B-ADRENOBLOCKERS IN THERAPY FOR ARTERIAL HYPERTENSION: ON THE WAY TO REASONABLE COMPROMISE

Full Text

Современную кардиологию невозможно представить без b-адреноблокаторов (БАБ). Препараты этого класса применяются в клинической практике с 60-х годов XX в., и диапазон показаний к их применению весьма широк. В соответствии с Российскими национальными рекомендациями «Диагностика и лечение артериальной гипертензии» БАБ входят в состав пяти основных классов антигипертензивных средств [1]. Между тем в последние годы были опубликованы метаанализы рандомизированных клинических исследований, результаты которых поставили под сомнение целесообразность широкого применения БАБ для лечения больных артериальной гипертензией (АГ). Обоснованность и причины формирования этой точки зрения неоднократно обсуждались на страницах медицинской печати. Многие авторы аналитических публикаций отмечали, что класс БАБ не настолько однороден, чтобы распространять негативное отношение к одному из его представителей на все препараты, обладающие свойством блокировать b-адренорецепторы. Кроме того, и больные АГ представляют собой весьма неоднородную клиническую группу, что определяет различие лечебных задач, а следовательно, и неодинаковую значимость b-адреноблокады как направления терапии. Какие причины вызвали изменение отношения к БАБ? Наиболее жесткую позицию по отношению к БАБ занимают эксперты Национального клинического института Великобритании (NICE) и Британского общества по изучению АГ, которые не рекомендуют БАБ для стартовой терапии и не относят их к препаратам 1-й линии для лечения больных неосложненной АГ. Начиная с 2006 г. в алгоритме первичного подбора антигипертензивной терапии (АГТ) британские эксперты ставят БАБ на самое последнее место. В британских рекомендациях 2011 г. позиция БАБ определена не только после ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторов кальциевых каналов (БКК), малых доз тиазидных диуретиков (ТД), но и после спиронолактона, больших доз ТД и даже a-адреноблокаторов [2]. Мнение «материковых» европейцев сформулировано не столь уничижительно и категорично: ими не исключается возможность применения БАБ на начальном этапе терапии АГ, особенно при наличии дополнительных показаний. Однако и в европейском документе 2009 г. БАБ не включены в число рациональных комбинаций, характеризующихся наиболее высокой антигипертензивной эффективностью, выраженными органопротективными свойствами и наилучшей переносимостью [3]. Основную роль в изменении отношения к БАБ как средствам АГТ сыграли исследование ASCOT [4] и два метаанализа, выполненные шведскими исследователями [5, 6]. В крупнейшем исследовании ASCOT (19 257 пациентов), результаты которого были опубликованы в 2005 г., сравнивались эффекты терапии комбинациями амлодипина с периндоприлом и атенолола с бендрофлуметиазидом. Исследование закончилось досрочно, так как в группе больных, получавших комбинацию амлодипина и периндоприла, общая смертность оказалась достоверно меньше, чем в группе больных, лечившихся комбинацией атенолола и бендрофлуметиазида. Хотя различия между группами по первичной конечной точке – нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и смерть от ишемической болезни сердца (ИБС) – были недостоверными, статистически значимыми оказались различия по большинству вторичных конечных точек (сердечно-сосудистая смертность, коронарные события, фатальный и нефатальный инсульт и др.). В подисследовании ASCOT-CAFE было установлено, что при одинаковом влиянии на уровень артериального давления (АД) в плечевой артерии комбинация амлодипина и периндоприла достоверно сильнее, чем комбинация атенолола и бендрофлуметиазида, снижает АД в аорте, с чем в немалой степени и связывается положительное влияние этой комбинации на прогноз [7]. На основании данных, полученных в исследовании ASCOT, был сделан вывод о том, что для предупреждения сердечно-сосудистых событий лечение больных АГ высокого риска комбинацией БКК и ИАПФ является более эффективным, чем лечение комбинацией БАБ и ТД. За 1 год до завершения исследования ASCOT B.Carlberg и соавт. [5] опубликовали результаты метаанализа 9 крупных рандомизированных клинических исследований, в которых антигипертензивная эффективность атенолола сопоставлялась с эффектами плацебо (4 исследования, 6825 больных) и других антигипертензивных средств – БКК, ИАПФ, БРА (5 исследований, 17 671 пациент). Авторы установили, что по сравнению с плацебо атенолол оказывает более значимое гипотензивное действие, но в то же время не уменьшает общую сердечно-сосудистую смертность и частоту ИМ. При одинаковом снижении АД на фоне терапии атенололом риск инсульта, смертность от сердечно-сосудистых причин и общая смертность остаются более высокими, чем на фоне лечения другими антигипертензивными препаратами. Спустя 1 год той же группой авторов был проведен метаанализ 13 рандомизированных контролируемых исследований, включая ASCOT (105 951 пациент), посвященных оценке эффективности БАБ как средств лечения АГ [6]. Его результаты показали, что на фоне лечения БАБ риск развития инсульта на 16% выше, чем на фоне лечения другими антигипертензивными средствами (ТД, БКК, ИАПФ и БРА). Следует отметить, что в большинстве исследований, включенных в данный метаанализ, изучались атенолол, а также неселективные БАБ короткого действия (в том числе и с внутренней симпатомиметической активностью), и лишь в одном – метопролол. Авторы этих метаанализов отмечают, во-первых, что данные, полученные при исследовании атенолола, не следует распространять на весь класс БАБ, а во-вторых, приходят к заключению, что БАБ должны быть исключены из числа антигипертензивных препаратов 1-й линии. Среди причин, которые привели к перемещению БАБ в группу аутсайдеров АГТ, следует назвать негативные метаболические эффекты этого класса лекарственных препаратов. Период конца XX – начала XXI в. во всем мире ознаменовался резким увеличением распространенности ожирения и сахарного диабета (СД) типа 2. Поэтому в Европейских рекомендациях по ведению пациентов с АГ 2007 г. специально было отмечено, что «для лечения больных АГ должны использоваться прежде всего препараты, не повышающие риск развития новых случаев СД» [8]. Между тем сначала в отдельных небольших исследованиях, а потом и по результатам метаанализов было выявлено, что БАБ, используемые в качестве антигипертензивных средств, могут способствовать появлению новых случаев СД [9]. И это послужило дополнительным аргументом в пользу мнения о том, что БАБ не должны рассматриваться как препараты первого выбора для лечения АГ [6, 10]. Однако данные самого последнего масштабного систематического Кохрановского обзора 2012 г. не свидетельствуют о бесспорности этой точки зрения, а скорее говорят о необходимости дальнейших хорошо спланированных исследований, которые прояснили бы эффективность и безопасность конкретных представителей класса БАБ как средств АГТ различных популяций пациентов [11]. Каким больным АГ показаны БАБ? Для того чтобы взвешенно, с учетом всех достоинств и недостатков этого класса лекарственных препаратов, определить место БАБ в терапии АГ, необходимо принять во внимание по крайней мере три обстоятельства. Во-первых, наряду с данными упомянутых метаанализов БАБ имеют солидную доказательную базу положительного влияния на прогноз как больных АГ в целом (что в основном касается наиболее «старых» препаратов), так и больных отдельных подгрупп (сочетание АГ с СД, хронической сердечной недостаточностью – ХСН, ИМ). Во-вторых, представители класса БАБ значительно различаются по индивидуальным свойствам (кардиоселективность, внутренняя симпатомиметическая активность, липофильность, длительность действия, пути выведения и т.п.). В-третьих, у больных АГ нередко имеются дополнительные показания к применению БАБ, а назначая лечение, врач должен выбирать препараты, позволяющие решить максимально возможное количество клинических проблем, свойственных конкретному больному. В связи с этим очевидно, что следует говорить не об отказе от применения и даже не о сужении показаний к применению БАБ, а об индивидуализации их назначения больным АГ. Условно БАБ можно разделить на поколения [12]. Из препаратов, доступных для широкого клинического применения в Российской Федерации, к I поколению относятся пропранолол и соталол. Родоначальник класса БАБ пропранолол к настоящему времени в силу наличия определенных слабых сторон (короткая продолжительность действия и необходимость трехкратного приема, значительное количество нежелательных эффектов, связанных с отсутствием кардиоселективности и др.) естественным образом утратил свои позиции. В то же время следует отметить, что именно пропранолол еще в 1985 г. в ходе крупнейшего на тот момент исследования MRC (17 тыс. участников) доказал свою способность не только снижать уровень АД, но и уменьшать частоту инсультов и ИМ, во всяком случае у некурящих больных АГ [13]. Так называемые слабые стороны этого препарата могут быть с успехом использованы в ряде клинических ситуаций (см. таблицу). Например, применение пропранолола патогенетически обоснованно при тиреотоксикозе, так как этот препарат блокирует переход тироксина в трийодтиронин. Способность воздействовать и на b1-, и на b2-адренорецепторы обеспечивает эффективность пропранолола в лечении портальной гипертензии и эссенциального тремора. Быстрое начало и короткая продолжительность действия в сочетании с седативным эффектом в силу легкого прохождения через гематоэнцефалический барьер являются теоретической основой применения пропранолола для купирования неосложненных нейровегетативных гипертонических кризов (естественно, если есть уверенность, что криз не вызван наличием феохромоцитомы). Соталол в клинической практике применяется для купирования и профилактики аритмий, АГ не входит в число показаний к применению этого препарата. Ко II поколению могут быть отнесены b1-селективные препараты, в частности метопролол и бисопролол. Именно для этих препаратов существует доказательная база положительного влияния на прогноз больных АГ (исследования STOP, STOP-2, MAPHY, НAPHY). Кардиоселективность, большая продолжительность действия, метаболическая нейтральность и многолетняя длительность практического применения позволяют отнести ко II поколению и бетаксолол, но способность этого препарата влиять на прогноз больных АГ в клинических испытаниях не исследовалась. Популяция пациентов, у которых в схему терапии необходимо включать БАБ II поколения, чрезвычайно велика. Во-первых, по той причине, что в связи с общностью факторов риска и некоторых звеньев патогенеза АГ очень часто сочетается с ИБС, а БАБ улучшают качество жизни и прогноз больных стенокардией, особенно перенесших ИМ. Во-вторых, потому что у больных АГ нередко развивается ХСН, которая является абсолютным показанием для применения БАБ – бисопролола или метопролола сукцината с замедленным высвобождением действующего вещества (метопролола сукцинат CR/XL). Кроме того, БАБ II поколения являются патогенетически обоснованными средствами лечения больных с признаками симпатической гиперактивности (в частности, с упорной тахикардией), гиперкинетическим типом центральной гемодинамики (увеличением минутного объема кровообращения), высокорениновой формой АГ. Довольно часто перед кардиологом встает проблема уменьшения периоперационного риска при некардиологических хирургических вмешательствах у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. В национальных рекомендациях «Прогнозирование и профилактика кардиальных осложнений внесердечных хирургических вмешательств» [14] указано, что ведущую роль в предупреждении послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений играют БАБ, из которых наиболее изученными являются препараты II поколения. Естественно, что желаемый эффект достигается лишь при условии грамотного применения БАБ: повышающей титрации, которая должна начинаться за 10–14 сут до операции, достижении дозы, обеспечивающей снижение частоты сердечных сокращений в покое до 60–70 уд/мин, приема в течение всего периоперационного периода. III поколение БАБ представлено препаратами с дополнительными вазодилатирующими свойствами. К их числу относятся, в частности, карведилол – некардиоселективный БАБ, обладающий способностью блокировать не только b-, но и a-адренорецепторы, и высокоселективный небиволол. По общему мнению экспертов, карведилол и небиволол наиболее перспективны для терапии АГ благодаря их безусловной метаболической нейтральности и хорошей переносимости. Оба препарата доказали позитивное влияние на прогноз при ХСН, но специальных исследований с жесткими конечными точками в популяции больных АГ с использованием этих лекарственных средств не проводилось. Подразумевается, что они обладают свойством уменьшать риск сердечно-сосудистых осложнений, с одной стороны, как представители класса БАБ, а с другой – как эффективные антигипертензивные средства, так как известно, что наиболее выраженным положительным прогностическим эффектом обладает собственно адекватное снижение АД. Необходимо отметить, что таким важным свойством, как метаболическая нейтральность, обладают и некоторые БАБ II поколения – метопролола сукцинат CR/XL, бисопролол, бетаксолол. Однако данные о положительном влиянии на ключевое звено патогенеза метаболического синдрома – инсулинорезистентность – из ныне используемых БАБ получены только для карведилола [15]. В то же время при наличии клинических показаний больным с метаболическим синдромом допускается назначение метопролола сукцината CR/XL, бисопролола и небиволола. Согласно мнению европейских и российских экспертов применение БАБ является оправданным в случаях резистентной АГ, когда назначение 3 препаратов (ИАПФ или БРА, БКК, ТД) в адекватных дозах не позволяет достичь целевого уровня АД и при лечении больных осложненной АГ [1, 8]. Графический вариант этого суждения был представлен в статье S.Bangalore и F.Messerli [16] (см. рисунок). Конечно, нельзя считать, что в реальной клинической практике доля больных неосложненной АГ, которым назначаются БАБ, равна нулю, но среди пациентов с неконтролируемой АГ на фоне комбинированной терапии частота назначения БАБ заметно возрастает, а при сочетании АГ с ИБС, ХСН, тахисистолическими нарушениями ритма сердца БАБ становятся обязательным компонентом комплексной терапии. Еще одна сфера применения БАБ – лечение АГ у беременных. Препараты, назначаемые беременным с целью снижения АД, не должны вызывать дестабилизацию плацентарного кровообращения. С учетом этого у современных БАБ есть целый ряд достоинств: постепенное начало действия, отсутствие влияния на объем циркулирующей крови, редкое развитие ортостатической гипотензии. Кроме того, в ряде работ показано, что лечение АГ у беременных с помощью БАБ снижает частоту развития дистресс-синдрома новорожденных – выраженных нарушений дыхания, характерных для недоношенных или рожденных посредством кесарева сечения младенцев [17]. При выборе АГТ у беременных учитывается не степень доказанности (исследований у беременных почти не проводится), а безопасность лечения. В классификации, принятой Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств (Food and Drug Administration) США, выделены 5 классов препаратов [17]: А – препараты, контролируемые исследования которых показали отсутствие риска для плода; В – препараты, не имеющие доказательств риска для плода у людей (риск может быть выявлен у животных, но у людей не обнаружен, в том числе и по причине недостатка исследований); C – препараты, применение которых не исключает риска для плода, но ожидаемый эффект может оправдать потенциальный риск; D – препараты, обладающие доказанным риском для плода, но ожидаемый эффект может превысить потенциальный риск; X – препараты, применение которых при беременности не может быть оправдано, так как их негативное воздействие на плод превышает потенциальную пользу для матери. Из БАБ наиболее безопасными для лечения АГ у беременных являются ацебуталол и пиндолол – эти препараты относятся к классу В. Для коррекции повышенного АД у беременных могут использоваться метопролол, бисопролол, бетаксолол и небиволол, относящиеся к классу С. Назначая АГТ беременным, необходимо иметь в виду, что любой из БАБ может вызывать задержку внутриутробного развития плода, но главным образом этот нежелательный эффект связывается с пропранололом и атенололом, которые относятся к классу D. Из всех БАБ наиболее резкие критические замечания в публикациях последних лет вызвал атенолол [18]. В связи с наличием ряда негативных свойств и отсутствием ожидаемых позитивных результатов клинического применения у больных АГ атенолол бросил тень на весь класс БАБ. Существует ли сегодня «терапевтическая ниша» для этого препарата? С учетом гидрофильности и отсутствия метаболизма в печени атенолол может быть весьма полезен для коррекции АГ на фоне алкогольного эксцесса и при абстинентном синдроме. Кроме того, атенолол может использоваться для лечения ряда больных, имеющих показания к применению ТД, в составе фиксированной комбинации с хлорталидоном. Отметим, что хлорталидон – это тиазидоподобный диуретик, обладающий самой мощной по сравнению с другими диуретиками доказательной базой положительного влияния на прогноз больных АГ. Хлорталидон метаболически нейтрален и намного более безопасен, чем гидрохлоротиазид. Однако этот эффективный и безопасный диуретик сегодня доступен для клинического применения только в виде упомянутой фиксированной комбинации. По-видимому, в перспективе атенолол будет применяться для лечения больных АГ высокого риска главным образом именно в составе фиксированных комбинаций лекарственных препаратов. Косвенным подтверждением этой точки зрения могут служить позитивные результаты недавно проведенных в Индии масштабных клинических испытаний полипилюли, которая включала атенолол, гидрохлоротиазид, рамиприл, симвастатин и ацетилсалициловую кислоту [19]. Какими свойствами должен обладать БАБ, пригодный для лечения больных АГ? Наряду с кардиоселективностью, липофильностью и отсутствием внутренней симпатомиметической активности чрезвычайно важными характеристиками БАБ, определяющими его пригодность для терапии АГ, являются продолжительность гипотензивного эффекта и стабильность концентрации препарата в крови на протяжении периода действия. Эти свойства определяют не только высокую приверженность лечению, но и влияние препарата на вариабельность АД. В 2010 г. были опубликованы результаты отсроченного анализа данных исследования ASCOT [20]. Авторами этой работы были проанализированы данные о вариабельности АД в пределах одного визита, между визитами и в течение суток. Созданная математическая модель позволила доказать, что более выраженное положительное влияние на прогноз комбинации амлодипина и периндоприла по сравнению с комбинацией атенолола и бендрофлуметиазида наряду с различиями по уровню центрального АД обусловлено (возможно, главным образом) различиями вариабельности АД. На фоне терапии сочетанием БКК и ИАПФ вариабельность АД была выражена существенно меньше, чем у пациентов, лечившихся комбинацией БАБ и ТД. Прогностически наиболее значимым оказалось уменьшение вариабельности АД от визита к визиту. Сразу после публикации этих результатов появился целый ряд метаанализов, оценивающих влияние разных классов антигипертензивных средств на вариабельность АД. Так, P.Rothwell [21] отнес к препаратам, уменьшающим вариабельность АД, БКК, тиазидоподобные диуретики и БАБ с вазодилатирующими свойствами. Вместе с тем очевидно, что к какому бы классу антигипертензивных средств ни относился тот или иной препарат, главным свойством, обеспечивающим влияние на вариабельность АД, является продолжительность его действия. Примером БАБ продолжительного действия может служить метопролола сукцинат CR/XL (беталок ЗОК). Аббревиатура ZOK означает: zero-order kinetics – кинетика нулевого порядка. В каждой таблетке препарата содержатся сотни микрокапсул диаметром 0,5 мм с метопролола сук-цинатом, распределенных в инертной основе. Каждая микрокапсула покрыта полимерной мембраной, через которую внутрь проникает жидкость, и соль метопролола начинает растворяться. Получающийся раствор является насыщенным, поэтому метопролол диффундирует через мембрану с постоянной скоростью, при этом часть вещества остается нерастворенной. В среднем этот процесс продолжается около 20 ч. К 20–24 ч после приема внутрь твердая часть полностью растворяется, и раствор перестает быть насыщенным, скорость высвобождения препарата уменьшается [22]. Таким образом обеспечивается суточное действие лекарственного препарата, причем в течение этого времени в крови поддерживается практически постоянная концентрация действующего вещества. Применение метопролола сукцината CR/XL в терапии АГ привлекательно не только в связи с его кардиоселективностью, особенностями фармакокинетики, антиишемическим, антиаритмическим действием, безопасностью для пациентов с метаболическим синдромом и доказанным положительным влиянием на прогноз больных с ХСН. Данный препарат обладает антиатеросклеротическими свойствами. Тормозящее влияние метопролола сукцината CR/XL на атерогенез было показано в исследованиях BCAPS и ELVA [23, 24]. Полученные в этих исследованиях данные могут служить основанием для применения метопролола сукцината CR/XL в лечении пациентов как с клиническими проявлениями атеросклероза (например, ИБС), так и с его бессимптомным течением. Каким больным АГ не стоит назначать БАБ? Доля больных АГ, которым показана монотерапия, весьма незначительна. Это пациенты с умеренным повышением АД без ассоциированных клинических состояний и признаков поражения органов-мишеней. Если учесть, что далеко не у всех больных этой группы имеется выраженная гиперсимпатикотония, то следует признать, что основания для применения БАБ на старте лечения АГ у пациентов невысокого риска встречаются крайне редко. Больные высокого и очень высокого риска значительно чаще имеют показания для применения БАБ в составе комбинированной АГТ. Принимая решение о назначении БАБ, необходимо выяснить, нет ли у пациента противопоказаний к применению препаратов этого класса. Абсолютные противопоказания хорошо известны и не требуют обширного комментария. К ним относятся брадикардия менее 50 в минуту, снижение систолического АД до значений менее 100 мм рт. ст., острая левожелудочковая недостаточность, атриовентрикулярная блокада 2–3-й степени и бронхиальная астма. Применение БАБ при наличии относительных противопоказаний отчасти обсуждалось ранее в контексте метаболической нейтральности. Следует подчеркнуть, что в число относительных противопоказаний к применению БАБ входит только инсулинозависимый СД. Однако риск нежелательных явлений лекарственного воздействия повышается при сочетании двух метаболически «неблагонадежных» компонентов фармакотерапии – например, БАБ и ТД. С одной стороны, эта комбинация теоретически обоснованна, так как диуретик является препаратом-корректором возможных отрицательных гемодинамических эффектов БАБ (избыточное снижение сердечного выброса и почечного кровотока), а БАБ способен предотвратить негативные следствия активации симпатикоадреналовой системы, связанной с усилением диуреза. С другой стороны, оба компонента могут неблагоприятно влиять на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Позиция экспертов Российского кардиологического общества сформулирована следующим образом: «при выборе комбинации БАБ с диуретиком необходимо использовать сочетание небиволола, метопролола сукцината замедленного высвобождения или карведилола с гидрохлоротиазидом не более 6,25 мг/сут или индапамидом и избегать назначения этой комбинации у больных с метаболическим синдромом и СД» [1]. Другим относительным противопоказанием к назначению БАБ является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Наличие ХОБЛ, безусловно, затрудняет применение БАБ для лечения АГ. Но зачастую использование препаратов этой группы жизненно необходимо: АГ, ХОБЛ, ИБС, тахиаритмии – нередкое сочетание у злостных курильщиков. Использование малых доз БАБ не всегда позволяет достичь целевых уровней АД и частоты сердечных сокращений, а с нарастанием дозы, как известно, кардиоселективность становится менее выраженной. Безопасное и эффективное использование БАБ обеспечивается соблюдением ряда простых правил: в процессе терапии необходим тщательный контроль электрокардиографических показателей, клинический и инструментальный контроль функции дыхания. При первых признаках ухудшения дыхания у пациентов с ХОБЛ любые БАБ должны быть отменены. Крайне осторожным должно быть применение БАБ у пациентов с атеросклерозом периферических артерий. Этим больным предпочтительно назначение БКК дигидропиридинового ряда. Если имеются показания для применения БАБ, выбор следует останавливать на кардиоселективных препаратах с сосудорасширяющим эффектом. Применение БАБ у больных АГ нередко ограничивается стойким убеждением врачей (а подчас и пациентов) в пагубном влиянии этих препаратов на эректильную функцию. Между тем в меньшей степени, чем селективные БАБ, на эректильную функцию влияют только статины и нитраты [25]. Намного большую роль в развитии сексуальных расстройств играют собственно АГ или избыточное снижение АД на фоне агрессивной АГТ, прогрессирование атеросклероза и невротизация пациента. Таким образом, несмотря на изменение экспертного отношения к БАБ как средствам АГТ, имеется определенная категория больных АГ, которым препараты этого класса, безусловно, показаны. Если учесть, что только самые распространенные показания к применению БАБ – ИБС и ХСН – среди больных АГ встречаются в 2–3 раза чаще, чем в популяции, то доля пациентов, нуждающихся в назначении БАБ, составляет не менее 20%. Класс БАБ представлен препаратами с единым механизмом действия, но значительно различающимися по своим фармакологическим, фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам. Выбирая препарат для длительного лечения больных АГ, следует отдавать предпочтение кардиоселективным БАБ пролонгированного действия с доказанным положительным влиянием на прогноз при заболеваниях, послуживших дополнительным показанием к их назначению конкретному пациенту.

About the authors

N B Perepech

V D Shurygina

References

Supplementary files