Kombinirovannaya terapiya ingibitorom angiotenzinprevrashchayushchego fermenta i diuretikom

Full Text

Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе фатальных, у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) возможно при должной коррекции всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, ожирение и т.д.) и главное при достижении целевых уровней артериального давления (АД). В соответствии со второй версией Российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ (2004 г.), основанных на Европейских рекомендациях по контролю АГ (2003 г.), целевые уровни АД в настоящее время составляют для всех больных АГ<140/90 мм рт. ст., а для пациентов, страдающих сахарным диабетом или поражением почек, более низкие - АД<130/80 мм рт. ст. [1]. Использование монотерапии как подхода к лечению пациентов с АГ имеет очевидные преимущества: в случае удачного подбора антигипертензивного препарата отсутствует необходимость приема дополнительного лекарственного средства. Вместе с тем назначение монотерапии требует особенно тщательного поиска оптимального препарата с частой их сменой и коррекцией дозировок. Достижение целевого уровня АД при назначении единственного антигипертензивного препарата часто невозможно. Важно помнить о том, что монотерапия окажется эффективной лишь у 30-50% больных с мягкой и умеренной формой АГ [1, 2]. Следовательно, у подавляющего большинства больных, имеющих тяжелую форму АГ, поражения органов-мишеней, сердечно-сосудистые осложнения, сахарный диабет, подбор единственного антигипертензивного препарата обречен на неудачу. Крупные международные исследования показали, что достижение целевого уровня АД возможно только при применении комбинированной терапии [1, 3]. Так, в исследовании SHEP 45% пациентов получали комбинацию двух препаратов и более, в других исследованиях число пациентов, получавших комбинированную терапию, было даже выше: в ALLHAT - 62%, STOP - 66%, LIFE - 92%, COOPE - 93%. Согласно второй версии Российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ возможно использование двух стратегий стартовой терапии у больных АГ- монотерапии или низкодозовой комбинированной терапии [1]. Таким образом, в настоящее время комбинированная антигипертензивная терапия является одним из главных принципов лечения больных АГ. Комбинированная терапия позволяет добиться целевого АД и минимизировать количество возможных побочных эффектов. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) представляют собой класс антигипертензивных препаратов, широко назначаемых при АГ благодаря их высокой эффективности и безопасности, доказанных органопротективных свойств, что приводит к снижению смертности и улучшению выживаемости пациентов с АГ [2, 4]. Как известно, антигипертензивное действие ИАПФ реализуется посредством снижения образования ангиотензина II. Значит, наиболее выраженный гипотензивный эффект при назначении этой группы препаратов можно ожидать у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинированная терапия ИАПФ и диуретиком относится к числу эффективных комбинаций препаратов для лечения пациентов с АГ. Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, способствуют активации РААС, что усиливает эффект ИАПФ и позволяет существенно увеличить число пациентов, "отвечающих" на терапию, в том числе с нормо- и низкорениновой формами АГ, при комбинированном назначении препаратов. Таким образом, неоспоримым преимуществом указанной комбинации препаратов является потенцирование антигипертензивного действия и расширение круга "ответчиков" на терапию. Кроме того, применение ИАПФ позволяет предотвратить возможную гипокалиемию, развивающуюся на фоне приема диуретика. ИАПФ нейтрально влияют на показатели липидного, углеводного, пуринового обмена, что ослабляет неблагоприятное на них влияние диуретиков. Каким же больным АГ в первую очередь показано назначение комбинированной терапии ИАПФ и диуретиком? Наиболее эффективной она будет у пациентов с сердечной недостаточностью, наличием гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), диабетической нефропатии, при тяжелой АГ, а также у пожилых больных [1, 2]. Моэксиприл - ИАПФ непептидной природы, не содержащий сульфгидрильных групп, обладает преимуществом однократного суточного приема и двумя путями выведения: до 77% препарата выводится через кишечник, лишь 15% почками, что расширяет спектр показаний к назначению препарата [5, 6]. Высокая безопасность моэксиприла позволяет назначать его пациентам с сахарным диабетом, избыточной массой тела. J.Drayer и соавт. оценивали эффективность и безопасность моэксиприла в двойном слепом исследовании, в которое были включены 413 пациентов с исходным уровнем диастолического АД (ДАД) 95-114 мм рт. ст. [7]. Больные были рандомизированы в следующие группы: плацебо, монотерапия моэксиприлом (3,75, 7,5, 15 и 30 мг) либо гидрохлортиазидом (ГХТ) 12,5 мг, а также группы комбинированной терапии моэксиприлом в различных дозах (3,75, 7,5, 15 и 30 мг) в сочетании с ГХТ 12,5 мг. В сравнении с плацебо монотерапия как моэксиприлом в дозе 3,75 мг, так и ГХТ 12,5 мг оказалась в равной степени малоэффективной (рис. 1). Монотерапия моэксиприлом в дозах 7,5, 15 и 30 мг вызывала существенное снижение ДАД в результате 8-недельного лечения. Гипотензивный эффект оценивали спустя примерно 24 ч после приема очередной дозы препарата. Увеличение дозы моэксиприла более 15 мг не приводило к дополнительному снижению ДАД. Комбинация ГХТ 12,5 мг с моэксиприлом 7,5, 15 и 30 мг оказывала существенный гипотензивный эффект. Важно отметить, что комбинированная терапия моэксиприлом 3,75 мг и ГХТ была столь же эффективной, как и монотерапия моэксиприлом в более высоких дозах. Только 14 (3%) из 413 больных прекратили лечение из-за побочных эффектов. Интересны результаты 12-недельного лечения моэксиприлом и ГХТ (3,75/6,25 мг) у 109 пациентов АГ по сравнению с группой плацебо (n=114) [8]. У лиц моложе 65 лет, получавших комбинированную терапию, ДАД в среднем снизилось на 7,5 мм рт. ст. (на 4,3 мм рт. ст. в группе плацебо), а в группе старше 65 лет динамика ДАД была еще более выраженной - на 9,5 мм рт. ст., по сравнению с плацебо - на 4,4 мм рт. ст.) (рис. 2). Число побочных эффектов в группе плацебо было больше, чем в группе активной терапии (66% против 58%). Наиболее часто пациенты отмечали головную боль (18% в группе плацебо и 16% в группе комбинированной терапии), кашель (5 и 6% соответственно), чувство тревоги (3 и 4% соответственно). В российском многоцентровом исследовании ЭНИГМА (Эффективность Нового Ингибитора АПФ моэксиприла при Гипертрофии Миокарда левого желудочка у пациентов с мягкой и умеренной Артериальной гипертонией) оценивали эффективность и безопасность моэксиприла в суточной дозе 7,5-15 мг в виде монотерапии или комбинации с ГХТ (12,5-25 мг) у больных АГ с гипертрофией ЛЖ в течение 52 нед, а также ее влияние на регресс гипертрофии миокарда ЛЖ, по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) [4]. К окончанию исследования 8,5% больных получали моэксиприл 7,5 мг, 20,5% больных - 15 мг, а 17,2% - 15 мг моэксиприла в сочетании с ГХТ 12,5 мг, 53,8% больных - полнодозовую комбинацию (моэксиприл 15 мг + ГХТ 25 мг). В среднем доза моэксиприла составляла 14,4±2,1 мг, а ГХТ - 22,0±5,4 мг. В результате 52-недельной монотерапии моэксиприлом (n=34) отмечено достоверное снижение систолического АД (САД) от исходного 165,1±10,5 мм рт. ст. до 134,5±10,4 мм рт. ст. и ДАД от исходного 99,2±8,5 мм рт. ст. до 83,4±7,2 мм рт. ст.). Группа комбинированной терапии (n=83) отличалась исходно более высокими уровнями как САД (168,3±13,8 мм рт. ст.), так и ДАД (103±11,8 мм рт. ст.). На фоне назначения комбинации моэксиприла и ГХТ отмечено достоверное снижение САД до 138,3±11,8 мм рт. ст. и ДАД до 85,3±9,0 мм рт. ст. До начала терапии все включенные в исследование пациенты имели гипертрофию ЛЖ, по данным ЭхоКГ. Причем исходно группа комбинированной терапии характеризовалась более высоким в среднем индексом массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) по сравнению с группой монотерапии (161,6±34,6 г/м2 против 138,1±34,7 г/м2). На фоне 52 нед лечения отмечено достоверное снижение ИММЛЖ в обеих группах пациентов (до 129,1±28,7 г/м2 при лечении моэксиприлом, до 147,6±35,2 г/м2 - в группе комбинации моэксиприла/ГХТ). Рис. 1. Динамика САД и ДАД на фоне 8-недельной терапии моэксиприлом и ГХТ (n=413). Рис. 2. Динамика АД на фоне 12 нед назначения моэксиприла/ГХТ (3,75/6,25 мг) у пациентов с АГ. Рис. 3. HYDRA: количество используемых при АГ препаратов возрастает при увеличении ИМТ (Am J Hypertens 2004). Рис. 4. Дизайн планируемого исследования. Таким образом, как показало исследование ЭНИГМА, назначение моэксиприла в виде монотерапии и его комбинации с ГХТ позволило достичь целевого уровня АД у 75% больных и приводило к достоверному регрессу гипертрофии ЛЖ в среднем на 12,5 г/м2 в течение 24 нед лечения [4]. Представляется целесообразным изучение эффективности и особенностей нефропротективного действия двух стратегий лечения ИАПФ моэксиприлом в сочетании с ГХТ у больных АГ с избыточной массой тела. В исследовании HYDRA показано, что количество используемых при АГ препаратов возрастает при увеличении индекса массы тела (ИМТ) [9]. Так, при назначении монотерапии половина пациентов (51,1%) с нормальной массой тела (ИМТ=18,5-24,9 кг/м2) достигали целевого АД, в то время как при избыточной массе тела (ИМТ 25-29,9 кг/м2) - 45,1% пациентов, при ожирении 1, 2, 3-й степени - только 41, 30 и 35,1% больных соответственно (рис. 3). Комбинация двух препаратов потребовалась для достижения целевого АД у 31,7% больных с нормальной массой тела, 34% с избыточной массой тела, 35,6, 33, 37,2% соответственно при ожирении 1, 2, 3-й степени. Три антигипертензивных препарата получали 13,4% больных с ИМТ=18,5-24,9 кг/м2, 15,1% больных с ИМТ 25-29,9 кг/м2, 17,9, 22,2 и 18,9% больных с ожирением 1, 2, 3-й степени соответственно. Комбинация из четырех препаратов и более потребовалась лишь 3,8% больных с нормальной массой тела, а при ожирении 3-й степени - 8,8% больных. Целью планируемого исследования с моэксиприлом будет оценка его антигипертензивной эффективности и влияния на микроальбуминурию при применении в монотерапии, а также в комбинации с ГХТ у больных АГ с избыточной массой тела. Первичной целью будет являться оценка гипотензивного эффекта моэкса, назначаемого в течение 24 нед в качестве монотерапии или в комбинации с ГХТ у больных с мягкой и умеренной формами АГ, избыточной массой тела, а также оценка влияния на степень микроальбуминурии 24-недельного лечения моэксом в дозе 7,5-15 мг в день в виде монотерапии или в комбинации с ГХТ (12,5-25 мг). Вторичной целью будет оценка безопасности лечения моэксиприлом больных с мягкой и умеренной формами АГ и избыточной массой тела. Планируемое исследование будет открытым двойным слепым многоцентровым, на параллельных группах. Пациенты с АГ и избыточной массой тела после 5-7-дневного "чистого" фона будут рандомизированы методом "конвертов" на две группы: 30 пациентов 1-й группы будут получать монотерапию моэксиприлом (препарат "Моэкс") в суточной дозе 7,5 мг (рис. 4). Спустя 3 нед проводимой терапии пациентам 1-й группы, не достигшим целевого уровня АД (АД>140/90 мм рт. ст.), доза моэксиприла будет увеличена до 15 мг в сутки. Еще через 3 нед (6-я неделя лечения) пациенты группы 1, не достигшие целевого уровня АД на фоне монотерапии моэксиприлом 15 мг, смогут получать полнодозовую комбинацию "Моэкс-плюс" (моэксиприл 15 мг + ГХТ 25 мг). Из группы 2 30 пациентов начнут стартовую комбинированную терапию: моэксиприл 7,5 мг + ГХТ 12,5 мг. Далее через 3 нед низкодозовой терапии доза моэксиприла у пациентов, не достигших целевого уровня, увеличится до 15 мг и ГХТ до 25 мг. Таким образом, с 3-й недели лечения часть пациентов будет получать полнодозовую комбинацию препаратов (моэкс-плюс). Общая продолжительность участия каждого пациента в исследовании составит 24 нед. Данное исследование позволит определить возможности применения комбинированной терапии моэксиприлом и ГХТ у больных АГ с избыточной массой тела.

About the authors

I E Chazova

T V Martynyuk

References

Supplementary files