Angiotensin-converting enzyme inhibitors or sartans in patients at high risk for cardiovascular events: a wrong question or an undesirable answer

Full Text

Доказательная медицина (англ. Evidence-based medicine – медицина, основанная на доказательствах) – подход к медицинской практике, при котором решения о применении профилактических, диагностических и лечебных вмешательств принимаются исходя из имеющихся доказательств их эффективности и безопасности. Evidence Based Medicine Working Group, 1993 Способность к выбору наиболее сильных доказательств эффективности определенного вмешательства в конкретной клинической ситуации становится неотъемлемой частью врачебной культуры, которая играет не меньшую роль в обеспечении успешной врачебной деятельности, чем владение навыками физикального обследования больного и трактовки результатов инструментальных и лабораторных методов обследования. Доказательная база ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) как основа выбора базовой терапии для снижения риска развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний Трудность современного этапа развития доказательной кардиологии, и особенно ее части, касающейся тактики применения ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), определяется не только большим числом данных, полученных в ходе выполнения рандомизированных клинических исследований (РКИ), но также лишь небольшим числом РКИ, в которых непосредственно сравнивались эффекты препаратов, относящихся к этим двум классам. Более того, высокая гетерогенность клинических характеристик больных, включенных в разные исследования, а также различие в периодах, когда проводились РКИ (такой фактор очень сильно влияет на базовую терапию, применявшуюся у больных, включенных в исследования, от которой существенно зависит возможность выявления преимуществ исследуемых препаратов), еще в большей степени затрудняют сравнение эффективности применения ИАПФ и БРА. Не вдаваясь в подробности доказательной базы ИАПФ и БРА, напомним, что влияние на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных, не имеющих сердечной недостаточности (СН) и/или дисфункции левого желудочка (ЛЖ) независимо от влияния на уровень артериального давления, было доказано только в ходе выполнения 2 крупных РКИ ИАПФ (исследования HOPE – Heart Outcomes Prevention Evaluation [1] и EUROPA – EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril instable coronary Arterydisease [2]). С другой стороны, результаты не всех РКИ ИАПФ были столь однозначно успешными. В частности, в ходе выполнения исследований CAMELOT (Comparison of AMIodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) [3] и PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzymeinhibition) [4] не удалось подтвердить гипотезу о том, что прием эналаприла и трандолаприла, соответственно, по сравнению с плацебо приведет к улучшению прогноза больных, имеющих несколько менее высокий риск, чем был у участников исследований HOPE и EUROPA. Был ли такой отрицательный результат обусловлен особенностями характеристик участников исследований, недостаточно высокой дозой препарата, недостаточно длительным периодом наблюдения или недостаточным объемом выборки, неизвестно. И самое главное, это уже никогда не будет установлено, потому что по этическим соображениям выполнение сравнительных клинических испытаний ИАПФ и плацебо, по-видимому, уже невозможно. Таким образом, очевидно, что выбор препарата в определенной клинической ситуации будет определяться теми доказательствами, которые имеются. Мнение о роли БРА в профилактике осложнений ССЗ: клиническая инертность или сознательное заблуждение? В последнее время часто говорят о проблеме клинической инертности, под которой понимают неспособность работников здравоохранения начать или изменить терапию при наличии соответствующих показаний [5]. Несмотря на то, что оправданный консерватизм предотвращает необоснованное применение средств с недостаточно доказанной эффективностью [6], в большинстве случаев клиническая инертность приводит к необоснованному недостижению целевых уровней определенных показателей (например, артериального давления, частоты сердечных сокращений, уровня холестерина липопротеинов низкой плотности или концентрации глюкозы в крови) [7, 8], а также недостаточно частому использованию средств, определенно положительно влияющих на прогноз (например, антиагрегантов или ИАПФ) [9]. Причины клинической инертности могут быть разными, но очевидно, что инертность врача или даже эксперта нередко служит одной из важных причин несвоевременного начала или изменения терапии при наличии или развитии соответствующих показаний. Клиническая инертность может быть связана с такими факторами, как слишком большое число доказанных фактов эффективности разных препаратов, отсутствие в большинстве случаев результатов прямого сравнения лекарственных средств, наличие конфликта интересов в представлении и интерпретации результатов РКИ [10]. Как это ни обидно может быть многим опытным врачам, но результаты обсервационных исследований свидетельствуют о том, что с увеличением опыта врача качество лечения нередко ухудшается, что во многом обусловлено клинической инертностью и снижением способности или нежеланием воспринимать новые изменения в тактике лечения по мере появления новых доказательных данных [11]. Опыт выступления в разных регионах страны перед терапевтами и кардиологами свидетельствует о том, что в последние годы в нашей стране сформировалось мнение о тактике применения некоторых препаратов, которое отличается от такового в большинстве других стран мира. В частности, несмотря на отрицательные результаты РКИ и метаанализов, преувеличивается роль омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в лечении и профилактике ССЗ и их осложнений [12, 13], а также роль БРА как средства профилактики осложнений ССЗ. В то же время в целом споры о роли ИАПФ и БРА в профилактике осложнений ССЗ в мире прекратились после опубликования в 2008 г. результатов исследования ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) [14], в котором проверялись гипотезы о том, что у больных с ССЗ или сахарным диабетом (СД) и высоким риском развития осложнений ССЗ прием БРА телмисартана будет не менее эффективен, чем прием ИАПФ рамиприла, а также о преимуществах сочетанной терапии ИАПФ и БРА по сравнению с монотерапией такими препаратами. Результаты исследования подтвердили гипотезу о том, что прием телмисартана не менее эффективен по сравнению с приемом рамиприла (относительный риск – ОР 1,01 при 95% доверительном интервале – ДИ от 0,94 до 1,09), однако сочетанный прием исследуемых препаратов не только не имел преимуществ перед монотерапией, но и сопровождался существенным увеличением частоты развития побочных эффектов. Таким образом, в ходе выполнения исследования ONTARGET были получены данные о том, что с 95% вероятностью эффективность приема телмисартана не отличается от рамиприла (на 9%). Более того, результаты дополнительных расчетов позволили установить, что применение телмисартана у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ на 95% соответствовало эффекту приема рамиприла по сравнению с плацебо, который был отмечен в исследовании HOPE у больных, имеющих сходный риск развития тяжелых осложнений ССЗ [14]. Исследования для проверки гипотезы о том, что новые препараты не менее эффективны, чем старые (non-inferiority), в настоящее время выполняются все чаще и чаще – поскольку в большинстве случаев по этическим соображениям нельзя сравнивать новые препараты с плацебо, решение о расширении показаний к применению новых препаратов по сравнению со стандартными принимается не только в том случае, когда в ходе исследований удается доказать, что препарат не менее эффективен, но и если при этом новый препарат имеет определенные преимущества [15]. В ходе выполнения исследования ONTARGET не удалось выявить преимуществ приема телмисартана по сравнению с рамиприлом, за исключением меньшей частоты развития кашля. Ни по влиянию на частоту развития гипертрофии миокарда ЛЖ, ни по влиянию на скорость снижения функции почек применение БРА либо не имело преимуществ, либо его применение сопровождалось менее благоприятным эффектом. Учитывая сказанное ранее, в июле 2009 г. члены консультативной группы Food and Drug Administration – FDA (Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов) единогласно приняли решение против расширения показаний к применению БРА телмисартана для снижения риска развития осложнений ССЗ у больных с высоким риском их развития. Однако эксперты допустили использование телмисартана как препарата 2-го ряда у больных 55 лет и старше с высоким риском развития осложнений ССЗ, которые не переносят ИАПФ, рассматриваемые в такой ситуации как препараты 1-го ряда. Очевидно, что, поскольку ONTARGET было единственным крупным исследованием по сравнительной оценке эффективности приема ИАПФ и БРА, полученные в результате данные стали распространять на тактику применения не только конкретных препаратов (рамиприла и телмисартана), но и всех препаратов, относящихся к классу ИАПФ и БРА. Последние данные о сравнительной эффективности ИАПФ и БРА как средств для профилактики осложнений ССЗ Очевидно, что в настоящее время практикующему врачу необходимо иметь достаточно полное представление не только об отдельных фактах, подтверждающих эффективность применения того или иного лекарственного средства или вмешательства, но и обо всей структуре доказательных основ лечения того или иного заболевания, в том числе и с помощью применения ИАПФ и БРА. В противном случае мнением врача будет легко манипулировать, а фрагментарные данные, хотя и имеющие высокий уровень доказательности, не позволят в полной мере осуществлять практику, основанную на доказательствах. В такой ситуации полезно обратиться к результатам метаанализа всех РКИ ингибиторов и БРА. Результаты двух недавно опубликованных метаанализов были посвящены оценке влияния приема ИАПФ и БРА на риск развития осложнений ССЗ. В начале 2013 г. в «Journal American College Cardiology» были опубликованы результаты метаанализа РКИ, цель которого состояла в сравнительной оценке эффективности приема ИАПФ и БРА для профилактики осложнений ССЗ [16], которая производилась по комбинированному показателю смертности от осложнений ССЗ, частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта, а также по таким показателям, как общая смертность, частота развития новых случаев СН и СД. В анализ были включены 26 двойных слепых плацебо-контролируемых РКИ, в ходе выполнения которых изучалась эффективность применения ИАПФ или БРА. В целом в эти РКИ были включены 108 212 участников, у которых не было признаков СН, обусловленной нарушением систолической или диастолической функции сердца. Анализ выполнялся в соответствии с правилами выполнения метаанализов PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) [17], что подтверждает его высокое методическое качество. Результаты анализа свидетельствовали о том, что прием ИАПФ по сравнению с плацебо приводил к статистически значимому снижению комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ и частоты развития ИМ или инсульта (отношение шансов – ОШ 0,830 при 95% ДИ от 0,744 до 0,927; p=0,001), а также снижению риска развития ИМ (ОШ=0,811 при 95% ДИ от 0,748 до 0,879; p<0,001), риска развития инсульта (ОШ=0,796 при 95% ДИ от 0,682 до 0,928; p<0,004), а также общей смертности (ОШ=0,908 при 95% ДИ от 0,845 до 0,975; p=0,008), риска развития новых случаев СН (ОШ=0,789 при 95% ДИ от 0,686 до 0,908; p=0,001) и новых случаев СД (ОШ=0,851 при 95% ДИ от 0,749 до 0,965; p<0,012) [17]. Применение БРА приводило к статистически значимому, но менее выраженному по сравнению с ИАПФ снижению комбинированного показателя (ОШ=0,920 при 95% ДИ от 0,869 до 0,975; p=0,005) и статистически значимому снижению риска развития инсульта (ОШ=0,900 при 95% ДИ от 0,830 до 0,977; p=0,011) и новых случаев СД (ОШ=0,855 при 95% ДИ от 0,98 до 0,915; p<0,001). Таким образом, результаты метаанализа свидетельствуют о том, что у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ, но в отсутствие СН прием как ИАПФ, так и БРА приводит к статистически значимому снижению комбинированного показателя (смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ и инсульта). Однако применение ИАПФ помимо этого приводит к статистически значимому снижению общей смертности, а также частоты развития новых случаев СН и СД. Таким образом, по мнению авторов метаанализа, применение БРА может быть приемлемой альтернативой ИАПФ в тех случаях, когда больные с высоким риском развития осложнений ССЗ не переносят ИАПФ. Результаты этого метаанализа, включившего наибольшее число РКИ по сравнению с ранее выполненными метаанализами, подтверждают данные о том, что прием ИАПФ приводит к существенному и статистически значимому снижению риска развития неблагоприятных исходов, включенных в комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ и инсульта, а также снижению общей смертности, частоты развития новых случаев СН и СД у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ в отсутствие СН, в первую очередь у больных с ишемической болезнью сердца и другими сосудистыми заболеваниями. В то же время применение БРА у больных с высоким риском развития осложнений ССЗ в отсутствие СН приводит лишь к статистически значимому, но менее выраженному снижению комбинированного показателя и снижению частоты развития новых случаев СД, но не снижает общую смертность и частоту развития новых случаев СН. Результаты этого метаанализа в целом подтверждают данные, полученные ранее L.van Vark и соавт., которые были представлены в 2012 г. в «European Heart Journal». Метаанализ L. van Vark и соавт. [18] был посвящен оценке эффективности применения ИАПФ и БРА у больных артериальной гипертонией (АГ). В этот метаанализ вошло 20 РКИ, включивших в себя 158 998 участников. В каждом из таких исследований не менее чем у 70% больных была АГ, – их рандомизированно распределяли в группу применения ИАПФ или БРА и группу контроля. В целом применение средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему (РАС), приводило к снижению общей смертности на 5% (ОР 0,95 при 95% ДИ от 0,91 до 1,00; p=0,032) и снижению смертности от осложнений ССЗ на 7% (ОР 0,93 при 95% ДИ от 0,88 до 0,99; p=0,018). Однако раздельный анализ эффективности применения ИАПФ и БРА свидетельствовал о том, что положительное влияние применения средств, влияющих на РАС, в основном было обусловлено эффектами ИАПФ, прием которых приводил к статистически значимому снижению общей смертности на 10% (ОР 0,90 при 95% ДИ от 0,84 до 0,97; p=0,004). В то же время прием БРА не приводил к снижению смертности больных АГ (ОР 0,99 при 95% ДИ от 0,94 до 1,04; p=0,683). Различие между применением ИАПФ и БРА по влиянию на общую смертность было статистически значимым (p=0,036 для гетерогенности). Следует отметить, что в ходе анализа влияния ИАПФ на общую смертность было выявлено, что только в 3 РКИ (ASCOT–BPLA, ADVANCE и HYVET), в которых в качестве ИАПФ применялся периндоприл, снижение общей смертности достигало статистической значимости (см. таблицу). Заключение Имеются достаточно убедительные доказательные основы применения ИАПФ и БРА у широкого круга больных с высоким риском развития осложнений ССЗ. Очевидно, что препаратами 1-го ряда для профилактики развития тяжелых осложнений ССЗ среди средств, влияющих на РАС, были и остаются ИАПФ. Оценить успешность доказательной истории тех или иных препаратов, относящихся к этим классам, можно только при анализе результатов конкретных клинических испытаний. Поскольку в настоящее время выполнение крупных РКИ ИАПФ или БРА, в ходе которых проводилось бы сравнение эффектов их сочетанного приема или с плацебо, по этическим соображениям не представляется возможным, по-видимому, маловероятно, что на этом «поле» средств, влияющих на РАС, появятся новые «игроки» или поменяются роли уже существующих. Доказательная история средств, влияющих на РАС, однозначно свидетельствует о том, что только 2 ИАПФ могут рассматриваться в качестве средств базовой терапии – рамиприл и периндоприл. И еще раз хотелось бы подчеркнуть, что другой доказательной истории ИАПФ и БРА у нас, скорее всего, не будет.

About the authors

S R Gilyarevsky

V A Orlov

I M Kuzmina

M V Golshmid

References

Supplementary files