название Таблетка, мг Частота приемов в день Беназеприл 20 1-2 Зофеноприл 7,5; 30 1 Каптоприл 25; 50 2-3 Квинаприл 10 1-2 Лизиноприл 10-20 1-2 Моэксиприл 7,5-15 1-2 Периндоприл 4 1 Рамиприл 2,5-5 1-2 Спираприл 3 1 Трандолаприл 2-4 1 Цилазаприл 2,5-5 1 Фозиноприл 10-20 1-2 Эналаприл 5; 10; 20 1-2 Доказательная база по применению ИАПФ при АГ В исследовании STOP-2 сравнивали лечение стандартными антигипертензивными средствами (b-адреноблокаторы и диуретики) и новыми препаратами (антагонисты кальция и ИАПФ) у 6614 больных АГ старше 70 лет. В качестве ИАПФ применяли эналаприл и лизиноприл. Снижение АД оказалось одинаковым в обеих группах лечения. Частота первичной комбинированной конечной точки (фатальные инсульт и инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые осложнения) и других конечных точек также были одинаковыми [45]. В исследовании САРРР сравнивали результаты лечения ИАПФ каптоприлом и стандартной терапии (диуретики и b-адреноблокаторы) у 10 985 больных АГ. По комбинированной конечной точке (мозговой инсульт, инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смерть) различий не выявлено. В группе каптоприла снизилась частота развития сахарного диабета. Кроме того, в подгруппе больных сахарным диабетом каптоприл имел преимущества по эффективности в профилактике сердечно-сосудистых осложнений [46]. В исследовании ANBP-2 сравнивали лечение ИАПФ эналаприлом и диуретиком гидрохлортиазидом у 6083 больных АГ. При одинаковой гипотензивной эффективности двух препаратов кумулятивная частота смерти и сердечно-сосудистых осложнений оказалась ниже в группе ИАПФ за счет снижения частоты инфаркта миокарда [47]. Показания для назначения ИАПФ при АГ С учетом представленных выше данных сформулировались показания для назначения ИАПФ при АГ, которые нашли отражение в новой редакции рекомендаций по ведению пациентов с АГ Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2004 г. Согласно рекомендациям ВНОК "Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии", 2-й пересмотр [48], к клиническим ситуациям в пользу применения ИАПФ относятся: ХСН, дисфункция левого желудочка, перенесенный инфаркт миокарда, диабетическая и гипертоническая нефропатии, протеинурия. Противопоказания к применению ИАПФ ИАПФ противопоказаны при беременности (тератогенный эффект), двустороннем стенозе почечных артерий (снижение почечного кровотока и провоцирование почечной недостаточности), гиперкалиемии. С осторожностью ИАПФ следует применять: • при гемодинамически значимых митральном или аортальном стенозах (вазодилатация при фиксированном минутном объеме крови может привести к выраженной гипотензии); • при наличии сухого кашля (появление побочного действия будет "прикрыто" собственным кашлем); • высокосолевой диете (нивелирование действия ИАПФ из-за стимуляции ренин-ангиотензиновой системы); • сверхдиурезе (вазодилатация при уменьшенном объеме крови может привести к длительному и резкому снижению АД). Побочные эффекты ИАПФ Побочные эффекты ИАПФ можно разделить на 2 группы: 1) общие для всех гипотензивных и 2) характерные для ИАПФ. К общим для всех гипотензивных средств побочным эффектам ИАПФ относятся: головная боль, головокружение, покраснение лица, кожная сыпь, утомляемость. К характерным для ИАПФ побочным эффектам относятся: сухой кашель, ангионевротические отеки, гиперкалиемия, почечная недостаточность. Для высоких доз каптоприла (более 150 мг/сут) были описаны такие побочные эффекты, как нейтропения, протеинурия, извращение вкуса. Сухой кашель встречается при назначении ИАПФ, по различным данным, в 1-30% случаев, причем в 2% кашель является поводом для отмены препарата [49]. Причиной кашля считают раздражение нервных окончаний бронхов брадикинином, который избыточно накапливается в легких в результате блокирования его распада ИАПФ. Ангионевротические отеки, возникающие при назначении ИАПФ, вероятно, связаны с подкожными эффектами брадикинина [50]. Гиперкалиемия при применении ИАПФ возникает в результате уменьшения уровня (блокирования) альдостерона, который в норме должен выводить калий. Таким образом, у ИАПФ имеются многочисленные положительные эффекты, дающие им право занимать лидирующие позиции среди назначаемых антигипертензивных средств. ИАПФ являются препаратами первого выбора при наличии у больных АГ сопутствующей ХСН, а также после перенесенного инфаркта миокарда. ИАПФ показаны пациентам с АГ с сопутствующей ИБС, так как оказывают положительные эффекты на атеросклеротический процесс и состояние фибринолитической системы.