Opredeleno li mesto beta-adrenoblokatorov pri lechenii arterial'noy gipertonii?

Abstract

Среди различных групп антигипертензивных препаратов b-адреноблокаторы заняли достойное место. Они представляют большую группу лекарственных средств, основной механизм действия которых заключается в блокаде адренорецепторов, что препятствует действию на них медиатора (норадреналина), а также циркулирующих в крови катехоламинов. В качестве антигипертензивных препаратов b-адреноблокаторы включены в международные (ЕОK/EOГ, JNS-7) и отечественные рекомендации (второй пересмотр 2004 г.), посвященные диагностике и лечению АГ. Таким образом, высокоселективные b-адреноблокаторы остаются в "строю" антигипертензивных препаратов и, учитывая современную тенденцию к комбинированной терапии больных АГ, b-адреноблокаторы могут быть компонентом антигипертензивной комбинации препаратов, а у лиц с выраженной вегетативной дисфункцией и тахикардией в покое они являются препаратом выбора.

Full Text

Гипертоническая болезнь (или эссенциальная артериальная гипертензия - оба термина имеют равное значение) - одно из наиболее широко распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Она выявляется у 25-30% взрослого населения промышленно развитых стран мира. Эпидемиологические исследования, проведенные в России в течение последних 20 лет, также свидетельствуют о большой распространенности артериальной гипертонии (АГ). Так, по данным представительной выборки, стандартизованная по возрасту распространенность АГ (артериальное давление - АД>140/90 мм рт. ст.) среди мужчин составила 39,2%, а среди женщин - 41,1%. С возрастом распространенность АГ возрастает, при этом до 40 лет АГ чаще встречается у мужчин, а после 50 лет - у женщин. У лиц, длительно страдающих АГ, значительно чаще, чем у имеющих нормальные показатели АД, развиваются инфаркт миокарда, мозговой инсульт, изменения сосудов глазного дна и хроническая сердечная (или почечная) недостаточнось. Эту закономерность демонстрирует предложенная в 1991 г. Dzau и Вraunwald схема "сердечно-сосудистого континуума", представляющая собой цепь связанных событий, начиная от факторов риска (включающих и АГ) и заканчивающихся хронической сердечной или почечной недостаточностью. Эта цепь событий может быть прервана на любом этапе развитием фатального инфаркта миокарда или мозгового инсульта, а также внезапной смертью (коронарной или аритмической). Важность снижения повышенного АД известна врачам давно. Еще в исследовании HDFP [1] при 5-летнем наблюдении за 10 940 больными (в возрасте 30-69 лет) с диастолическим АД (ДАД)>90 мм рт. ст., получавшими "систематическое" лечение "старыми" препаратами по так называемой ступенчатой схеме (хлорталидон или триамтерен, резерпин или метилдопа, гидралазин, гуанетидин), было показано снижение смертности от всех сердечно-сосудистых заболеваний на 17% по сравнению с больными, леченными "обычным" методом. Повторное обследование спустя 12 лет показало, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) в группе "систематически" леченных была менее выражена. Среди различных групп антигипертензивных препаратов b-адреноблокаторы заняли достойное место. Они представляют большую группу лекарственных средств, основной механизм действия которых заключается в блокаде адренорецепторов, что препятствует действию на них медиатора (норадреналина), а также циркулирующих в крови катехоламинов. В качестве антигипертензивных препаратов b-адреноблокаторы включены в международные (ЕОK/EOГ, JNS-7) и отечественные рекомендации (второй пересмотр 2004 г.), посвященные диагностике и лечению АГ. Один из первых препаратов данной группы - пропранолол - сразу получил широкое распространение. Этот неселективный короткодействующий препарат, не обладающий вазодилатирующим эффектом, оказался весьма эффективным при лечении АГ, стабильной формы ИБС, суправентрикулярных нарушениях ритма. Однако со временем выявились некоторые негативные его свойства, среди которых отмечены: • невозможность использования при заболеваниях периферических артерий, сопровождающихся сужением их просвета, синдроме Рейно; • возникновение или же усиление уже имеющейся бронхиальной обструкции (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких); • неблагоприятное влияние на показатели метаболизма у больных сахарным диабетом (СД) и при нарушениях липидного обмена; • снижение мозгового кровотока у пожилых лиц; • возможное развитие эректильной дисфункции. Эти свойства пропранолола, а также пиндолола и окспренолола (препараты первой генерации, блокирующие не только b1-рецепторы, но и b2-рецепторы) не позволяли широко применять их при АГ. Все это обусловило необходимость дальнейшего совершенствования b-адреноблокаторов с целью получения: • кардиоселективных препаратов, блокирующих преимущественно b1-рецепторы; • препаратов длительного действия; • препаратов, не обладающих внутренней симпатомиметической активностью; • препаратов, обладающих вазодилатирующим действием. Вторая генерация b-адреноблокаторов представлена уже высококардиоселективными препаратами, перечень которых весьма обширен. Это метопролол, бисопролол, бетаксолол, а также получивший большое распространение в мире водорастворимый препарат атенолол, который стали использовать в качестве препарата сравнения в клинических испытаниях других антигипертензивных препаратов (антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II). На основе результатов больших многоцентровых исследований (MRC I, MRC Old, IPPPSH, HEP, HAPPHY, LIFE, ELSA, INVEST, ASCOT-BPLA, STOP, STOP-2 и др.), где использовался атенолол, постепенно сформировалось мнение о необходимости с известной осторожностью применять этот препарат у больных АГ, особенно в случаях, когда отсутствовали поражения органов-мишеней (прежде всего поражение коронарного русла). Отметим, однако, что во всех этих исследованиях кроме атенолола использовали пропранолол, пиндолол и окспренолол. Выражением этого мнения явилась публикация в 2004 г. статьи B.Carlberg, O.Samuelsson и Lindholm [2] под броским названием "Атенолол при артериальной гипертонии: лучший ли выбор?". Был проведен метаанализ 18 крупных исследований. В 5 из них атенолол сравнивали с плацебо или отсутствием лечения. В течение 2-6 лет наблюдали 6825 пациентов, средний возраст которых составлял 68-70 лет. Анализ показал, что, несмотря на снижение АД, влияние атенолола в отношении всех причин смерти, сердечно-сосудистой смерти и развития инфаркта миокарда ничем не отличается от плацебо, в то же время риск развития мозгового инсульта был ниже в группе лиц, получавших атенолол, по-видимому, за счет снижения АД. В 5 других исследованиях (17 671 пациент, средний возраст 52-70 лет, срок наблюдения 3-9 лет) сравнение атенолола с другими препаратами (антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II) показало, что, несмотря на отсутствие различий в степени снижения АД, смертность среди получавших атенолол была выше, нежели у получавших другие антигипертензивные препараты. Сердечно-сосудистая смертность также была выше при лечении атенололом, развитие мозгового инсульта было также более частым. Авторы делают вполне обоснованный вывод о нецелесообразности применения атенолола в качестве препарата 1-й линии, а также в качестве препарата сравнения при изучении других антигипертензивных средств. В октябре 2005 г. те же авторы опубликовали результаты метаанализа под названием "Остаются ли b-блокаторы препаратом первого выбора при лечении первичной гипертонии?" [3]. На этот раз было проанализировано 13 рандомизированных контролируемых исследований (105 951 пациент). Эффекты действия b-блокаторов сравнивали с плацебо и другими антигипертензивными препаратами. Дополнительно авторы специально проанализировали 3 группы исследований. В первой группе применялся не атенолол, а иные b-блокаторы (пропранолол, окспренолол, пиндолол), во второй применялся и атенолол, и другие b-блокаторы (метопролол, пропранолол, пиндолол), в третьей - только один атенолол. Были сделаны следующие выводы: • относительный риск развития мозгового инсульта был на 16% выше при использовании b-адреноблокаторов, нежели других антигипертензивных препаратов (диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, блокаторы рецепторов к ангиотензину II), • различий в отношении развития инфаркта миокарда не выявлено. Было сделано основное заключение, что b-блокаторы не остаются препаратами первого выбора для лечения первичной гипертонии и не должны использоваться в качестве препарата сравнения в будущих рандомизированных контролируемых исследованиях других антигипертензивных препаратов. Неким финалом в октябре 2005 г. стала дискуссия в Internet на сайте "the HEART.org." под броским наименованием "b-Блокаторы при гипертонии: конец эры?". Под аналогичным названием в журнале Lancet в октябре 2005 г. появилась публикация D.Beevers из госпиталя Университета Бирмингема [4]. Казалось бы, на этом можно поставить точку, однако обращает на себя внимание некая странность в интерпретации проведенных исследований, в которых использовались препараты 1-й генерации (неселективные пропранолол, пиндолол, окспренолол), а также препарат 2-й генерации нелипофильный атенолол. Данные же по высоколипофильному метопрололу (тартрату и сукцинату) суммировались с результатами, полученными при использовании перечисленных короткодействующих препаратов 1-й генерации и атенолола (исследования HAPPHY, STOP и STOP-2). Заслуживает более детального рассмотрения почему-то традиционно не включаемое в метаанализы исследование MAPHY [5-7], которое часто рассматривают как часть исследования HAPPHY [8]. В публикации [7] описана история возникновения данного исследования и взаимоотношения его с исследованием HAPPHY. Исследование MAPHY было начато в Гетеборге в 1976 г. и включало 3234 мужчин в возрасте 40-60 лет с ДАД 100-130 мм рт. ст. Часть пациентов (1647) получали метопролол тартрат по 100 мг 2 раза в день либо однократно метопролол сукцинат в дозе 200 мг, другая часть (1625) - 50 мг гидрохлортиазида или 5 мг бендрофлуметиазида. В конце 1978 г., т.е. спустя 2 года после рандомизации больных, получавших метопролол, были открыты новые центры, где больные получали атенолол (1604) либо диуретик (1599). В декабре 1985 г. наблюдение за получавшими атенолол было прекращено, а после объединения их с пациентами (1647), получавшими метопролол в исследовании MAPHY (это были лица, включенные в исследование еще в начале 1976 г.), все исследование получило наименование HAPPHY. Больные же, получавшие метопролол (исследование MAPHY), продолжали получать его еще в течение 1 года, и все исследование было завершено в феврале 1987 г. В последующем стали утверждать, что MAPHY является частью исследования HAPPHY, однако это ошибочное мнение. Еще раз подчеркнем, что исследование MAPHY было начато в начале 1976 г. и закончено в начале 1987 г. [5]. Исследование, именуемое HAPPHY, было начато спустя 2 года после начала MAPHY, т.е. в конце 1978 г., и завершено в декабре 1985 г. Исследование HAPPHY, таким образом, включает собственные данные (атенолол) и данные (метопролол) MAPHY, еще не закончившегося к этому времени [8]. Анализ результатов HAPPHY показал, что между группами больных, получавших атенолол или метопролол (еще раз подчеркнем, что данные по этим b-адреноблокаторам даны сумммарно), и пациентов, получавших гидрохлортиазид или бендрофлуметиазид, не было выявлено различий в показателях общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и вероятности развития инфаркта миокарда. На это исследование в последующем неоднократно ссылались различные авторы, и оно традиционно включается в различные метаанализы. Однако в исследовании MAPHY, где использовался только метопролол, были получены совершенно иные данные: показатели общей и сердечно-сосудистой смертности, частота развития фатальных инфарктов и мозговых инсультов в группе получавших метопролол были ниже по сравнению с лицами, получавшими диуретики, и эти различия были статистически достоверны. Особенно четко данное различие было выражено в группе курящих пациентов. Кривые выживаемости расходились уже спустя один год и в дальнейшем это расхождение сохранялось. Основной причиной расхождения кривых была именно ишемическая болезнь сердца (хотя снижение уровня АД было в обеих группах аналогичным). Так в чем же причина различия между этими данными исследования MAPHY и данными исследования MRC, STOP, STOP-2? Напомним, что в этих исследованиях использовались либо неселективные b-адреноблокаторы короткого действия (пропранолол, пиндолол), либо препараты с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол), а также атенолол. Различные результаты исследований MAPHY и HAPPHY обусловлены тем, что в исследовании HAPPHY данные по группе больных, получавших b-адреноблокаторы (атенолол и метопролол), даны суммарно (т.е. объединены результаты метопролола и атенолола). Следовательно, основной вывод HAPPHY об отсутствии различий между диуретиками и b-адреноблокаторами не является корректным, поскольку в этом исследовании использовались различные b-адреноблокаторы. Иначе говоря, исследование HAPPHY (где результаты атенолола и метопролола даны суммарно) исказило результаты, полученные при использовании метопролола [9]. Поэтому вывод об "окончании эры b-блокаторов" в лечении АГ представляется по меньшей мере несвоевременным, так как он основан на использовании неселективных препаратов, препаратов с внутренней симпатомиметической активностью, гидрофильного атенолола и объединении результатов гидрофильного атенолола и липофильного метопролола. Небезынтересно высказывание D.G.Beevers в уже упомянутой дискуссии на сайте "the HEART. org.", где он задает риторический вопрос: “Выводы о конце "эры b-адреноблокаторов" в лечении артериальной гипертонии относятся ко всему классу этих препаратов или же только к атенололу?”. Ответ его достаточно красноречив: новые препараты этого класса (небиволол, карведилол) имеют другие преимущества, так как эти новые b-адреноблокаторы наряду с b-блокирующими свойствами имеют еще и отчетливый вазодилатирующий эффект (!). Добавим также, что они метаболически нейтральны и минимально влияют на бронхиальную проходимость [10, 11]. Однако D.G.Beevers тут же говорит, что маловероятно проведение больших длительных исследований новых b-адреноблокаторов у больных неосложненной АГ с определением жестких конечных точек (инфаркт миокарда, мозговой инсульт). Остается только сожалеть об этом. Имеющиеся результаты исследований по применению небиволола у больных АГ достаточно оптимистичны. Небиволол не только представляет собой высокоселективный b1-адреноблокатор, но и обладает модулирующим свойством в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией. Небиволол увеличивает продукцию NO как крупными (емкостными), так и мелкими (резистивными) артериями при участии кальцийзависимого механизма [12]. В экспериментальных работах на собаках небиволол также оказывал вазодилатирующее действие на венозный отдел сосудистого русла. Препарат, с одной стороны, увеличивает активность NO-синтетазы, а с другой - снижает разрушение NO супероксидными радикалами [13]. Совсем недавно был высказан ряд новых предположений относительно механизмов действия небиволола. Так, в экспериментальной работе C.Dessy и соавт. после идентификации b3-адренорецепторов в коронарных микрососудах человека, при активации которых происходит эндотелийзависимая и NO-зависимая вазодилатация, было высказано предположение о том, что небиволол влияет именно на эти рецепторы. Небиволол, действительно, расширял коронарные микрососуды, данный эффект зависел от функциональной способности эндотелия и активности NO-синтетазы и не устранялся при блокаде b1, b2-адренорецепторов, назначение небиволола стимулировало также неоангиогенез [14]. В другом исследовании было показано, что эндотелийзависимый ответ сосудов на небиволол частично связан с его взаимодействием с эстрогеновыми рецепторами, посредством связывания с которыми эстрадиола также реализуется быстрый сосудорасширяющий эффект [15]. Впервые было также продемонстрировано, что небиволол, так же как и карведилол, расширяет клубочковые капилляры опосредованно через снижение внеклеточного уровня АТФ с последующей стимуляцией P2Y-пуринорецептора, который приводит к высвобождению NO из эндотелия почечных клубочков [16]. Небиволол в отличие от других b-адреноблокаторов ингибирует пролиферацию гладкомышечных эндотелиальных клеток коронарных сосудов и способствует умеренному апоптозу клеток. Более того, небиволол усиливает продукцию NO и снижает секрецию мощного вазоконстриктора эндотелина-1 эндотелиальными клетками сосудов сердца, что может открыть новые горизонты использования данного препарата в лечении сердечно-сосудистых заболеваний [17]. В другой работе [18] представлены результаты масштабного исследования (n=6376), посвященного выяснению эффективности небиволола в дозе 2,5-5 мг/сут у пациентов с АГ, средний возраст которых превышал 65 лет. Через 6 нед монотерапии небивололом было отмечено снижение систолического АД в среднем на 29 мм рт. ст., ДАД - на 16 мм рт. ст., частоты сердечных сокращений (ЧСС) - на 11 уд/мин. Небиволол показал также положительное влияние на липидный и углеводный обмен. На фоне терапии произошло снижение уровня триглицеридов (ТГ) на 13%, общего холестерина (ОХС) - на 8%, причем у пациентов с сопутствующим СД это снижение было еще более впечатляющим: ТГ - на 18%, ОХС - на 9%. Кроме того, у пациентов с СД было отмечено снижение показателя глюкозы натощак на 16%. В другой работе сравнивали эффективность небиволола и бисопролола у 45 больных АГ I-II степени в течение 6 мес лечения. Помимо оценки собственно антигипертензивного эффекта оценивали влияние препаратов на индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), состояние периферических артерий при помощи метода дуплексного УЗ-сканирования, а также эндотелийзависимая и эндотелийнезависимая релаксация сосудов при проведении проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Несмотря на то что, по данным суточного мониторирования АД, степень снижения АД была одинаковой для обоих препаратов, небиволол приводил к более выраженному снижению скорости утреннего подъема АД. Оба препарата достоверно снижали ИММЛЖ к 6-му месяцу терапии, но уменьшение толщины интимы-медии в сонной и плечевой артериях и повышение степени эндотелийзависимой дилатации было зарегистрировано только в группе пациентов, получавших небиволол [19]. В другом сходном по дизайну исследовании оценивали влияние небиволола и бисопролола на величину такого важного показателя для больных АГ, как общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС). В двойное слепое рандомизированное исследование с "перекрестным дизайном" было включено 15 пациентов с мягкой неосложненной АГ. В течение 2 нед группа "А" получала небиволол (5 мг/сут), группа "Б" - бисопролол (10 мг/сут). Затем после 2 нед "отмывочного периода" пациенты из группы "А" еще 2 нед получали бисопролол, а пациенты из группы "Б" - небиволол в тех же дозах. Оба препарата в одинаковой степени снижали уровень систолического и диастолического АД, однако ОПСС достоверно снизилось только при лечении небивололом, в группе бисопролола статистически значимых изменений данного показателя не произошло [20]. Сравнение влияния небиволола и метопролола на эндотелиальную дисфункцию у пациентов с АГ также завершилось в пользу препарата с вазодилатирующим эффектом - небиволола. Небиволол повышал активность эндотелиальной NO-синтетазы и улучшал вазомоторные показатели эндотелия, применение метопролола не приводило к подобным эффектам. Таким образом, позитивное влияние небиволола на пациентов с АГ, имеющих эндотелиальную дисфункцию, было показано уже не в эксперименте, а в клиническом исследовании [21]. Поскольку дезактивация свободными радикалами считается основной причиной снижения активности NO, проводилось исследование, целью которого было изучение влияния небиволола на некоторые оксидативные показатели. По сравнению с атенололом небиволол приводил к увеличению концентрации гидропероксидов в липопротеидах низкой плотности (ЛПНП) и плазме, 8-изопростанов, окисленных ЛПНП, повышению чувствительности ЛПНП к окислению. Более того, в группе небиволола снижение продукции базального и стимулированного NO в культуре эндотелиальных клеток, подверженных оксидативному стрессу, было достоверно ниже, чем в группе атенолола. В данной работе были продемонстрированы антиоксидантные свойства небиволола [22]. Возвращаясь к дискуссии на сайте "the HEART. org.", обсуждавшей возможность лечения АГ b-адреноблокаторами и пришедшей к отрицательному заключению, следует сказать, что это мнение основано на результатах исследований, выполненных с использованием атенолола, при этом создается впечатление, что полученные данные некорректно перенесены на все остальные b-адреноблокаторы. Вероятно, именно это обстоятельство привело к появлению в июне 2006 г. в Британии новых рекомендаций по лечению АГ, считающих что b-адреноблокаторы следует отнести к антигипертензивным препаратам четвертой и даже пятой линии [23], с чем вряд ли безоговорочно можно согласиться. В нашей стране в еженедельнике "Аптека" за анонимной подписью "Пресс-служба" появилась публикация под броским заголовком "Закат эры b-адреноблокаторов", в которой фактически переписаны основные положения британских рекомендаций. Не слишком ли поспешила пресс-служба еженедельника "Аптека"? Ведь такие документы имеет право публиковать лишь Всероссийское научное общество кардиологов! Не следует также забывать, что в итоговом документе Рабочей группы ЕОК по b-адреноблокаторам [25] эти препараты по-прежнему рекомендуются для лечения АГ (уровень доказательности "А", класс доказательности "1"). Несомненно, необходимы дальнейшие исследования новой генерации b-адреноблокаторов, однако уже сейчас можно говорить о несомненной эффективности препарата третьего поколения небиволола при лечении больных АГ, в особенности осложненных ее форм, а также пациентов с тахикардией. Таким образом, совершенно нецелесообразно применять при лечении АГ такие b-адреноблокаторы, как пропранолол, пиндолол, окспренолол, атенолол. Это утверждение ни в коей мере не должно относиться к метопрололу сукцинату (тем более, что имеется доказательная база в виде исследования MAPHY, а также масштабного исследования НОТ), а также новым препаратам с вазодилатирующим эффектом - небивололу и карведилолу. Исследования убеждают в их эффективности и безопасности. В британских рекомендациях предлагается лицам старше 55 лет начинать лечение диуретиками в виде монотерапии, однако следует вспомнить, что в исследовании ALLHAT в группе больных, получавших диуретик хлорталидон, было наибольшее количество лиц, у которых впервые выявлен сахарный диабет в конце периода наблюдения. Еще раз напомним, что в рекомендациях ЕОК/ЕОГ и отечественных рекомендациях (второй пересмотр 2004 г.) рекомендуется начинать лечение с комбинации по меньшей мере двух препаратов. Поставим вопрос еще и так: у 33% больных АГ имеет место тахикардия в покое, между тем в покое ЧСС Ћ 80 уд/мин является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Из этого следует вывод, что антигипертензивная терапия должна обладать еще и ритмзамедляющим эффектом. Кроме того, АГ в большинстве случаев сопровождается факторами риска развития ишемической болезни сердца, а часть пациентов имеет в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда. В настоящее время хорошо известно, что монотерапия АГ себя не оправдала, поэтому включение в состав антигипертензивной комбинации высокоэффективного b-адреноблокатора вполне оправдано, не следует забывать также, что дигидропиридиновые антагонисты кальция имеют тенденцию увеличивать ЧСС. Таким образом, высокоселективные b-адреноблокаторы остаются в "строю" антигипертензивных препаратов и, учитывая современную тенденцию к комбинированной терапии больных АГ, b-адреноблокаторы могут быть компонентом антигипертензивной комбинации препаратов, а у лиц с выраженной вегетативной дисфункцией и тахикардией в покое они являются препаратом выбора.