Organ-protective effect of fixed-dose combination antihypertensive therapy with eprosartan and hydrochlorothiazide for subclinical and clinical target organ damage in hypertensive patients

Full Text

Введение Впервые термин «субклиническое поражение органов-мишеней» (ПОМ) у больных артериальной гипертензией (АГ) появился в рекомендациях по лечению АГ, подготовленных совместно Европейским обществом по АГ (ESH) и Европейским обществом кардиологов (ESC) в 2007 г. [1]. Субклиническое поражение артерий было представлено увеличением скорости пульсовой волны в каротидно-феморальном сегменте (PWVcf) более 12 м/с, поражение почек – микроальбуминурией (МАУ) при скорости экскреции альбумина с мочой за сутки более 30 мкг/мин. В последнее время ряд авторов для оценки субклинического поражения артерий предлагают использовать и другие скоростные характеристики тока крови: скорость пульсовой волны (PWV) в аорте [2], амбулаторный индекс артериальной жесткости [3], PWV в плечелодыжечном сегменте [4], офисное пульсовое артериальное давление (ПАД) [5] – показатели, которые тесно коррелируют с последующим развитием органных нарушений и риском сердечно-сосудистых событий. Данные экспериментальных исследований демонстрируют участие матриксных металлопротеиназ (MMР) и их ингибиторов в регуляции сердечно-сосудистых процессов у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) [6, 7]. По данным литературы, как в экспериментальных работах, так и в клинических исследованиях было показано, что у пациентов с АГ уровень тканевого ингибитора ММР 1-го типа (TIMP-1) достоверно выше, а уровень MMP-9 ниже, чем у больных без АГ [8]. Изучение механизмов миокардиального фиброза у больных АГ без гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) позволяет предполагать, что уровень параметров коллагенолиза может выступать в качестве потенциального маркера неинвазивной диагностики фиброза на более ранней субклинической стадии [9, 10]. Соответственно, при подтверждении данной гипотезы необходимо проведение исследований, в которых будет осуществляться тестирование антигипертензивной терапии (АГТ), в том числе комбинированных препаратов, в плане влияния на маркеры фиброза, связанные с изменением соотношения ММPs и их ингибиторов, для обеспечения максимально ранней первичной профилактики ПОМ среди больных ГБ. Одной из ведущих причин отсутствия контроля за АД в реальной клинической практике является наряду с низким комплаенсом больных инертность врача в достижении целевого уровня АД и динамическом наблюдении за больным с целью оценки коррекции клинического ПОМ [11–14]. В пересмотре Рекомендаций ESC (2007 г.) на основании принципов доказательной медицины определено назначение комбинированной АГТ всем больным высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска (ССР), прежде всего с клиническими признаками ПОМ, независимо от исходного уровня АД. Более того, по данным Российского регистра по АГ, в 2008 г. у каждого 4–5-го гипертоника в зависимости от степени повышения АД в дебюте регистрировалось более частое ПОМ, что значительно увеличивало риск сердечно-сосудистых событий. Данные о влиянии комбинированной АГТ со старта (независимо от исходного уровня АД) на коррекцию субклинического и клинического ПОМ в сравнении с тактикой, учитывающей степень повышения АД при назначении антигипертензивного лечения и допускающей старт с монотерапии, недостаточны, что и определяет актуальность проведенного исследования. Цель исследования: оценка влияния фиксированной комбинированной АГТ эпросартаном и гидрохлоротиазидом (ГХТ) со старта на клинические и субклинические показатели ПОМ у больных ГБ независимо от исходного уровня АД и ССР. Материалы и методы Исследование представляет два параллельных субисследования. В первом из них при скрининге среди 3536 рабочих промышленного предприятия г. Перми выявлены 13,0% (395 человек) больных ГБ. Среди них зарегистрированы 12,7% (50 человек) нелеченых больных ГБ, имеющих трехкомпонентное ПОМ: ГЛЖ, гипертоническую нефропатию, поражение периферических артерий. Мужчины составили 66,0% (33 человека), женщины – 34,0% (17 человек). Средний возраст больных ГБ составил 52,0±5,2, мужчин – 52,9±5,7, женщин – 50,4±3,4 года. Среднее офисное исходное систолическое АД (САД) у обследованных пациентов составило 168,5±11,3, диастолическое АД (ДАД) – 80,3±7,4, ПАД – 80,3±7,4 мм рт. ст. Оценка клинического поражения сердца проводилась по данным эхокардиографии с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.Devereux, N.Reichek (1977, 1985 гг.). ИММЛЖ рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. Площадь поверхности тела определяли по формуле D.Dubois (1975 г.). Критериями ГЛЖ, согласно Рекомендациям ESC, считали ИММЛЖ>125 г/м2 для мужчин и более 110 г/м2 для женщин [15]. Для оценки клинического поражения почек определяли уровень креатинина сыворотки крови, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD. Оценка клинического поражения артерий осуществлялась по данным допплеровского сканирования сонных артерий с определением толщины комплекса интима–медиа (ТИМ) на сонных артериях и/или наличия атеросклеротических бляшек с использованием аппарата SonoAse 8000 SE (Medison, Южная Корея). Методом простой рандомизации больные были разделены на две группы в зависимости от выбора и тактики АГТ с учетом критериев включения и исключения. 1-ю группу больных составили 24 пациента, которые получали фиксированную комбинацию (эпросартана мезилат 600 мг и ГХТ 12,5 мг) в один прием независимо от уровня АД. Во 2-й группе (23 пациента) АГТ назначалась в зависимости от уровня АД: при 1-й степени повышения АД использовалась монотерапия эналаприлом в средней дозе 13,0±4,7 мг, а при 2 и 3-й степени повышения – комбинированная нефиксированная комбинация эналаприла в средней дозе 20,0±8,7 мг, ГХТ в средней дозе 18,8±6,3 мг/сут. При недостижении целевого уровня АД через 4 нед в обеих группах к АГТ добавляли амлодипин. Длительность наблюдения и терапии составила 6 мес. Во втором субисследовании среди той же когорты работающих гипертоников на промышленном предприятии г. Перми были зарегистрированы 15,2% (60 человек) нелеченых больных ГБ I стадии без клинических признаков органных изменений, у которых было выявлено субклиническое ПОМ, а именно: МАУ как начальное проявление гипертонической нефропатии, поражение периферических артерий, характеризующееся изменением проводящей и демпфирующей функций артериальной стенки, изменение в системе экстрацеллюлярного коллагенового матрикса миокарда как ранний субклинический маркер поражения ЛЖ сердца и почек. Мужчины составили 66,7% (40 человек), женщины – 33,3% (20 человек). Средний возраст больных – 43,7±5,9 года. Средний стаж гипертонии – 1,9±1,1 года. Среднее офисное исходное САД у обследованных пациентов составило 146,5±10,3, ДАД – 80,5±4,8, ПАД – 72,6±6,1 мм рт. ст. Для оценки субклинического поражения почек определяли уровень МАУ по скорости экскреции альбумина с мочой за сутки иммунохимическим методом с помощью системы «HemoCue R Альбумин Мочи 201» (Швеция) и рассчитывали СКФ по формуле MDRD. Критерием субклинического поражения почек считали МАУ в пределах 20–200 мкг/мин. Оценка субклинического поражения артерий осуществлялась по данным объемной сфигмоплетизмографии на приборе VaSera VS-1000 (Fucuda Denshi, Япония). При проведении объемной сфигмоплетизмографии определялись скорость распространения пульсовой волны справа и слева (R-PWV, L-PWV), PWVcf, сердечно-лодыжечно-сосудистый индекс (CAVI1), показатели центральной гемодинамики (PWV аорты, C-PWV – сонной артерии), индекс аугментации (R-AI – показатель плечевой плетизмограммы, C-AI – показатель сфигмограммы на сонной артерии), лодыжечно-плечевой индекс давления справа и слева (R-АВI, L-АВI). Для оценки состояния экстрацеллюлярного коллагенового матрикса ЛЖ и почек у всех пациентов определяли уровень С-концевого телопептида проколлагена 1-го типа (СIТР-1) методом иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы Nordic Bioscience Diagnostics (Дания), а также уровень ТIMP-1 методом иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы Bio Source EUROPE S.A. (Бельгия) на анализаторе Stat Fax 303 Plus (Awareness Technology, США). Критериями субклинического поражения считали TIMP-1 более 138 нг/мл при отсутствии ГЛЖ и МАУ. Методом простой рандомизации больные были разделены на две группы в зависимости от выбора и тактики АГТ с учетом критериев включения и исключения. 1-я группа (n=30) получала фиксированную комбинацию эпросартана мезилат и ГХТ (эпросартана мезилат 600 мг + ГХТ 12,5 мг) в один прием независимо от уровня АД и группы риска сердечно-сосудистых осложнений со старта. Во 2-й группе (n=30) АГТ назначалась в зависимости от уровня АД и группы риска сердечно-сосудистых осложнений: при 1-й степени повышения АД и/или 1 и 2-м ССР использовалась монотерапия эналаприлом в средней дозе 13,0±4,7 мг, а при 2 и 3-й степени повышения и/или 3-м риске – нефиксированная комбинация эналаприла в средней дозе 16,4,0±3,2 мг, ГХТ в средней дозе 12,8±6,3 мг/сут. При недостижении целевого уровня АД через 4 нед в обеих группах к АГТ добавляли амлодипин. Длительность терапии составила 6 мес. Статистическую обработку полученных результатов осуществляли при помощи программы Statistica 6.0. В первом субисследовании для количественных признаков были рассчитаны среднеарифметическое значение (M) ± стандартное отклонение (SD) и 95% доверительный интервал (ДИ) для среднего. Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака (число обследованных), частота проявления признака и 95% ДИ. Во втором субисследовании для количественных признаков были рассчитаны среднеарифметическое значение M±SD, медианы и нижнего, и верхнего квартилей. Для качественных признаков были рассчитаны абсолютная частота проявления признака (число обследованных), частота проявления признака в процентах. Анализ вида распределения в 1 и 2-м субисследованиях был осуществлен с использованием критерия Колмогорова–Смирнова. Для ряда данных гипотеза о нормальности была отвергнута. Для статистического анализа использовали непараметрические методы при ненормальном распределении данных, при нормальном распределении – параметрические методы. При р<0,05 различия считали статистически достоверными. Результаты Клинико-анамнестическая характеристика больных по группам в первом субисследовании представлена в табл. 1. При включении больных в первое субисследование достоверных различий между группами по возрасту, полу, исходному уровню САД, ДАД и ПАД, показателям, определяющим ГЛЖ и поражение артерий, не было выявлено. Группы не отличались также по ССР, сопутствующей патологии и терапии. В ходе 6-месячной терапии в двух группах отмечалось снижение АД. В 1-й группе САД снижалось в среднем на 25,7±4,5%, во 2-й – на 26,2±4,2% (p=0,696), ДАД в 1-й группе достоверно снижалось на 8,0±6,6%, во 2-й – на 6,1±1,5% (р=0,185). ПАД снижалось одинаково в двух группах на фоне лечения без достоверных различий (р=0,081). В 1-й группе через 4 нед 83,3% больных достигли целевого уровня САД, во 2-й – 60,8% (р=0,641). Целевого уровня ДАД достигли 79,2% больных 1-й группы и 69,6% 2-й группы (р=0,946). В конце периода наблюдения целевого уровня САД достигли 75,0% 1-й группы и 47,8% 2-й группы (р=0,484); ДАД достигли в 1-й группе 75,0%, во 2-й – 43,5% больных (р=0,381). Во 2-й группе монотерапию эналаприлом на старте получали 34,8%, в конце исследования – только 13,0% пациентов (p=0,306). Три и более антигипертензивных препаратов в конце исследования в 1-й группе принимали 62,5%, во 2-й – 73,9% больных (p=0,892). На фоне терапии у пациентов 1-й группы снижение ММЛЖ отмечалось на 27,8±5,2% (95% ДИ=280,03–330,31 исходно; 95% ДИ=202,35–238,37 после лечения; р<0,0001), во 2-й группе на 24,8±4,7% (95% ДИ=277,1–344,9 исходно; 95% ДИ=214,2–253,5 после лечения; р<0,0001) соответственно (p=0,044). ИММЛЖ достоверно снижался в обеих группах, более выражено в 1-й: на 12,7±3,9% (95% ДИ=140,5–158,1 исходно, 95% ДИ=123,6–139,9 после лечения; р<0,05) и 10,1±3,1% (95% ДИ=141,8–174,0 исходно, 95% ДИ=128,9–140,4 после лечения; р<0,05) соответственно (p=0,015). Уровень креатинина в сыворотке крови достоверно уменьшился в обеих группах на фоне лечения в диапазоне нормальных значений: в 1-й группе на 19,5±9,8% (95% ДИ=0,097–0,108 исходно, 95% ДИ=0,078–0,084 после лечения; р<0,0001), во 2-й группе на 17,6±10,1% (95% ДИ=0,089–0,107 исходно, 95% ДИ=0,073–0,087 после лечения; р<0,05); p=0,516. Отмечено достоверно большее увеличение СКФ в ходе 6-месячной терапии в 1-й группе (95% ДИ=51,64–57,68 исходно; 95% ДИ=61,27–67,19 после лечения; р<0,001), чем во 2-й (95% ДИ=56,33–60,31 исходно; 95% ДИ=62,24–69,93 после лечения; р=0,002): 15,7±7,1 против 9,5±6,2% соответственно (р=0,003). Снижение показателей ТИМ сонной артерии слева составило в 1-й группе 11,1±3,4% (95% ДИ=0,98–1,10 исходно; 95% ДИ=0,89–0,96 после лечения; р=0,008), во 2-й группе 10,8±2,9% (95% ДИ=0,95–1,09 исходно; 95% ДИ=0,88–0,94 после лечения; р<0,05) без достоверных различий (р=0,747); уменьшение ТИМ сонной артерии справа – 11,0±3,8% (95% ДИ=1,03–1,15 исходно; 95% ДИ=0,94–1,00 после лечения; р<0,01) в 1-й и 10,3±4,2% (95% ДИ=1,01–1,12 исходно; 95% ДИ=0,92–1,00 после лечения; р<0,05) во 2-й группе без достоверных различий (р=0,552). Сформированные во втором субисследовании группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, стажу ГБ, факторам риска АГ, показателям, отражающим состояние органов-мишеней, ССР, исходному уровню САД, ДАД, ПАД (табл. 2). Между группами не было выявлено достоверных различий по коморбидной патологии и сопутствующей терапии. В процессе 6-месячной терапии целевого уровня САД в 1-й группе достигли 86,7% (26 человек), ДАД – 80,0% (24 пациента); во 2-й группе достигли целевого уровня САД 66,7% (20 больных), ДАД – 60,0% (18 человек); для САД p=0,638; для ДАД p=0,610. Достоверных различий по степени снижения уровня офисного САД и ДАД, а также ПАД в группах не выявлено. Во 2-й группе монотерапию эналаприлом на старте получали 56,7% (17 больных), в конце исследования – 26,7% (8 пациентов). Три и более антигипертензивных препаратов в конце исследования в 1-й группе принимали 20,0% (6 пациентов), во 2-й – 26,7% (8 больных); p=0,854. На фоне 6-месячного лечения выявлена достоверная положительная динамика показателей, отражающих степень функционального ремоделирования артериальной стенки. PWVcf у пациентов 1-й группы на фоне терапии снизилась на 5,3±3,7%, во 2-й группе – на 3,5±1,9% соответственно (p=0,021). Отмечалось достоверно более выраженное снижение R-PWV в 1-й группе – на 8,1±5,7%, чем во 2-й – на 5,5±3,8% (p=0,042). Снижение L-PWV на фоне терапии в 1-й группе составило 6,3±4,1%, что достоверно выше, чем во 2-й: 4,2±3,4% (p=0,035). Индекс CAVI1 в 1-й группе снизился на 9,0±3,8%, во 2-й – на 6,7±2,1% (p=0,005). PWV аорты у пациентов 1-й группы снизилась на 8,5±5,2%, во 2-й – на 5,7±4,9% (p=0,036). Динамика С-PWV в группах достоверно не отличалась: 5,2±4,9% в 1-й и 4,6±3,9% во 2-й группе (p=0,602). При сравнительном анализе между группами динамики средних значений лодыжечно-плечевого индекса справа и слева, индексов аугментации R-AI и C-AI достоверных различий не было выявлено. В ходе лечения у пациентов 1-й группы отмечено положительное влияние на функциональное состояние почек: наблюдалось снижение скорости экскреции альбумина с мочой за сутки на 9,5±7,4%, что достоверно выше, чем во 2-й группе, где данный показатель увеличился на 3,3±2,7% (p<0,001). Кроме того, отмечено увеличение СКФ на фоне лечения в 1-й группе на 10,0±5,8%, у пациентов 2-й группы – лишь на 2,8±2,1% (p<0,001). У больных ГБ с изменениями структуры экстрацеллюлярного коллагенового матрикса без признаков ГЛЖ в ходе лечения отмечено достоверно большее снижение TIMP-1 в 1-й группе, чем во 2-й: 14,3±11,0% против 8,0±7,2% соответственно (p=0,011). Наблюдался незначительный рост CITP в обеих группах без достоверных различий: в 1-й на 1,7±1,4%, во 2-й – на 1,5±1,3% (p=0,569). В показателях динамики TIMP-1 и офисного САД отмечена достоверная прямая зависимость сильной степени (r=0,63, p=0,006). Между TIMP-1 и ПАД отмечена достоверная обратная зависимость средней степени (r=0,57, p=0,04). В течение 6 мес терапии отмены изучаемых препаратов из-за побочных эффектов в обоих субисследованиях не потребовалось. Во 2-й группе второго субисследования у 16,7% больных при назначении комбинированной терапии эналаприла и ГХТ со старта были отмечены эпизоды головокружения, связанные с избыточным снижением САД, что потребовало уменьшения дозы эналаприла. Обсуждение Более выраженный органопротективный эффект фиксированной комбинации эпросартана и ГХТ как при субклиническом, так и при клиническом ПОМ в сравнении с монотерапией эналаприлом и/или нефиксированной комбинацией эналаприла с ГХТ при отсутствии достоверных различий в достижении целевого уровня АД в течение 6 мес может быть представлен следующими аргументами. Во-первых, выбор инициирующей АГТ в нашем исследовании различен между группами: в 1-й группе комбинированная терапия назначалась со старта независимо от уровня АД, во 2-й группе при 1-й степени повышения АД лечение ГБ начиналось с монотерапии. Следовательно, более медленное достижение целевого уровня АД во 2-й группе по сравнению с 1-й могло обеспечить более медленный регресс ПОМ. Так, в исследовании J.Pool и соавт. комбинированная терапия валсартаном и ГХТ со старта независимо от исходного уровня САД в сравнении с монотерапией каждым препаратом, представленным в комбинации, приводила к достоверно более частому достижению целевого уровня АД [16]. Аналогичные данные были получены при использовании комбинированной терапии валсартаном с амлодипином [17]. Однако в другом исследовании комбинация амлодипина с беназеприлом в сравнении с монотерапией амлодипином, назначаемая со старта в течение 8 нед, не показала достоверных различий в контроле уровня АД: (56,0% против 4,2%; p=0,32) [18]. В исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) было найдено, что более медленное достижение целевого уровня АД в течение 6 мес, а не через 4 нед, приводит не только к увеличению риска развития сердечно-сосудистых событий и даже общей смертности, но и снижает профилактический эффект антигипертензивного лечения в плане развития терминальной стадии ПОМ [19, 20]. Во-вторых, в 1-й группе для лечения ГБ и коррекции пораженных органов-мишеней использовалась фиксированная антигипертензивная комбинация эпросартана и ГХТ, а во 2-й группе – свободная комбинация эналаприла и ГХТ. В связи с этим имеют значение известные данные, что фиксированные комбинации антигипертензивных средств обеспечивают более длительный стабильный контроль АД за счет улучшения приверженности лечению, что приводит к снижению риска сердечно-сосудистых событий [21, 22]. Поэтому в рекомендациях ESC (2007 г.) для лечения больных АГ предпочтение отдается фиксированным комбинациям. В-третьих, вероятно, имеющийся у эналаприла эффект первой дозы мог приводить к развитию эпизодов гипотензии у 16,7% больных в исследовании, что проявлялось гипоперфузией органов-мишеней и снижало его органопротективные свойства. Есть данные о том, что при назначении эналаприла в дозе от 5 до 20 мг пожилым больным ГБ был получен выраженный эффект первой дозы со снижением САД в вертикальном положении более чем на 15 мм рт. ст., ДАД – более чем на 12 мм рт. ст. [23]. При назначении эпросартана, в отличие от эналаприла и других блокаторовов рецепторов ангиотензина II (БРА), исключается избыточное снижение АД за счет его обратимого связывания с ангиотензиновыми рецепторами, что предупреждает развитие эпизодов артериальной гипотензии и связанных с ними ишемических событий [24]. В-четвертых, есть данные о том, что регресс ПОМ, в частности ГЛЖ, более выражен при назначении БРА, чем при назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). В нашем исследовании в 1-й группе применялся БРА эпросартан в фиксированной комбинации с ГХТ, во 2-й группе – ИАПФ эналаприл в свободной комбинации с тиазидным диуретиком при отсутствии достоверных различий между группами в назначении трехкомпонентной АГТ. Так, в субанализе исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) было продемонстрировано, что у больных с хорошим контролем АД рамиприл в дозе 2,5 мг/сут не только не обеспечил снижение ММЛЖ, а даже в сравнении с плацебо (3,98±2,08 г/м2) привел к ее увеличению (4,16±1,86 г/м2). Дальнейший анализ показал, что только при увеличении дозы рамиприла до 10 мг/сут наблюдался умеренный кардиопротективный эффект в сравнении с плацебо [25]. В исследовании ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial) при прямом сравнении БРА с ИАПФ были получены данные о том, что телмисартан реализует больший эффект влияния на регресс ГЛЖ, чем рамиприл у больных высокого ССР, но эти результаты представлены лишь как тенденция без достоверных различий (отношение шансов – 0,92; 95% ДИ=0,83–1,01; p=0,07) [26]. В субанализе исследования LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in Hypertension) лозартан в сравнении с атенололом у больных ГБ в сочетании с ГЛЖ обеспечил достоверно больший ее регресс с высокой достоверностью (p<0,001) [27]. В то же время в одном из последних обзоров по оценке влияния разных классов антигипертензивных препаратов на регресс ГЛЖ у больных ГБ было продемонстрировано, что как БРА, так и ИАПФ (а не b-адреноблокаторы) имеют дополнительные преимущества в сравнении с другими группами, поскольку в большей степени тормозят развитие миокардиального фиброза [28]. Следовательно, для более строгой аргументации преимуществ БРА над ИАПФ в регрессе ПОМ у больных ГБ требуется проведение новых крупных рандомизированных исследований их прямого сравнения в этом аспекте. В выполненном исследовании TIMP-1 представлен как маркер раннего поражения сердца и почек у больных ГБ при нормальном ИММЛЖ и отсутствии МАУ, характеризующегося изменением экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) с формированием в нем фиброза. По данным многих исследователей, ТIMP-1 является маркером изменения коллагенового матрикса не только почек и сердца, но и артерий [29–31] и может рассматриваться как универсальный маркер фиброза в ЭЦМ разных органов и систем [32]. Более того, есть мнение, что MMPs у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует рассматривать в качестве потенциальной мишени для терапевтического воздействия [33]. Это мнение сформировано на основании ряда исследований, в которых было выявлено, что показатели системы коллагенолиза являются предикторами риска развития сердечно-сосудистых событий у больных с заболеваниями системы кровообращения. В работе D.Kelly и соавт. было найдено, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, повышение уровня всех типов TIMP в значительной мере увеличивает риск развития сердечно-сосудистых катастроф. При увеличении TIMP-1 риск сердечно-сосудистых осложнений возрастал на 39% [34]. Влияние разных классов антигипертензивных препаратов на систему коллагенолиза у больных ГБ изучено недостаточно [35, 36]. Увеличение TIMP-1 и снижение уровней MMPs были продемонстрированы в одном из субанализов исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) на фоне применения ИАПФ и антагониста кальция у больных АГ высокого ССР без достоверных различий между разными классами препаратов [37]. Влияние ИАПФ на MMP-9 было представлено в работе D.Yamamoto и S.Takai [38]. Есть экспериментальные данные о том, что БРА способны подавлять активность MMPs в ЭЦМ артерий, обеспечивая вазопротективный и антиатеросклеротический эффекты у мышей [39]. Прямое сравнение ИАПФ и БРА по влиянию на показатели фиброза было продемонстрировано лишь в одной работе [40]. Применение кандесартана в дозе 8 мг/сут и лизиноприла в дозе 10 мг/сут у 33 больных ГБ I стадии не показало достоверных различий по динамике TIMP-1 и MMP-9 между ИАПФ и БРА, но оба препарата позитивно влияли на показатели коллагенолиза. Нами было показано, что изменения в системе коллагенолиза начинаются раньше, чем выявляется нарушение фильтрационной функции почек и ГЛЖ у больных ГБ. В литературе есть данные о том, что уровень TIMP-1 у больных ГБ с ГЛЖ в 5,81 раза выше, чем у пациентов без перестройки сердечно-сосудистой системы. Следовательно, увеличение данного маркера начинается раньше, чем регистрируется ГЛЖ [41]. Более выраженные органопротективные свойства эпросартана в сравнении с эналаприлом, подтвержденные в исследовании, вероятно, реализуются еще и за счет его особых фармакологических свойств. Дополнительный симпатолитический эффект эпросартана обеспечивает снижение уровня катехоламинов плазмы, увеличенный выброс которых поддерживает высокий уровень АД [42]. Превосходство эпросартана в сравнении с эналаприлом в плане органопротективного действия, возможно, связано и с его плейотропными эффектами, такими как уменьшение оксидативного стресса [43], подавление воспалительного ответа в сосудистой стенке, антитромбоцитарное действие [44] и др. Выводы Инициация АГТ в виде фиксированной комбинации эпросартана и ГХТ у нелеченых больных ГБ как при субклиническом, так и клиническом ПОМ, независимо от исходного уровня АД и ССР, обеспечила более выраженный органопротективный эффект, нежели монотерапия эналаприлом и/или его комбинация с ГХТ в зависимости от степени АГ и уровня ССР при отсутствии достоверных различий между группами в достижении целевого уровня АД.

About the authors

N A Koziolova

Email: nakoziolova@mail.ru

A V Bushmakina

N A Kovalevskaya

I M Shatunova

References

Supplementary files