Diuretics in arterial hypertension: a focus on torasemide

Abstract

Diuretics have been long used to treat arterial hypertension; however, the use of loop diuretics has been limited by cases of chronic kidney and heart failure. The loop diuretic torasemide is now administered in subdiuretic doses (2,5–5 mg) to treat arterial hypertension; it is well tolerated, metabolically neutral, and, due to its antialdosterone effect, fails to cause hypokalemia.

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) является весьма частым заболеванием, встречаясь у 40% взрослого населения России. Распространенность АГ увеличивается с возрастом и среди пожилых и старых людей превышает 50–60%. Необходимость длительной терапии АГ, являющейся одним из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), подтверждена результатами многочисленных исследований [1–3], согласно которым даже при небольшом уменьшении артериального давления (АД) значительно снижается риск развития ССО. Так, по данным метаанализа, включавшего 61 проспективное исследование, снижение АД на 2 мм рт. ст. способно уменьшить риск сердечно-сосудистых событий на 7–10% [4]. В течение многих лет диуретики входят в перечень основных противогипертензивных препаратов (рис. 1) и применяются как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной антигипертензивной терапии. В зависимости от «места действия» на уровне нефрона диуретики делят на петлевые (действуют преимущественно на восходящий отдел петли Генле), тиазидные (ТД) и тиазидоподобные (действуют на начальную часть дистального канальца) и калийсберегающие (действуют на конечную часть дистального канальца); рис. 2. При АГ наиболее часто назначаемыми диуретиками являются тиазидные препараты (гидрохлоротиазид – ГХТ и хлорталидон) и тиазидоподобный препарат индапамид, чья эффективность в отношении снижения АД и особенно снижения частоты развития ССО и смертности доказана в многочисленных многоцентровых контролируемых исследованиях. ТД остаются препаратами выбора у пожилых больных с изолированной систолической АГ. Способность этих препаратов снижать уровень систолического АД (САД) и, что особенно важно, риск развития ССО и смертности продемонстрирована в ряде крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований, таких как SHEP, STOP-Hypertension I–II, MRS, ALLHAT. Так, например, в исследовании SHEP было показано снижение частоты развития инсультов на 36%, ишемической болезни сердца (ИБС) – на 27%, застойной сердечной недостаточности – на 49%, всех ССО – на 32%. О роли диуретиков можно судить по определению резистентной гипертонии как АГ, сохраняющейся, несмотря на прием трех и более препаратов, один из которых – диуретик [5]. ТД, особенно при назначении их в больших дозах, способны вызвать нарушения электролитного баланса в виде гипокалиемии и гипомагниемии, нарушения углеводного, липидного и пуринового обмена. При их назначении обязателен контроль уровня электролитов, глюкозы, липидов, мочевой кислоты. Подагра является абсолютным, а гиперурикемия – относительным противопоказанием к назначению ТД. При лечении АГ не рекомендуется превышать дозу ГХТ 12,5–25 мг, хлорталидона – 12,5–25 мг, индапамида – 1,25–2,5 мг. При недостаточном эффекте не следует увеличивать дозу диуретиков, так как при этом их противогипертензивное действие не увеличивается, в то время как частота побочных эффектов возрастает. При лечении высокими дозами ТД может развиваться гипокалиемия с увеличением риска развития желудочковой экстрасистолии; с последней, в свою очередь, связывают повышение частоты внезапной смерти среди больных АГ с электрокардиографическими признаками гипертрофии левого желудочка. Антагонисты альдостерона (спиронолактон) показаны при гиперальдостеронизме и при сочетании АГ с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). По данным J.Conn [7], автора синдрома Конна, распространенность АГ на фоне гиперальдостеронизма составляет около 1%. В настоящее время чаще говорят о распространенности от 1 до 11%. Как правило, избыточная секреция альдостерона сопровождается гипокалиемией, что является основополагающим фактором при скрининге больных на первичный гиперальдостеронизм. Петлевые диуретики действуют на восходящий отдел петли Генле, где реабсорбируется 20–30% всего профильтрованного натрия, поэтому именно они оказывают более быстрое и мощное действие и применяются в экстренных ситуациях, например при отеке легких. При АГ до недавнего времени петлевые диуретики использовались лишь в особых ситуациях: при гипертонических кризах, тяжелой хронической почечной недостаточности – ХПН (когда неэффективен ГХТ), однако после появления петлевого диуретика торасемида область их применения расширилась. Сейчас торасемид активно используется при резистентной АГ, при сочетании АГ и ХСН, а также сочетании АГ с хроническим заболеванием почек. Учитывая разнонаправленные механизмы действия торасемида, такие как сосудорасширяющие, антиальдостероновые и натрийуретические, можно с уверенностью говорить о том, что торасемид будет широко использоваться в лечении АГ. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики торасемида Торасемид очень хорошо абсорбируется при приеме внутрь (пик концентрации в плазме достигается в течение 1 ч). Биодоступность препарата, по разным данным, составляет 75–100%, что существенно выше по сравнению с фуросемидом и не зависит от приема пищи (рис. 3). У торасемида более продолжительный период полувыведения (3–4 ч) по сравнению с фуросемидом (1 ч) [8]. При циррозе печени период полувыведения торасемида может увеличиваться до 4,8 ч с одновременным увеличением площади под фармакокинетической кривой в 2,5 раза [9]. При назначении торасемида в дозе 2,5–100 мг/сут объем выделенной жидкости, а также экскреция натрия и хлоридов возрастают линейно в зависимости от дозы. Однако уникальность действия торасемида в том, что при увеличении его дозы экскреция калия практически не изменяется (рис. 4) [10]. В дозе 10 мг/сут торасемид вызывает такую же экскрецию натрия, как фуросемид в дозе 40 мг/сут, в значительно меньшей степени влияя на экскрецию калия [11]. Важно отметить, что торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут не оказывает пикового диуретического эффекта, а также то, что более длительный период полувыведения обусловливает отсутствие эффекта рикошета (задержка натрия вслед за повышенной его экскрецией), характерного для фуросемида. На здоровых добровольцах было показано, что при использовании торасемида в небольших (2,5 и 5 мг) дозах развивающийся диуретический эффект соответствует таковому ГХТ в дозе 12,5–25 мг [12]. При приеме 2,5–5 мг торасемида АД снижается постепенно, без клинически значимого увеличения диуреза. Число респондеров среди лиц с АГ 1 и 2-й степени составляет от 60 до 90% [13]. По антигипертензивной активности у 147 больных АГ (12-недельное двойное слепое исследование) торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут достоверно превосходил плацебо [14]. Диастолическое АД (ДАД) нормализовалось у 46–50% больных, получавших торасемид, и лишь у 28% больных группы плацебо. В исследовании P.Baumgart и соавт. [15] пациентам с АГ торасемид назначали в течение 48 нед, причем у 1/2 больных лечение начиналось с дозы торасемида 2,5 мг/сут, у другой 1/2 больных стартовой была доза торасемида 5 мг/сут. При недостаточной эффективности допускалось удвоение дозы. Существенных различий в эффективности торасемида в дозах 2,5 мг и 5 мг не отмечалось, что дало авторам основание назвать дозу торасемида 2,5 мг/сут оптимальной для лечения АГ. По данным суточного мониторирования АД при применении 1 раз в сутки торасемида его антигипертензивное действие отмечалось на протяжении всего интервала дозирования. Снижение АД сохранялось в течение 24 ч при поддержании циркадианного профиля АД (рис. 5) [16]. Важно отметить, что гипотензивный эффект при применении торасемида развивается постепенно, без резкого снижения АД. Мягкий антигипертензивный эффект торасемида особенно важен для пожилых пациентов, у которых ТД иногда могут вызывать ортостатическое снижение АД. По данным рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования [17], в котором сравнили антигипертензивную эффективность торасемида (2,5 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут) у больных АГ с ДАД 100–110 мм рт. ст., через 4 нед при недостаточном снижении АД допускалось удвоение дозы сравниваемых препаратов. В результате у большинства пациентов в двух группах отмечена нормализация АД. В группе индапамида уровень калия в крови оказался на 0,4 ммоль/л ниже по сравнению с группой торасемида. Серьезных побочных эффектов ни у больных, получавших торасемид, ни у больных, получавших индапамид, выявлено не было. Следует отметить лишь, что при увеличении дозы индапамида до 5 мг/сут регистрировалось статистически достоверное повышение в крови уровней мочевой кислоты и глюкозы, т.е. в отличие от торасемида индапамид при увеличении дозы терял свою метаболическую нейтральность. A.Dupont и соавт. также подтвердили, что у больных АГ прием торасемида 2,5 мг 1 раз в день не приводит к нарушению толерантности к глюкозе [18]. А.Reyes сравнил эффективность четырех мочегонных средств у пациентов с тяжелой АГ: индапамида, ГХТ, циклотиазида и торасемида [12]. Указанные препараты были единственным антигипертензивным средством у этих больных в течение 8–12 нед. Торасемид и индапамид привели к большему снижению уровня АД, чем другие препараты в данном исследовании. При этом отмечено, что торасемид в отличие от ТД не оказывал негативного влияния на уровень глюкозы в крови натощак. Таким образом, торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут по антигипертензивной активности не уступает индапамиду и превосходит ГХТ [17–19]. Влияние торасемида на уровень электролитов было сопоставимо с влиянием ГХТ в комбинации с калийсберегающим диуретиком триамтереном (рис. 6) [20]. В этом же исследовании было изучено влияние разных доз торасемида на углеводный и липидный обмен при длительном (48 нед) применении. Достоверных сдвигов уровня глюкозы, холестерина липопротеидов низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) при использовании 5 и 10 мг торасемида не обнаружено (рис. 7). При недостаточном противогипертензивном эффекте монотерапии торасемидом его можно с успехом комбинировать с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами ангиотензиновых рецепторов, антагонистами кальция, b-адреноблокаторами, т.е. с любым из числа основных противогипертензивных препаратов. Интересно, что комбинация торасемида с эналаприлом по сравнению с комбинацией ГХТ с эналаприлом в большей степени улучшала диастолическую функцию левого желудочка, что, по мнению авторов, может быть связано с антиальдостероновым действием торасемида [21]. Кроме того, есть основания полагать, что благодаря своему антиальдостероновому действию торасемид ингибирует синтез и, напротив, стимулирует деградацию в миокарде коллагена 1-го типа, как известно, способствующего повышению жесткости миокарда [22]. Поскольку показано, что альдостерон за счет блокады эндотелиальной синтазы оксида азота (NO) и снижения, соответственно, образования NO нарушает функцию эндотелия [23], то при назначении торасемида, обладающего антиальдостероновым действием, можно рассчитывать на улучшение функции эндотелия. О.Н.Ткачева и соавт. изучили влияние торасемида 5–10 мг (Диувер) в комбинации с эналаприлом (10 мг) и ГХТ (12–25 мг) в комбинации с эналаприлом (10 мг) на электролитный баланс, а также на углеводный, липидный и пуриновый виды обмена у женщин с неконтролируемой АГ, находящихся в постменопаузальном периоде [24]. Авторами было отмечено значительное снижение уровня калия и магния через 24 нед терапии гипотиазидом (на 11 и 24% соответственно, p<0,05), в то время как в группе торасемида (Диувер) статистически значимых изменений уровня калия и магния не было выявлено. Торасемид (2,5–5,0 мг/сут) не оказывал влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, тогда как в группе ГХТ было зарегистрировано достоверное повышение индекса инсулинорезистентности и уровня мочевой кислоты, отмечена тенденция к повышению уровня показателей, характеризующих липидный спектр. Важно отметить, что торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут, применяемый с целью снижения АД, не повышает активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что является его несомненным преимуществом по сравнению с другими диуретиками (рис. 8) [25]. Полагают, что антигипертензивное действие торасемида во многом связано с ингибированием вазоконстрикторного действия тромбоксана А2, увеличением высвобождения простациклина в сосудистой стенке, что выгодно отличает торасемид от фуросемида [26, 27]. Кроме того, свою лепту в антигипертензивное действие торасемида вносит уменьшение содержания внутриклеточного кальция, как правило, повышенного при АГ [28]. Применение при ХПН Поскольку при АГ почки являются одним из органов-мишеней, у больных нередко встречается снижение клубочковой фильтрации (КФ), в том числе выраженное (КФ<30 мл/ч), когда назначение ТД не только неэффективно, но и может способствовать дальнейшему снижению скорости гломерулярной фильтрации. Напротив, петлевые диуретики увеличивают экскрецию натрия у больных с прогрессирующей ХПН. Кроме того, доказана способность торасемида уменьшать протеинурию [29]. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 6–19 мл/мин) и АГ торасемид при внутривенном введении значительно увеличивал диурез, уменьшая периферические отеки у пациентов с отечным синдромом, наряду с этим значительно снижался уровень АД [30]. При ХПН петлевые диуретики в отличие от ТД сохраняют эффективность даже при снижении скорости КФ<10 мл/мин, хотя из-за уменьшения количества действующих нефронов у больного ХПН могут потребоваться значительно большие дозы петлевых диуретиков. Было показано, что у больных с ХПН биодоступность торасемида не уменьшается, однако может потребоваться назначение препарата в больших дозах. Период полувыведения торасемида у больных с ХПН также не изменяется по сравнению с лицами, имеющими нормальную функцию почек. В сравнении с другими диуретиками торасемид обладает гораздо более привлекательным метаболическим профилем. В одном из первых исследований по применению торасемида при АГ [19] оказалось, что в дозе 2,5 мг/сут торасемид оказывает гипотензивный эффект, сопоставимый с таковым ГХТ в дозе 25 мг в отношении снижения ДАД, не влияя, в отличие от ГХТ, на уровень глюкозы и калия в сыворотке (рис. 9). Торасемид не приводил к клинически значимому повышению уровней мочевой кислоты, креатинина и глюкозы у больных с ХСН при длительной (6 мес) терапии (рис. 10) [31]. У торасемида в дозе 2,5–5 мг оказался метаболический профиль даже лучше по сравнению с индапамидом (2,5 мг), славящимся своей метаболической нейтральностью: при одинаковом снижении уровня АД индапамид в большей степени снижал уровень калия, повышая, кроме того, уровень глюкозы и мочевой кислоты в плазме [32]. В «недиуретической» (2,5 мг/сут) дозе торасемид является перспективным препаратом для лечения АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, обеспечивая плавное снижение АД без негативного воздействия на углеводный, липидный, пуриновый виды обмена и электролитный баланс. Торасемид хорошо переносится. При сравнении у больных АГ переносимости торасемида с плацебо и комбинацией ГХТ с калийсберегающим препаратом (рис. 11) через 4 нед терапии частота побочных эффектов в группе торасемида и плацебо не отличалась, в то время как в группе ГХТ оказалась почти в 2,5 раза вышe. Важно отметить, что торасемид может быть использован для лечения больных с почечной и печеночной недостаточностью. В России торасемид зарегистрирован под названием Диувер (фармацевтическая компания «Тева»), выпускается в таблетках по 5 и 10 мг. Основные показания к применению Диувера: отечный синдром различного генеза, в том числе при ХСН, заболеваниях печени, легких и почек, а также АГ. Очевидно, что торасемид (Диувер) может и должен более широко применяться для лечения АГ.