Диуретики при артериальной гипертонии: фокус на торасемид

Аннотация

Диуретики давно применяются для лечения артериальной гипертензии, однако применение петлевых диуретиков ограничивалось случаями с хронической почечной и сердечной недостаточностью. Петлевой диуретик торасемид в субдиуретических дозах (2,5–5 мг) в настоящее время применяется для лечения артериальной гипертензии, хорошо переносится, метаболически нейтрален; благодаря антиальдостероновому эффекту не вызывает гипокалиемию.

Полный текст

Артериальная гипертензия (АГ) является весьма частым заболеванием, встречаясь у 40% взрослого населения России. Распространенность АГ увеличивается с возрастом и среди пожилых и старых людей превышает 50–60%. Необходимость длительной терапии АГ, являющейся одним из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), подтверждена результатами многочисленных исследований [1–3], согласно которым даже при небольшом уменьшении артериального давления (АД) значительно снижается риск развития ССО. Так, по данным метаанализа, включавшего 61 проспективное исследование, снижение АД на 2 мм рт. ст. способно уменьшить риск сердечно-сосудистых событий на 7–10% [4]. В течение многих лет диуретики входят в перечень основных противогипертензивных препаратов (рис. 1) и применяются как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной антигипертензивной терапии. В зависимости от «места действия» на уровне нефрона диуретики делят на петлевые (действуют преимущественно на восходящий отдел петли Генле), тиазидные (ТД) и тиазидоподобные (действуют на начальную часть дистального канальца) и калийсберегающие (действуют на конечную часть дистального канальца); рис. 2. При АГ наиболее часто назначаемыми диуретиками являются тиазидные препараты (гидрохлоротиазид – ГХТ и хлорталидон) и тиазидоподобный препарат индапамид, чья эффективность в отношении снижения АД и особенно снижения частоты развития ССО и смертности доказана в многочисленных многоцентровых контролируемых исследованиях. ТД остаются препаратами выбора у пожилых больных с изолированной систолической АГ. Способность этих препаратов снижать уровень систолического АД (САД) и, что особенно важно, риск развития ССО и смертности продемонстрирована в ряде крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований, таких как SHEP, STOP-Hypertension I–II, MRS, ALLHAT. Так, например, в исследовании SHEP было показано снижение частоты развития инсультов на 36%, ишемической болезни сердца (ИБС) – на 27%, застойной сердечной недостаточности – на 49%, всех ССО – на 32%. О роли диуретиков можно судить по определению резистентной гипертонии как АГ, сохраняющейся, несмотря на прием трех и более препаратов, один из которых – диуретик [5]. ТД, особенно при назначении их в больших дозах, способны вызвать нарушения электролитного баланса в виде гипокалиемии и гипомагниемии, нарушения углеводного, липидного и пуринового обмена. При их назначении обязателен контроль уровня электролитов, глюкозы, липидов, мочевой кислоты. Подагра является абсолютным, а гиперурикемия – относительным противопоказанием к назначению ТД. При лечении АГ не рекомендуется превышать дозу ГХТ 12,5–25 мг, хлорталидона – 12,5–25 мг, индапамида – 1,25–2,5 мг. При недостаточном эффекте не следует увеличивать дозу диуретиков, так как при этом их противогипертензивное действие не увеличивается, в то время как частота побочных эффектов возрастает. При лечении высокими дозами ТД может развиваться гипокалиемия с увеличением риска развития желудочковой экстрасистолии; с последней, в свою очередь, связывают повышение частоты внезапной смерти среди больных АГ с электрокардиографическими признаками гипертрофии левого желудочка. Антагонисты альдостерона (спиронолактон) показаны при гиперальдостеронизме и при сочетании АГ с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). По данным J.Conn [7], автора синдрома Конна, распространенность АГ на фоне гиперальдостеронизма составляет около 1%. В настоящее время чаще говорят о распространенности от 1 до 11%. Как правило, избыточная секреция альдостерона сопровождается гипокалиемией, что является основополагающим фактором при скрининге больных на первичный гиперальдостеронизм. Петлевые диуретики действуют на восходящий отдел петли Генле, где реабсорбируется 20–30% всего профильтрованного натрия, поэтому именно они оказывают более быстрое и мощное действие и применяются в экстренных ситуациях, например при отеке легких. При АГ до недавнего времени петлевые диуретики использовались лишь в особых ситуациях: при гипертонических кризах, тяжелой хронической почечной недостаточности – ХПН (когда неэффективен ГХТ), однако после появления петлевого диуретика торасемида область их применения расширилась. Сейчас торасемид активно используется при резистентной АГ, при сочетании АГ и ХСН, а также сочетании АГ с хроническим заболеванием почек. Учитывая разнонаправленные механизмы действия торасемида, такие как сосудорасширяющие, антиальдостероновые и натрийуретические, можно с уверенностью говорить о том, что торасемид будет широко использоваться в лечении АГ. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики торасемида Торасемид очень хорошо абсорбируется при приеме внутрь (пик концентрации в плазме достигается в течение 1 ч). Биодоступность препарата, по разным данным, составляет 75–100%, что существенно выше по сравнению с фуросемидом и не зависит от приема пищи (рис. 3). У торасемида более продолжительный период полувыведения (3–4 ч) по сравнению с фуросемидом (1 ч) [8]. При циррозе печени период полувыведения торасемида может увеличиваться до 4,8 ч с одновременным увеличением площади под фармакокинетической кривой в 2,5 раза [9]. При назначении торасемида в дозе 2,5–100 мг/сут объем выделенной жидкости, а также экскреция натрия и хлоридов возрастают линейно в зависимости от дозы. Однако уникальность действия торасемида в том, что при увеличении его дозы экскреция калия практически не изменяется (рис. 4) [10]. В дозе 10 мг/сут торасемид вызывает такую же экскрецию натрия, как фуросемид в дозе 40 мг/сут, в значительно меньшей степени влияя на экскрецию калия [11]. Важно отметить, что торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут не оказывает пикового диуретического эффекта, а также то, что более длительный период полувыведения обусловливает отсутствие эффекта рикошета (задержка натрия вслед за повышенной его экскрецией), характерного для фуросемида. На здоровых добровольцах было показано, что при использовании торасемида в небольших (2,5 и 5 мг) дозах развивающийся диуретический эффект соответствует таковому ГХТ в дозе 12,5–25 мг [12]. При приеме 2,5–5 мг торасемида АД снижается постепенно, без клинически значимого увеличения диуреза. Число респондеров среди лиц с АГ 1 и 2-й степени составляет от 60 до 90% [13]. По антигипертензивной активности у 147 больных АГ (12-недельное двойное слепое исследование) торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут достоверно превосходил плацебо [14]. Диастолическое АД (ДАД) нормализовалось у 46–50% больных, получавших торасемид, и лишь у 28% больных группы плацебо. В исследовании P.Baumgart и соавт. [15] пациентам с АГ торасемид назначали в течение 48 нед, причем у 1/2 больных лечение начиналось с дозы торасемида 2,5 мг/сут, у другой 1/2 больных стартовой была доза торасемида 5 мг/сут. При недостаточной эффективности допускалось удвоение дозы. Существенных различий в эффективности торасемида в дозах 2,5 мг и 5 мг не отмечалось, что дало авторам основание назвать дозу торасемида 2,5 мг/сут оптимальной для лечения АГ. По данным суточного мониторирования АД при применении 1 раз в сутки торасемида его антигипертензивное действие отмечалось на протяжении всего интервала дозирования. Снижение АД сохранялось в течение 24 ч при поддержании циркадианного профиля АД (рис. 5) [16]. Важно отметить, что гипотензивный эффект при применении торасемида развивается постепенно, без резкого снижения АД. Мягкий антигипертензивный эффект торасемида особенно важен для пожилых пациентов, у которых ТД иногда могут вызывать ортостатическое снижение АД. По данным рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования [17], в котором сравнили антигипертензивную эффективность торасемида (2,5 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут) у больных АГ с ДАД 100–110 мм рт. ст., через 4 нед при недостаточном снижении АД допускалось удвоение дозы сравниваемых препаратов. В результате у большинства пациентов в двух группах отмечена нормализация АД. В группе индапамида уровень калия в крови оказался на 0,4 ммоль/л ниже по сравнению с группой торасемида. Серьезных побочных эффектов ни у больных, получавших торасемид, ни у больных, получавших индапамид, выявлено не было. Следует отметить лишь, что при увеличении дозы индапамида до 5 мг/сут регистрировалось статистически достоверное повышение в крови уровней мочевой кислоты и глюкозы, т.е. в отличие от торасемида индапамид при увеличении дозы терял свою метаболическую нейтральность. A.Dupont и соавт. также подтвердили, что у больных АГ прием торасемида 2,5 мг 1 раз в день не приводит к нарушению толерантности к глюкозе [18]. А.Reyes сравнил эффективность четырех мочегонных средств у пациентов с тяжелой АГ: индапамида, ГХТ, циклотиазида и торасемида [12]. Указанные препараты были единственным антигипертензивным средством у этих больных в течение 8–12 нед. Торасемид и индапамид привели к большему снижению уровня АД, чем другие препараты в данном исследовании. При этом отмечено, что торасемид в отличие от ТД не оказывал негативного влияния на уровень глюкозы в крови натощак. Таким образом, торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут по антигипертензивной активности не уступает индапамиду и превосходит ГХТ [17–19]. Влияние торасемида на уровень электролитов было сопоставимо с влиянием ГХТ в комбинации с калийсберегающим диуретиком триамтереном (рис. 6) [20]. В этом же исследовании было изучено влияние разных доз торасемида на углеводный и липидный обмен при длительном (48 нед) применении. Достоверных сдвигов уровня глюкозы, холестерина липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) при использовании 5 и 10 мг торасемида не обнаружено (рис. 7). При недостаточном противогипертензивном эффекте монотерапии торасемидом его можно с успехом комбинировать с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами ангиотензиновых рецепторов, антагонистами кальция, b-адреноблокаторами, т.е. с любым из числа основных противогипертензивных препаратов. Интересно, что комбинация торасемида с эналаприлом по сравнению с комбинацией ГХТ с эналаприлом в большей степени улучшала диастолическую функцию левого желудочка, что, по мнению авторов, может быть связано с антиальдостероновым действием торасемида [21]. Кроме того, есть основания полагать, что благодаря своему антиальдостероновому действию торасемид ингибирует синтез и, напротив, стимулирует деградацию в миокарде коллагена 1-го типа, как известно, способствующего повышению жесткости миокарда [22]. Поскольку показано, что альдостерон за счет блокады эндотелиальной синтазы оксида азота (NO) и снижения, соответственно, образования NO нарушает функцию эндотелия [23], то при назначении торасемида, обладающего антиальдостероновым действием, можно рассчитывать на улучшение функции эндотелия. О.Н.Ткачева и соавт. изучили влияние торасемида 5–10 мг (Диувер) в комбинации с эналаприлом (10 мг) и ГХТ (12–25 мг) в комбинации с эналаприлом (10 мг) на электролитный баланс, а также на углеводный, липидный и пуриновый виды обмена у женщин с неконтролируемой АГ, находящихся в постменопаузальном периоде [24]. Авторами было отмечено значительное снижение уровня калия и магния через 24 нед терапии гипотиазидом (на 11 и 24% соответственно, p<0,05), в то время как в группе торасемида (Диувер) статистически значимых изменений уровня калия и магния не было выявлено. Торасемид (2,5–5,0 мг/сут) не оказывал влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, тогда как в группе ГХТ было зарегистрировано достоверное повышение индекса инсулинорезистентности и уровня мочевой кислоты, отмечена тенденция к повышению уровня показателей, характеризующих липидный спектр. Важно отметить, что торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут, применяемый с целью снижения АД, не повышает активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что является его несомненным преимуществом по сравнению с другими диуретиками (рис. 8) [25]. Полагают, что антигипертензивное действие торасемида во многом связано с ингибированием вазоконстрикторного действия тромбоксана А2, увеличением высвобождения простациклина в сосудистой стенке, что выгодно отличает торасемид от фуросемида [26, 27]. Кроме того, свою лепту в антигипертензивное действие торасемида вносит уменьшение содержания внутриклеточного кальция, как правило, повышенного при АГ [28]. Применение при ХПН Поскольку при АГ почки являются одним из органов-мишеней, у больных нередко встречается снижение клубочковой фильтрации (КФ), в том числе выраженное (КФ<30 мл/ч), когда назначение ТД не только неэффективно, но и может способствовать дальнейшему снижению скорости гломерулярной фильтрации. Напротив, петлевые диуретики увеличивают экскрецию натрия у больных с прогрессирующей ХПН. Кроме того, доказана способность торасемида уменьшать протеинурию [29]. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 6–19 мл/мин) и АГ торасемид при внутривенном введении значительно увеличивал диурез, уменьшая периферические отеки у пациентов с отечным синдромом, наряду с этим значительно снижался уровень АД [30]. При ХПН петлевые диуретики в отличие от ТД сохраняют эффективность даже при снижении скорости КФ<10 мл/мин, хотя из-за уменьшения количества действующих нефронов у больного ХПН могут потребоваться значительно большие дозы петлевых диуретиков. Было показано, что у больных с ХПН биодоступность торасемида не уменьшается, однако может потребоваться назначение препарата в больших дозах. Период полувыведения торасемида у больных с ХПН также не изменяется по сравнению с лицами, имеющими нормальную функцию почек. В сравнении с другими диуретиками торасемид обладает гораздо более привлекательным метаболическим профилем. В одном из первых исследований по применению торасемида при АГ [19] оказалось, что в дозе 2,5 мг/сут торасемид оказывает гипотензивный эффект, сопоставимый с таковым ГХТ в дозе 25 мг в отношении снижения ДАД, не влияя, в отличие от ГХТ, на уровень глюкозы и калия в сыворотке (рис. 9). Торасемид не приводил к клинически значимому повышению уровней мочевой кислоты, креатинина и глюкозы у больных с ХСН при длительной (6 мес) терапии (рис. 10) [31]. У торасемида в дозе 2,5–5 мг оказался метаболический профиль даже лучше по сравнению с индапамидом (2,5 мг), славящимся своей метаболической нейтральностью: при одинаковом снижении уровня АД индапамид в большей степени снижал уровень калия, повышая, кроме того, уровень глюкозы и мочевой кислоты в плазме [32]. В «недиуретической» (2,5 мг/сут) дозе торасемид является перспективным препаратом для лечения АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, обеспечивая плавное снижение АД без негативного воздействия на углеводный, липидный, пуриновый виды обмена и электролитный баланс. Торасемид хорошо переносится. При сравнении у больных АГ переносимости торасемида с плацебо и комбинацией ГХТ с калийсберегающим препаратом (рис. 11) через 4 нед терапии частота побочных эффектов в группе торасемида и плацебо не отличалась, в то время как в группе ГХТ оказалась почти в 2,5 раза вышe. Важно отметить, что торасемид может быть использован для лечения больных с почечной и печеночной недостаточностью. В России торасемид зарегистрирован под названием Диувер (фармацевтическая компания «Тева»), выпускается в таблетках по 5 и 10 мг. Основные показания к применению Диувера: отечный синдром различного генеза, в том числе при ХСН, заболеваниях печени, легких и почек, а также АГ. Очевидно, что торасемид (Диувер) может и должен более широко применяться для лечения АГ.