The abilities of losartan in angioprotection in hypertensive patients with hyperuricemia

Full Text

Гиперурикемия становится все более часто встречающимся состоянием в клинической практике. На уровень мочевой кислоты (МК) существенное влияние оказывают особенности питания, пол и возраст. По данным разных исследований, гиперурикемия наблюдается у 2% взрослого населения США, 17% населения Франции, 7% Испании, 19,3% России [1, 2]. Частота гиперурикемии среди больных артериальной гипертензией (АГ) с метаболическим синдромом составляет 37,8% [3], без метаболического синдрома – 22% [4]. В свою очередь, при нарушении пуринового обмена имеет место высокая частота сердечно-сосудистой патологии. Так, при анализе 9482 пациентов с подагрой (82,1% мужчин, средний возраст 52 года) у 57,9% имелись АГ, 45,3% – нарушения липидного обмена, 32,5% – сочетание АГ и атеросклероза, 19,9% – сахарный диабет типа 2 [5]. Известно, что высокий уровень МК является независимым и значимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [6–10]. Поэтому проблема взаимоотношений гиперурикемии, показателей эластичности сосудистой стенки, АГ и ассоциированных с ними состояний и заболеваний становится все более актуальной в связи с тем, что такое сочетание патологий часто встречается в условиях реальной клинической практики [11–13]. Нарушение почечной экскреции уратов является ключевым моментом развития гиперурикемии и подагры, которые часто встречаются у лиц с метаболическим синдромом [14], гипертонической болезнью [7], декомпенсированной сердечной недостаточностью [5]. Известно, что повышение уровня МК усиливает оксигенацию липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), способствует липидной пероксигенации и увеличению продукции свободных кислородных радикалов. Оксидантный стресс и повышение оксигенации ЛПНП в стенке артерий играет важную роль в прогрессировании атеросклероза [15]. Также считается, что повышение МК является маркером повреждения эндотелия в связи с корреляцией уровня МК, ксантиноксида, являющегося генератором свободных кислородных радикалов, и степени атеросклеротического поражения сосудов [16]. Становится все более очевидным, что повышение МК может быть точным маркером прогрессирования атеросклероза, при этом не являясь первопричиной развития процесса сосудистого повреждения, которое обусловлено ксантин-оксидом [17]. Интересен и тот факт, что повышение МК прямо коррелирует с выраженностью гипертриглицеридемии, а не с уровнем холестерина (ХС), что обусловлено патологическими процессами в условиях инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Таким образом, гиперурикемия у пациентов с АГ существенно повышает риск сосудистых нарушений в органах-мишенях [18]. В этой связи представляется целесообразным и важным для реальной клинической практики оценить возможность ангиопротекции антигипертензивными средствами при АГ у пациентов с гиперурикемией. Новые возможности в лечении гиперурикемии и коррекции показателей эластичности сосудистой стенки сегодня в значительной мере связаны с применением антагониста рецепторов ангиотензина II (АТ II) лозартана, который вместе со своим неактивным предшественником позволяет блокировать реабсорбцию секретированной МК в проксимальном канальце почки, значительно снижая уровень МК [19]. При этом он обладает умеренной урикозурической активностью, что позволяет избежать ряда проблем, типичных для «классических» урикозурических средств, связанных с повреждающим действием уратов на структуры почечного тубулоинтерстиция [20, 21]. В настоящее время лозартан является одним из немногих гипотензивных препаратов, доказавших свое положительное влияние на обмен МК в крупных рандомизированных клинических исследованиях. Исследование LIFE (Losartan Intervetion For Endpoint reduction in hypertension), которое оценивало действие лозартана и атенолола на ССО и смертность у больных АГ с высоким риском и с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), позволило изучить не только связь исходного уровня МК с другими факторами риска и прогнозом заболевания, но и оценить влияние на него лозартана и атенолола. При этом вклад достигнутого уровня МК во влияние лозартана на первичную комбинированную конечную точку составил 29% (доверительный интервал – 14–107%; p=0,0004). В клинических исследованиях было показано, что в при длительном приеме лозартана наблюдается снижение уровня МК на 12–24 мкмоль/л. Так, у 38 пациентов с гиперурикемией было показано, что лозартан в дозе 50 мг/сут через 4 нед снижал уровень МК с 7,2 (1,1) мг/дл до 6,7 (1,0) мг/дл (p<0,05), и через 48 нед уровень МК оставался тем же 6,7 (1,1) мг/дл [22]. Важным для практического врача является ответ на вопрос о том, насколько другие представители группы антагонистов к рецепторам АТ II обладают подобными свойствами? Показано, что урикозурической активностью обладает сам лозартан, а не его активный метаболит E-3174 [23, 24]. Следовательно, она обусловлена особенностями молекулы, а не блокадой АТ1-рецептора, что принципиально важно при анализе класс-специфических эффектов этой группы антигипертензивных средств. Исследование влияния терапии лозартаном на показатели эластичности сосудистой стенки у пациентов с АГ и гиперурикемией имеет несомненное клиническое значение, поскольку такое сочетание заболеваний в наибольшей степени негативно влияет на эластичность сосудов разного калибра и скорость прогрессирования заболевания [3]. Целью проводимого исследования была оценка влияния лозартана (Лориста, фирма КРКА) на уровень МК, артериальное давление (АД) и сосудистую эластичность у пациентов с АГ и подагрой в условиях реальной клинической практики. Материалы и методы Исследование проводилось как открытое проспективное, сравнительное, контролируемое, рандомизированное в параллельных группах. Пациенты включались в исследование при соблюдении правил GСP – Good Clinical Practice («Качественная клиническая практика»), при условии подписания информированного согласия и соответствия критериям включения, а также при отсутствии критериев исключения (табл. 1). В исследование были включены 40 больных с гиперурикемией/подагрой (в соотношении 1:1) и АГ. Пациенты были разделены на 2 группы в соотношении 1:1 – лозартан (Лориста) и группа терапии другими гипотензивными средствами. Критериями включения в исследование были: Наличие АГ мягкой и умеренной степени: эссенциальной АГ, вторичной реноваскулярной гипертензии или гипертензии вторичной по отношению к эндокринным нарушениям. Возраст старше 18 и моложе 70 лет. Повышение уровня МК у мужчин более 420 ммоль/л и у женщин более 350 ммоль/л и/или увеличение суточной экскреции МК в норме свыше 750 мг/сут или наличие более 8 баллов по диагностическим критериям В.А.Насонова, М.Г.Астапенко (1989 г.): наличие в анамнезе или наблюдение не менее двух атак опухания и/или покраснения и сильной боли в суставе (суставах) конечности с ремиссией через 1–2 нед (2 балла); моноартикулярный характер артрита. Острый артрит плюснефалангового сустава большого пальца стопы в анамнезе или статусе (4); тофусы (4); мочекаменная болезнь (1); симптом «пробойника» или крупные кисты на рентгенограмме (2); гиперурикемия (3). При сумме баллов 8 и более – подагра определенная; при сумме 5–7 – подагра вероятная; при 4 баллах и менее подагра отрицается. 4. Для женщин детородного возраста отрицательный тест на беременность. 5. Обязательная адекватная контрацепция. 6. Наличие подписанного информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критериями исключения из исследования были: Наличие в анамнезе инфаркта миокарда, мозгового инсульта либо транзиторной ишемической атаки менее чем за 6 мес до скринингового визита. Прием диуретиков. Прием урикозурических и других средств, влияющих на пуриновый обмен. Постоянный прием нестероидных противовоспалительных препаратов. Заболевания печени в активной стадии или повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 2 раза выше верхней границы нормы. Почечная недостаточность (уровень креатинина выше 300 ммоль/л). Гиперчувствительность к лозартану в анамнезе. Одновременное применение фибратов, циклоспорина, эритромицина, кларитромицина, азитромицина, варфарина, кетоконазола или итраконазола. Непереносимость лактозы, галактоземия или синдром нарушенного всасывания глюкозы галактозы. Острые состояния (инфекции, обострение хронических заболеваний, травмы, хирургические вмешательства). Клинически значимые патологические состояния, которые могут влиять на комплаентность или на выживаемость пациента в ближайшее время (злокачественные новообразования, тяжелые хронические заболевания, психические заболевания, алкоголизм, наркомания). Неспособность понять суть программы исследования. Длительность наблюдения больного в исследовании составила 24 нед. Всем пациентам исходно и после курсовой терапии проводилось ЭКГ, суточное мониторирование артериального давления (СМАД), эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), исследование сосудистой эластичности и лабораторное обследование. Снятие ЭКГ производилось с помощью 12-канального ЭКГ-аппарата Kenz Cardico 1207 по стандартной методике. СМАД проводили на аппарате SpaceLabs 90207 (США). В дневные часы (7:00–23:00) измерения производили каждые 15 мин, в ночные часы (23:00–7:00) – каждые 30 мин. Измерение скорости пульсовой волны (СПВ) осуществлялось с помощью компьютеризированного устройства Colson (протокол исследования и оборудование, аналогичное таковому, в исследовании Complior, который автоматически рассчитывал СПВ). Индекс аугментации и центральное давление в аорте определяли на приборе Sphygmocor. ЭхоКГ проводили на приборе ALOKA prosound L7 premier по стандартной методике. Общеклинический анализ крови выполнялся па автоматическом гематологическом анализаторе HmX AL (Beckman Coulter) методом проточной цитометрии. Определение уровня холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), ЛПНП, глюкозы, МК производилось на биохимическом анализаторе Hitachi 912 с использованием стандартных наборов фирмы Roche (Швейцария). Уровень микроальбуминурии (МАУ) определяли в суточной моче турбометрическим методом на автоматическом анализаторе Chem Well с использованием диагностического набора Microalbumin, США. Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета статистических программ BMDP. Непрерывные количественные исходные и демографические признаки были протестированы простым t-критерием для независимых выборок. В случае распределения значений признака, отличного от нормального, использован критерий Манна–Уитни (Mann–Whitney). Для качественных признаков был применен либо точный критерий Фишера (Fisher), либо тест кси-квадрат, в зависимости от количества наблюдений в каждой ячейке таблицы сопряженности. Данные представлены в виде M±m, где М – среднее, m – стандартная ошибка. Для выявления достоверности изменений до и после лечения использовали парный t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при значении р<0,05. Сравнение межгрупповой эффективности разных методов лечения проводилось с использованием теста Даннетта (Dunnett’s test) по оценке изменения показателя в сравнении с его исходным уровнем и стандартизации по нему (a=5%). Результаты исследования Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 2. Как видно из представленных данных, по основным показателям сравниваемые группы достоверно не различались между собой, а особенностью АГ были высокая частота ГЛЖ и МАУ. В группе терапии другими гипотензивными препаратами все пациенты получали антигипертензивную монотерапию (табл. 3). В табл. 4 представлена динамика изменений САД и ДАД по данным СМАД на разных вариантах лечения. Как видно из представленных данных, достоверных различий между группами лозартана (Лориста) и терапии другими гипотензивными препаратами по снижению САД выявлено не было, и оно составило 15,4 и 17,8% (p>0,05). При исходно более высоком уровне ДАД на 7% в контрольной группе его снижение через 24 нед также было более выраженным – соответственно 12 и 15%, но различия были статистически недостоверными. В табл. 5 представлена динамика изменений СПВ при разных вариантах лечения. Общей закономерностью, выявленной на всех сроках лечения, оказалась то, что лозартан (Лориста) при монотерапии в большей степени, чем группе терапии другими гипотензивными препаратами, способствовал улучшению эластичности сосудов как мышечного, так и эластического типов, что проявилось снижением СПВ на соответствующих режимах терапии – каротидно-феморальной – на 14,2% против 6,4% (р<0,05) и каротидно-радиальной – на 15,7% и 8,3% (р<0,05). Показатели эластичности амортизирующих сосудов (индекс аугментации и центральное давление в аорте) и КИМ достоверно улучшились только при терапии лозартаном. В табл. 6 представлена динамика изменений биохимических показателей при разных вариантах лечения. Достоверных различий по влиянию сравниваемых режимов терапии на показатели липидного обмена выявлено не было. Однако по наиболее важному критерию – влиянию на уровень МК были выявлены достоверные различия. В группе лозартана (Лориста) было выявлено снижение ее уровня на 32,6% против 17,9% в группе терапии другими гипотензивными препаратами (р<0,05), но при этом величина суточной экскреции МК в группах достоверно не отличалась. Обсуждение результатов Результаты проведенного исследования продемонстрировали, что лозартан компании КРКА (Лориста) способствует снижению уровня МК у пациентов с АГ, сочетающейся с гиперурикемией или подагрой. При этом оказалось, что этот важный клинический эффект не был связан с увеличением суточной экскреции МК с мочой, влияя на реабсорбцию уратов в почечных проксимальных канальцах, что ранее считалось одним из основных механизмов гипоурекимического действия препарата [8, 25–27]. Механизм, объясняющий снижение уровня МК в крови без увеличения ее суточной экскреции, на наш взгляд, связан с тем, что лозартан уменьшает инсулинорезистентность, что приводит к уменьшению канальцевой реабсорбции натрия, индуцированной инсулином. Известно, что инсулин обладает сильным натрийудерживающим эффектом, который сопровождается снижением почечной экскреции МК. Гиперинсулинемия также способна повышать активность симпатической нервной системы, которая может содействовать повышению МК в крови. Мнение о том, что гиперурикемия может являться показателем инсулинорезистентности, недавно подтвердилось 8-летним исследованием, доказавшим связь между уровнем МК и инсулинорезистентностью [18]. Таким образом, при проведении дифференцированной антигипертензивной терапии необходимо учитывать возможность целенаправленного использования лозартана для коррекции гиперурикемии, в том числе и у пациентов с подагрой, а также выраженное положительное влияние препарата на показатели эластичности сосудистой стенки у пациентов с АГ. Выводы Лориста (лозартан компании КРКА) достоверно снижает уровень МК у пациентов с АГ и сопутствующими гиперурикемией и подагрой. Терапия Лористой у пациентов с АГ и подагрой обладает мощным ангиопротективным эффектом в отношении резистивных и амортизирующих сосудов.

About the authors

S V Nedogoda

A A Ledyaeva

E V Chumachok

V V Tsoma

A S Salasyuk

References

Supplementary files