Evaluation of the antihypertensive efficacy and safety of moxonidine in the treatment of uncomplicated hypertensive crisis

Full Text

В Российской Федерации сохраняется устойчивая тенденция к высоким показателям распространенности артериальной гипертонии (АГ) и ее осложнений, в особенности гипертонических кризов (ГК). Так, за последние годы число вызовов бригад скорой медицинской помощи по поводу ГК увеличилось в среднем по Российской Федерации в полтора раза, составляя 20% всех причин вызовов, а общее количество вызовов за год достигает 20 млн [1–3]. Хотя в структуре таких вызовов преобладают неосложненные гипертонические кризы (НГК), в прогностическом плане частое развитие таких кризов значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Как показало многоцентровое ретроспективное исследование ОСАДА (Оптимальное Снижение Артериального Давления при НГК у больных с Артериальной гипертензией) при частых НГК достоверно повышается риск развития острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), хронической сердечной недостаточности, ишемии и гипертрофии левого желудочка [4]. В связи с этим весьма актуальной остается проблема оказания эффективной и в то же время максимально безопасной неотложной антигипертензивной терапии больным с НГК. С учетом ведущей роли симпатической гиперактивности в патогенезе АГ и ГК в последние годы интенсивно изучаются возможности внедрения в клиническую практику симпатолитиков нового поколения, таких как высокоселективный агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин (Физиотенз, Abbott Products). Моксонидин избирательно взаимодействует с I1-имидазолиновыми рецепторами, расположенными в стволе головного мозга, что приводит к снижению симпатической активности [5]. Моксонидин обладает высоким сродством к имидазолиновым I1-рецепторам и в отличие от традиционных антигипертензивных препаратов – симпатолитиков (клонидин, метилдопа) лишь незначительно связывается с центральными a2-адренорецепторами [6]. Снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления (АД) при однократном и продолжительном приеме моксонидина связано с уменьшением прессорного действия симпатической нервной системы на периферические сосуды, снижением общего периферического сопротивления сосудов, в то время как какое-либо существенное влияние на сердечный выброс и легочную гемодинамику не отмечено [7–8]. Экспериментальные и клинические исследования показали высокую антигипертензивную активность и хорошую переносимость препарата как при однократном приеме, так и при длительном лечении [7–11]. Обнадеживающие результаты были получены при купировании НГК в условиях оказания скорой медицинской помощи. При однократном назначении 0,4 мг препарата внутрь у пациентов с НГК в 90,9% случаев удалось добиться снижения АД до оптимальных значений. Ни одного случая снижения АД, которое могло бы быть опасным, т. е. ниже 110 мм рт. ст. и/или 70 мм рт. ст., отмечено не было [12]. Вместе с тем до настоящего времени в нашей стране практически не проводились многоцентровые контролируемые исследования эффективности и безопасности моксонидина в сравнении с другими антигипертензивными препаратами. Данное исследование являлось независимым и проведено под эгидой ВНОК. Цель работы – оценить клиническую эффективность и безопасность селективного агониста имидазолиновых I1-рецепторов моксонидина по сравнению с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) каптоприлом у больных с НГК. Материал и методы В исследование были включены 225 пациентов с НГК, которые находились на стационарном лечении в 14 клинических центрах России. НГК определяли как криз, который протекает с минимальными субъективными и объективными симптомами на фоне имеющегося существенного повышения АД более 180/100 мм рт. ст. (или на 30% от обычных для больного цифр АД), не сопровождающийся острым развитием поражения органов-мишеней и требующий снижения АД в течение нескольких часов. Средний возраст пациентов составил 56,2±14,4 года, из них было 100 (44,4%) мужчин и 125 (55,6%) женщин. Критериями включения в исследование являлись: возраст старше 18 лет, НГК, в анамнезе стойкая АГ, наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании. Основные критерии невключения в исследование: осложненный ГК (острый период инфаркта миокарда, нестабильная стенокардия, острая левожелудочковая недостаточность, ОНМК/транзиторная ишемическая атака, острая гипертоническая энцефалопатия, острая почечная недостаточность, расслаивающая аневризма аорты, эклампсия, феохромоцитома, послеоперационное кровотечение). Больные были случайным образом рандомизированы на две группы. Как видно из табл. 1, группы сравнения были сопоставимы по возрасту, полу, исходному уровню САД и ДАД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), факторам риска (курение, сахарный диабет – СД типа 2, избыточная масса тела), длительности и степени АГ, а также по выраженности сердечно-сосудистого риска. Для снижения АД пациентам основной группы (n=113) был назначен селективный агонист имидазолиновых I1-рецепторов моксонидин (Физиотенз, Abbott Products) внутрь в дозе 0,4 мг однократно. Пациентам в группе сравнения (n=112) был назначен ИАПФ каптоприл внутрь в дозе 25 мг однократно. В качестве критериев эффективности у пациентов учитывали: • время наступления антигипертензивного эффекта; • степень снижения АД; • продолжительность антигипертинзивного действия. Перед включением в исследование собирался полный анамнез заболевания, жалобы и симптомы, учитывались факторы риска, демографические показатели (пол, возраст, рост). Физикальный осмотр пациента включал в себя определение индекса массы тела, динамическое измерение АД, ЧСС, регистрацию электрокардиограммы по общепринятой методике в 12 стандартных отведениях, определение уровней креатинина, калия и глюкозы в крови. Для оценки эффективности исследуемых лекарственных средств использовали суточное мониторирование АД (СМАД) и ЧСС. После назначения исследуемых препаратов АД измеряли с интервалом 15 мин в течение 6 ч, а последующие 6 ч – с интервалом 30 мин. Анализировали динамику САД и ДАД, ЧСС в течение 12 ч. Статистический анализ. Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS 17.0. Описательная статистика непрерывных количественных данных представлена в виде среднего значения (M), стандартного отклонения (±SD) и стандартной ошибки среднего значения (m) при нормальном распределении, а также в виде медианы (Md) и значений верхнего (75%) и нижнего (25%) квартилей при распределении, отличном от нормального. Нормальным принималось распределение, у которого критерий отличия Колмогорова–Смирнова от теоретически нормального распределения был более 0,05. Аналитическая статистика выполнялась с использованием дисперсионного анализа, t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы рангов/знаков Вилкоксона, Манна–Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Качественные переменные сравнивались с помощью теста χ2 и знакового критерия Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р<0,05 (для двустороннего теста). Биостатистик: доктор медицинских наук А.Г.Кочетов. Результаты Как было отмечено выше, больные, распределенные в группы сравнения, по основным исходным клинико-демографическим показателям достоверно не отличались друг от друга (см. табл. 1). Среди причин, спровоцировавших развитие ГК у 225 больных, наиболее частыми в проведенном исследовании по убыванию частоты были: • психоэмоциональное напряжение – 92 (40,9%) больных; • неэффективная антигипертензивная терапия – 42 (18,7%); • нерегулярный прием антигипертензивных препаратов – 24 (10,7%); • самостоятельная отмена антигипертензивных препаратов – 23 (10,2%); • физическая нагрузка – 16 (7,1%); • метеозависимость – 10 (4,4%); • отсутствие антигипертензивной терапии – 4 (1,8%). Течение НГК сопровождалось следующими клиническими симптомами, одинаковыми в сравниваемых группах: • головная боль – 209 (92,9%) пациентов; • одышка – 90 (40,0%); • боль в груди – 84 (37,3%); • психомоторное возбуждение – 25 (11,1%); • неврологический дефицит – 19 (8,4%); • носовые кровотечения – 16 (7,1%); • головокружение – 9 (4,0%). В 2 группах пациентов с НГК в результате лечения было достигнуто сопоставимое снижение как САД, так и ДАД (табл. 2, 3, рис. 1). При этом достоверное снижение уровня САД в 2 группах было достигнуто уже через 30 мин от начала лечения, в то время как аналогичная динамика для ДАД достигнута через 60 мин. Сравнительный анализ степени снижения показателей САД подтвердил нарастающую положительную динамику в 2 группах от начала лечения до 6 ч наблюдения. Аналогичная динамика для ДАД прослеживалась только на протяжении 2 ч наблюдения, а дальнейшее снижение уровня ДАД через 6 и 12 ч наблюдалось только в группе моксонидина. При длительном наблюдении действия сравниваемых препаратов выявлены следующие различия. Так, если для САД динамика показателей практически одинакова как на первоначальном этапе наблюдения, так и через 2, 6 и 12 ч, то для ДАД через 6 и 12 ч отмечено дальнейшее продолжение антигипертензивного действия моксонидина. В сравниваемых группах отмечено умеренное снижение исходно повышенной ЧСС с 83,1±13,1 до 78,7±10,5 уд/мин через 60 мин от начала лечения у пациентов в группе моксонидина и с 84,6±12,9 уд/мин до 80,1±12,3 уд/мин в группе каптоприла (табл. 4, рис. 2). На фоне положительного влияния препаратов на гемодинамику отмечено улучшение клинического состояния пациентов, а именно: снижение интенсивности головной боли, боли в груди, психомоторного возбуждения и других симптомов (одышка, неврологический дефицит, носовые кровотечения и т.д.). Сравнительный анализ выявил более значительную положительную динамику в группе моксонидина. Так, если через 60 мин от начала лечения в группе каптоприла интенсивность головной боли уменьшилась на 40%, то в группе моксонидина – на 48%, через 2 ч сравнительная динамика составила 57 и 67% соответственно, через 6 ч – 68 и 85%, а через 12 ч – 75 и 95% (рис. 3). Более значимая динамика в группе моксонидина отмечена также в снижении интенсивности боли в груди: так, если через 60 мин степень снижения в 2 группах была одинаковой (58%), то через 2 ч соответствующая динамика составила 73% для каптоприла и 80% для моксонидина, через 6 ч – 78 и 93%, через 12 ч – 86 и 98% соответственно. В группе моксонидина наблюдалось и более значимое устранение психомоторного возбуждения, при этом степень снижения через 60 мин от начала лечения составила 73%, в то время как в группе каптоприла – 65%, через 6 и 12 ч – соответствующие значения достигли 94 и 89% (табл. 5). При анализе полученных результатов СМАД выявлена одинаковая динамика снижения показателей АД в сравниваемых группах в первые 30 мин наблюдения. Вместе с тем достоверно более значительное снижение зафиксировано в группе моксонидина – с 285 мин по 12 ч для САД и с 6 ч по 12 ч для ДАД. Динамические показатели мониторирования АД на фоне терапии представлены в табл. 6. При электрокардиографическом контроле в группах сравнения выявлена достоверная динамика урежения ЧСС, при этом коэффициенты корреляции показали, что чем выше исходное значение ЧСС, тем более выражена ее динамика через 24 ч. Динамика интервала QT в 2 группах оказалась незначительной и недостоверной (табл. 7). При анализе динамики лабораторных показателей выявлено достоверное снижение концентрации креатинина в крови у пациентов с ГК на фоне терапии моксонидином – в среднем по группе на 23,6%, а концентрации глюкозы и калия не претерпели достоверных изменений (табл. 8). Выявлена достоверно разная эффективность сравниваемых препаратов: в группе моксонидина количество пациентов с отличной эффективностью недостоверно больше на 7,8%, с хорошей эффективностью достоверно больше на 19%, чем в группе каптоприла. Пациентов с удовлетворительной эффективностью оказалось достоверно больше на 21,5% в группе каптоприла, в этой же группе достоверно больше на 6,2% пациентов с плохой эффективностью (табл. 9.) Таким образом, пациентов с эффективностью выше удовлетворительной наблюдалось достоверно больше на 26,9% в группе моксонидина. В группе моксонидина количество пациентов с отличной переносимостью оказалось недостоверно больше на 5,1%, с хорошей переносимостью достоверно больше на 13,6%. Пациентов с удовлетворительной переносимостью достоверно больше на 17% наблюдалось в группе каптоприла, в этой же группе недостоверно больше на 2,7% пациентов с плохой переносимостью. Таким образом, пациентов с переносимостью выше удовлетворительной оказалось достоверно больше на 18,8% в группе моксонидина. Нежелательных побочных явлений в проведенном исследовании у пациентов в группе моксонидина не отмечено. В то же время у одного пациента в группе каптоприла появился кашель после приема препарата через 75 мин. Через 260 мин кашель прекратился самостоятельно. Обсуждение Эффективное и безопасное купирование ГК относится к числу важнейших задач неотложной кардиологии. В практическом плане наибольшее значение имеет выбор лечебных мероприятий – препарата, пути введения, предполагаемая скорость и уровень снижения АД, при этом решающее значение придается правильной интерпретации жалоб и симптомов, а не абсолютный уровень АД [13]. Согласно Федеральной программе «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации» для лечения НГК предпочтительным является пероральный способ назначения антигипертензивных препаратов, позволяющий добиваться постепенного снижения АД с исключением избыточного снижения. В связи с этим большой практический и научный интерес представляет изучение селективного агониста I1-имидазолиновых рецепторов моксонидина (Физиотенз, Abbott Products). Проведенное нами исследование по эффективности и безопасности при лечении больных с НГК моксонидином в сравнении с ИАПФ каптоприлом подтвердило достоверное снижение АД в 2 группах, а также улучшение клинического состояния и лабораторных показателей. При детальном анализе динамики уровня АД выявлено одинаковое начало наступления антигипертензивного эффекта, достигающего достоверных значений уже к 30 мин от приема препаратов. Следует отметить одинаковую степень антигипертензивного эффекта сравниваемых препаратов. При этом назначение выбранных нами доз – 0,4 мг моксонидина и 25 мг каптоприла – не сопровождалось избыточным снижением уровня АД, превышающего 25% от исходных значений. Именно такой подход безопасного снижения АД соответствует современным клиническим рекомендациям [14]. Нами выявлено преимущество моксонидина в плане длительности антигипертензивного действия, когда устойчивая тенденция дальнейшего снижения уровня АД сохранялась на протяжении всего периода наблюдения (24 ч) при однократном приеме препарата. Такой длительный контроль АД весьма привлекателен для практики оказания скорой медицинской помощи пациентам с НГК, что во многих случаях исключает необходимость повторных вызовов бригад скорой и неотложной медицинской помощи и госпитализации пациентов в стационар. Вероятно, такой длительный антигипертензивный эффект объясняется фармакокинетическими особенностями моксонидина, а именно: препарат неодинаково распределяется в тканях головного мозга с максимальной концентрацией в области ростральных вентролатеральных ядер (область RVLM) продолговатого мозга [15]. Тем самым приводит к устойчивому уменьшению симпатической активности, которая является важнейшим провоцирующим фактором в развитии ГК. В группах сравнения выявлено одинаковое влияние препаратов по урежению исходно повышенной ЧСС, что, несомненно, является благоприятным фактором, улучшающим деятельность сердца. При этом на фоне приема выбранных нами доз препаратов не наблюдается избыточное брадикардизирующее действие и удлинение интервала QT. Подтверждается благоприятное метаболическое и органопротективное действие моксонидина, в частности, отмечается достоверное снижение содержания креатинина в крови [16–18]. Вероятно, такая положительная динамика является результатом благоприятного ренопротективного действия моксонидина путем непосредственного воздействия препарата на рецепторы к имидазолину, расположенные в почечной ткани [16, 19, 20]. Прием сравниваемых препаратов сопровождается снижением уровня калия в крови, хотя указанная динамика не достигала достоверных значений, тем не менее этот факт подчеркивает необходимость динамического контроля электролитного баланса при купировании ГК. Возможно, отмеченная тенденция для моксонидина обусловлена активным влиянием препарата на почечную экскрецию электролитов и воды [21]. Следует отметить высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость моксонидина. Выраженных побочных эффектов на фоне терапии у пациентов с НГК в настоящем исследовании не выявлено. Выводы 1. Антигипертензивный эффект моксонидина у больных с НГК при однократном применении отмечается через 30 мин от начала лечения. 2. Моксонидин снижает АД постепенно, и степень снижения АД не превышает 25% от исходного уровня. 3. Продолжительность антигипертензивного эффекта моксонидина сохраняется в течение 12 ч от момента приема препарата, и дополнительного применения других антигипертензивных препаратов не потребовалось ни одному пациенту. 4. Моксонидин может рассматриваться в качестве препарата выбора для лечения НГК, начиная с догоспитального этапа, в особенности у пациентов с дополнительными факторами риска (курение, избыточная масса тела) и/или сопутствующей патологией (СД типа 2, метаболический синдром, хроническая почечная недостаточность и т.п.).

About the authors

S N Tereshchenko

N I Gaponova

V R Abdrakhmanov

References

Supplementary files