Iloprost for acute tests in patients with pulmonary arterial hypertension

Full Text

Введение Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является комплексной проблемой, которая характеризуется стойким повышением давления в легочной артерии (ДЛА), формирующимся на фоне поражения прекапиллярной части легочного сосудистого русла. Отсутствие патогенетической терапии в конечном счете приводит к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности и смерти. В соответствии с международными принципами и рекомендациями по диагностике и лечению пациентов с ЛАГ использование острых фармакологических проб необходимо для выбора тактики медикаментозного лечения. Для проведения острых проб рекомендовано использовать следующие препараты: ингаляционный оксид азота (NO), внутривенный эпопростенол или аденозин [1, 2]. Наиболее часто используемым на территории Российской Федерации является NO, по причине его доступности и выраженного вазодилатирующего эффекта. Илопрост – химическая структура и механизм действия Одним из основных компонентов патогенетической терапии при ЛАГ на сегодняшний день является илопрост (Вентавис, Байер, Германия) – первый доступный простаноид в ингаляционной форме. Это синтетическая, химически стабильная субстанция с высокой аффинностью к рецепторам простациклина (ПЦ). В структуре илопроста, в отличие от эндогенного ПЦ, имеются метильная группа в C16 и атом углерода в C18 и C19, соединенные тройной связью. С изменением структуры ПЦ связан более длительный период полувыведения илопроста. Несмотря на эти различия в молекулярной структуре, илопрост имеет аналогичный эндогенному ПЦ фармакологический профиль и позитивные характеристики активности, такие как потенцирование подавления агрегации тромбоцитов и повышенная физико-химическая стабильность in vivo [3, 4]. Одним из объяснений преимущественного воздействия илопроста на легочные сосуды считается возможное альвеолярное отложение активной субстанции и более высокая локальная концентрация илопроста в прекапиллярных сфинктерах гладкомышечных клеток и интерстиции до их распределения в системном кровотоке [3, 5]. Период полувыведения препарата составляет 20–30 мин. Существуют клинические исследования, доказавшие, что ингаляционный илопрост является более мощным вазодилататором при его сравнении с NO [3, 6, 7]. В последние годы ингаляционный илопрост используется в большинстве научных центров по изучению ЛАГ [8]. Основные клинические исследования по изучению эффективности ингаляционного илопроста (Вентавис) в терапии ЛАГ и в качестве вазодилататора при острых фармакологических пробах Наиболее известными исследованиями, показавшими эффективность и установившими прочную доказательную базу для длительного использования ингаляционного илопроста, стали: AIR, AIR-2 и STEP. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании AIR (Aerosolized Iloprost Randomized) первичной конечной точкой являлся прирост пройденного расстояния в тесте 6-минутной ходьбы более чем на 10% от исходных значений, улучшение функционального класса (ФК) по NYHA, уменьшение одышки по шкале Mahler, а также улучшение качества жизни, связанное со здоровьем по шкале EuroQol. По результатам исследования были показаны эффективность и хорошая переносимость ингаляционного илопроста у 203 пациентов в течение 12 нед применения [9]. Исследованием, в котором оценивался более долговременный эффект в течение 24 мес, стало открытое многоцентровое исследование AIR-2, согласно которому cпустя 2 года длительная терапия ингаляционным илопростом привела к значительному улучшению клинической картины у больных: были отмечены прирост пройденного расстояния по данным теста 6-минутной ходьбы, уменьшение одышки, улучшение параметров легочной гемодинамики и повышение качества жизни [10]. В исследовании STEP сравнивалась комбинированная терапия илопростом и бозентаном с монотерапией бозентаном у 67 пациентов с ЛАГ в течение 12 нед. Было продемонстрировано значительное улучшение физической активности у пациентов на комбинированной терапии, достоверное улучшение ФК по NYHA (снижение ФК до I класса у 34% больных при приеме илопроста по сравнению с 6% в группе контроля) и увеличение времени до наступления клинического ухудшения [11]. Все названные исследования хорошо зарекомендовали данный препарат для использования в лечении пациентов с ЛАГ. Острая фармакологическая проба может быть проведена только с использованием препарата короткого действия, безопасного и простого в применении, – таким препаратом является илопрост. По данным исследования M.Hoeper [7, 12], аэрозольный илопрост при проведении острых проб, как и NO, вызывал изменение параметров легочной гемодинамики: снижение ДЛА, легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и увеличение сердечного выброса (СВ). По сравнению с ингаляционным NO аэрозольный илопрост показал достоверно большую эффективность в снижении среднего ДЛА (8,3±7,5 против 4,3±8,8 мм рт. ст., р<0,001) и ЛСС (447±340 против 183±305 дин×с×см-5, р<0,001). Кроме того, аэрозольный илопрост вызывал значительно большее увеличение СВ по сравнению с NO (0,7±0,6 л/мин против 0,3±0,4 л/мин, р<0,001) и достоверное увеличение насыщения смешанной венозной крови кислородом. Таким образом, исследование показало, что илопрост, возможно, является наиболее мощным и безопасным ингаляционным вазодилататором для использования во время проведения острых фармакологических проб. В нашем исследовании помимо анализа изменений гемодинамических параметров на фоне острой пробы мы оценивали и изменения функциональных показателей, полученных при помощи внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ), зарекомендовавшего себя в качестве надежного метода для определения морфологии легочной сосудистой стенки (in vivo) и функциональных особенностей легочной артерии [13–16]. При помощи ВСУЗИ в динамике оцениваются такие параметры, как толщина комплекса интима–медиа, площадь просвета сосуда, наружный и внутренний диаметр сосуда и индекс пульсации. Материалы и методы В исследование были включены 7 пациентов с ЛАГ, из них – 5 женщин, средний возраст которых составил 32±12,0 года, среднее ДЛА составило 49,67±16,2 мм рт. ст., ЛСС – 799±122,3 дин×с×см-5, давление заклинивания легочной артерии – 4,0±2. Всем пациентам было проведено зондирование правых отделов сердца, в рамках которого проводились острые фармакологические пробы с использованием как NO, так и илопроста (Вентавис). Результаты оценивались на основании достигнутого снижения среднего ДЛА. Положительной пробой, согласно рекомендациям, считалось снижение среднего ДЛА не менее чем на 10 мм рт. ст. с достижением абсолютного уровня среднего ДЛА менее 40 мм рт. ст. и отсутствием снижения СВ [17]. Помимо этого были проанализированы динамические показатели ВСУЗИ. Оценивались такие параметры, как толщина стенки интима–медиа, индекс пульсации, наружный и внутренний диаметр сосуда, площадь сосудистой стенки. Исследование проводилось на ангиографической системе Philips, время скопии составило 20±7 мин. Гемодинамические параметры измерялись при помощи катетера Swan Ganz 6F методом термодилюции. ВСУЗИ-изображения были получены непрерывным моторизованным датчиком с постоянной скоростью 0,5 мм/с с электронным сканером сектора (Eagle Eye Gold, 20 МГц катетера; Volcano Therapeutics, Inc, США). В каждом случае был проанализирован 1 участок легочной артерии сегментарного уровня протяженностью 2,0±0,5 см. Всем пациентам в качестве вазодилататора последовательно применялись NO и илопрост (Вентавис), пауза между введением препаратов составила 10±2 мин. Время ингаляции NO составило 5 мин с давлением от 10 до 20–40 ppm. Ингаляции илопроста проводились с помощью небулайзера Omron U-22, ингаляционная доза препарата составила 10 мкг (1 ампула). Скорость ингалирования составила от 1,5 до 3 мин. Результаты При сравнении гемодинамических ответов на введение NO и илопроста выявлено следующее: степень снижения среднего ДЛА составила 17,2±5 против 25,37±9 мм рт. ст. соответственно (p<0,01), и степень уменьшения ЛСС составила 251,4±120 против 276±129 дин×с×см-5 соответственно (р<0,01). СВ после пробы с NO увеличился до 2,4±1,8 по сравнению с 3,6±2,1 л/мин после применения илопроста (р<0,01). По данным ВСУЗИ (см. таблицу) на фоне проведения острых фармакологических проб толщина комплекса интима–медиа уменьшилась до 1,18±0,07 мм после применения NO и до 1,01±1,12 мм после ингаляции илопроста (р<0,05). Наружный диаметр сосудистой стенки увеличился до 3,45±1,5 мм после применения NO и до 3,9±2,2 мм после применения илопроста (р<0,05). Внутренний диаметр сосудистой стенки после введения NO увеличился до 2,64±1,02 мм и после ингаляции илопроста до 2,9±1,45 мм (р<0,05). При этом площадь просвета сосуда увеличилась до 17,1±2,9 мм2 после NO и до 18,2±3,1 мм2 после ингаляции илопроста (cм. рисунок). Индекс пульсации составил 25±21,4 после использования NO и 45,7±38 после введения илопроста (р<0,05). Была проанализирована скорость гемодинамического ответа на введение обоих вазодилататоров. В среднем время достижения максимального снижения среднего ДЛА и ЛCC составило 3±1,8 мин после NO и 1,5±1 мин после илопроста (р<0,05). Применение NO и илопроста не сопровождалось развитием побочных эффектов. Обсуждение Илопрост (Вентавис) имеет ряд преимуществ перед другими вазодилататорами: он удобен в использовании, доза препарата всегда контролируемая, эффект развивается быстрее. После ингаляции илопроста наблюдается более выраженная реакция со стороны легочного сосудистого русла. В практике проведения острых фармакологических проб у больных ЛАГ часто встречаются случаи, когда наблюдается ответ на введение вазодилататора, однако он недостаточен для соответствия критериям положительной острой фармакологической пробы. У такой категории пациентов вопрос о назначении терапии остается открытым. В нашем исследовании мы проанализировали соответствие степени изменения гемодинамических параметров и параметров, полученных при помощи ВСУЗИ. При анализе гемодинамического ответа после проведения острой фармакологической пробы отмечалось снижение среднего ДЛА, более выраженное при использовании ингаляционного илопроста (17,2±5 против 25,37±9 мм рт. ст). Одним из объяснений более выраженного действия илопроста на легочные сосуды можно считать альвеолярное отложение активной субстанции и более высокую локальную концентрацию илопроста в интерстиции до распределения в системном кровотоке. При использовании такой методики, как ВСУЗИ, были проанализированы параметры, наиболее точным из которых является индекс пульсации легочной артерии, отражающий зависимость от механических сил, действующих на стенки сосуда, а также внутренние и вазомоторные свойства артериальной стенки. Индекс пульсации был рассчитан по формуле LAs-LAd/LAd×100, в которой LAs – систолический диаметр сосуда, а LAd – диастолический диаметр сосуда. По нашим данным, он составил 25±21,4 после использования NO и 45,7±38 после введения илопроста (р<0,05), что соответствует более выраженному гемодинамическому ответу со стороны легочного сосудистого русла на использование илопроста. Заключение В ходе рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировано, что ингаляционная терапия илопростом (Вентавис) обладает благоприятным профилем безопасности и является эффективной у больных ЛАГ. В долгосрочных наблюдениях было доказано улучшение выживаемости больных, регулярно использующих данный препарат. Наше исследование дает основание предполагать, что илопрост имеет преимущества не только как препарат для длительной патогенетической терапии, но и как вазодилататор для проведения острых фармакологических проб.

About the authors

E A Belyatko

N M Danilov

Y G Matchin

T V Martynyuk

I E Chazova

References

Supplementary files