Hypertension treatment: Is there a place for b-adrenoblockers?

Abstract

The paper considers whether b-adrenoblockers may be used in the therapy of hypertension. It views in more detail the specific features of nebivolol, a third-generation highly selective b-adrenoblocker that has properties of acting on endothelial function and stimulating NO synthesis. The possible mechanism for the angioprotective activity of the drug is described. There is evidence for its antihypertensive efficacy. The effect of nebivolol on target organs in hypertension, its metabolic effects, and the possibilities of using the drug in patients with comorbidities are considered.

Full Text

Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), как было показано в нескольких проспективных исследованиях, является предиктором появления артериальной гипертензии (АГ). Это связано с тем, что активация симпатической нервной системы – один из ведущих патогенетических механизмов повышения артериального давления (АД). При этом увеличение ЧСС часто сопутствует и наличию метаболических нарушений, таких как сахарный диабет (СД), метаболический синдром, нарушения углеводного обмена, и является отражением постоянной симпатической стимуляции, характерной для этих состояний. Тахикардия может быть не только маркером, но и предиктором появления СД и метаболического синдрома. Эта взаимосвязь опосредуется эффектами активации всех 3 подтипов b-адренорецепторов, а также стимуляцией a-адренорецепторов, вызывающей артериолоспазм и инсулинорезистентность. Тахикардия и симпатическая активация также ассоциированы с формированием поражения органов-мишеней и высоким риском неблагоприятных исходов у больных гипертонической болезнью (ГБ). Показано, что увеличение ЧСС способствует формированию эндотелиальной дисфункции за счет более выраженной механической нагрузки на эндотелий [1]. Однако отношение к терапии b-адреноблокаторами (БАБ) в настоящее время остается противоречивым. В наиболее крупном метаанализе, включающем 147 исследований, оказалось, что БАБ хуже предотвращают риск острого нарушения мозгового кровообращения, чем препараты других групп. Есть данные о том, что при достижении низкой ЧСС риск неблагоприятных исходов может даже расти [2]. Эти эффекты БАБ связывают с их неблагоприятными метаболическими свойствами, способностью вызывать повышение уровня липидов и гликемии крови. Кроме того, как было показано в субисследовании CAFE в рамках ASCOT, терапия, основанная на приеме БАБ атенолола, существенно уступала режиму терапии, основанному на приеме антагониста кальция амлодипина, в способности снижать центральное АД в аорте. Именно центральное АД в аорте при многофакторном анализе было независимо связано с риском неблагоприятных исходов [3]. Этот эффект распространяют на всю группу БАБ. Группа же БАБ неоднородна. Препараты с более выраженной селективностью в отношении b1-адренорецепторов, имеющие свойства периферических вазодилататоров (бисопролол, карведилол, небиволол), в меньшей степени влияют на углеводный и липидный обмен и имеют в том числе и ангиопротективные свойства. Для большинства больных АГ необходимо назначение комбинированной терапии. Одним из компонентов такой терапии могут стать БАБ. Так, в большом когортном исследовании в американской популяции при наблюдении более чем за 15 тыс. больных, которым в качестве второго компонента антигипертензивной терапии к тиазидным диуретикам добавлялись ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или БАБ, было показано, что доля больных с хорошим контролем за АД при лечении БАБ оказалась не меньше, чем при лечении ИАПФ. При длительном наблюдении не оказалось и достоверных различий в частоте развития неблагоприятных исходов – острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта, хронической сердечной недостаточности, хронической болезни почек [4]. БАБ могут рассматриваться как препараты для лечения резистентной гипертонии, когда для достижения контроля за АД бывает недостаточно комбинировать препараты 3–4 основных групп. Преимущественно должны применяться препараты, обладающие высокой селективностью, продолжительностью эффекта и при этом имеющие свойства вазодилататоров. Одним из таких наиболее современных БАБ является небиволол. Особенности механизма действия небиволола Небиволол (Небилет®, «Берлин-Хеми/А.Менарини») – это высокоселективный блокатор b1-адренорецепторов III поколения. Особенностью данного препарата является его способность вызывать периферическую вазодилатацию. Однако если у других препаратов из этой группы способность вызывать периферическую вазодилатацию достигается за счет внутренней симпатомиметической активности и влияния на периферические a-адренорецепторы, то у небиволола механизм достижения этого эффекта другой. Этот препарат способен воздействовать на синтез оксида азота (NO) эндотелием. Влияние небиволола на функцию эндотелия доказано в экспериментальных и клинических исследованиях. Маркером эндотелиальной дисфункции и ингибитором NO-синтетазы является асимметричный диметиларгинин (ADMA), уровень которого повышается при нарушении функции эндотелия. При сравнении влияния разных БАБ на уровень этого маркера оказалось, что только при терапии небивололом у больных с ГБ и СД типа 2 уровень ADMA существенно не изменялся. При терапии другими препаратами этой группы он повышался, что свидетельствует о протективном влиянии небиволола на состояние эндотелия [5]. В 12-недельном исследовании сравнили влияние двух БАБ (карведилола и небиволола) на состояние эндотелия у больных АГ. Карведилол назначался в дозе 12,5 мг/сут, небиволол – 5 мг/сут. Кроме эндотелийзависимой вазодилатации, изучалась динамика продуктов перекисного окисления и метаболитов NO в плазме крови и эритроцитах. И на фоне лечения карведилолом, и на фоне лечения небивололом отмечено улучшение вазодилатации при ишемии на 7,3 и 8,1% соответственно. При этом карведилол достоверно снижал уровень продуктов перекисного окисления, а небиволол достоверно не влиял на их уровень. Концентрация метаболитов NO в крови достоверно возрастала только при лечении небивололом. Таким образом, механизмы вазодилатации при лечении этими препаратами отличались [6]. Модуляция синтеза NO при лечении небивололом может быть связана с активацией b3-адренорецепторов и не связана с блокадой b-адренорецепторов 1-го типа [7]. Адренорецепторы 3-го типа изучены существенно меньше, чем рецепторы 1 и 2-го типа, опосредующие основные эффекты активации симпатической нервной системы. Экспрессируются рецепторы 3-го типа в основном в жировой ткани, коронарных сосудах и ткани предсердий, однако их роль в развитии сердечно-сосудистой патологии окончательно не ясна. Вероятно, их стимуляция вызывает высвобождение NO эндотелием. В ткани предсердий этот подтип рецепторов участвует в регуляции работы ионных каналов. К функциям этих рецепторов в жировой ткани относят регуляцию липолиза и углеводного обмена. Особенности фармакокинетики небиволола К преимуществам небиволола относится и его благоприятный фармакокинетический профиль. Препарат обладает хорошей биодоступностью и быстро всасывается при приеме внутрь. При этом достаточно длительный период полувыведения (12–19 ч) обеспечивает возможность однократного приема в сутки и достаточную продолжительность антигипертензивного эффекта. Для лечения АГ используются дозы от 5 до 40 мг/сут. Отмена небиволола не приводит к резкому повышению АД и не вызывает симптомов рикошетной гипертензии [8]. При анализе эффективности разных режимов приема небиволола у больных с ГБ с помощью суточного мониторирования АД оказалось, что предпочтительным может быть назначение препарата в вечерние часы. Сравнение эффективности утреннего и вечернего приема препарата показало, что среднесуточные, среднедневные и средненочные значения АД существенно не отличаются. При назначении в вечернее время препарат лучше предотвращает утреннее повышение АД [9]. Небиволол, как и другие БАБ, метаболизируется с помощью цитохрома 2D6. Однако прием препарата совместно с индукторами или ингибиторами этого цитохрома существенно не влияет на концентрацию небиволола в плазме крови. Для этого препарата не отмечено значимых межлекарственных взаимодействий [10]. Антигипертензивная эффективность Эффективность небиволола в лечении АГ достаточно хорошо изучена. Так, в плацебо-контролируемом исследовании оценили антигипертензивную эффективность небиволола у больных АГ 2-й степени тяжести. В исследование включались больные, не получавшие антигипертензивной терапии и имевшие АД 160–180/90–110 мм рт. ст. Всего 290 больных получали небиволол, 142 – плацебо. Доза небиволола титровалась от 5 до 20 мг/сут. Закончили исследование полностью 79,8% больных из группы плацебо и 90% больных из группы небиволола. Снижение АД в группе небиволола оказалось существенно более выраженным, чем в группе плацебо: для систолического – САД (-18,2 мм рт. ст. и -12,3 мм рт. ст. соответственно; p<0,001) и диастолического – ДАД (-12,3 мм рт. ст. и -5,7 мм рт. ст.; p<0,001). Частота побочных эффектов и доля больных, завершивших участие в исследовании преждевременно из-за наличия побочных эффектов, была одинаковой в обеих группах [11]. В другом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что небиволол у больных с АГ 1–2-й степени, назначавшийся в дозе 5–40 мг/сут, создает дополнительное снижение ДАД на 11,1 мм рт. ст., САД – на 12,4 мм рт. ст. и способствует уменьшению ЧСС на 9,2 уд/мин [12]. Были рандомизированы 811 больных АГ 2-й степени тяжести для приема плацебо или небиволола в дозах 5, 10 и 20 мг/сут. Терапия продолжалась 12 нед. В конце лечения во всех группах, получавших лечение небивололом, снижение ДАД было достоверным по сравнению с группой плацебо и составило при приеме 5 мг – -7,8 мм рт. ст., 10 мг – -8,5 мм рт. ст. и 20 мг – -9,1 мм рт. ст. В группе плацебо ДАД снизилось на 4,6 мм рт. ст. Достоверное снижение САД было выявлено только у больных, получавших 20 мг небиволола в сутки (-6,7 мм рт. ст.) [13]. Эффективность небиволола в разных возрастных группах оценили в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании участвовали больные АГ 1 и 2-й степени тяжести. 205 больных получали плацебо и 1380 больных – небиволол в наиболее часто используемых дозировках – 5, 10 и 20 мг/сут. Анализ эффективности проводился в 4 возрастных группах: 22–46 лет, 47–53, 54–62, 63–84 года. В 4-й группе уровень САД был достоверно выше, чем в других возрастных группах. Все три использовавшиеся в исследовании дозировки небиволола вызывали достоверное снижение ДАД во всех 4 группах. САД достоверно снижалось при применении 5, 10 и 20 мг/сут в 1, 2 и 3-й возрастных группах. У больных 4-й группы достоверное снижение САД отмечалось только при применении 20 мг небиволола. Переносимость препарата во всех возрастных группах была одинаковой [14]. Влияние терапии небивололом на состояние органов-мишеней В настоящее время большое внимание уделяется органопротективным свойствам антигипертензивных препаратов. Для небиволола особенно интересными представляются его ангио- и кардиопротективные эффекты. Показано, что небиволол может способствовать уменьшению гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В рандомизированном исследовании на группе из 106 больных АГ изучили влияние небиволола и рамиприла на ГЛЖ. Больные рандомизировались для приема рамиприла в дозе 2,5 мг/сут или небиволола в дозе 5 мг/сут. При недостаточной эффективности через 4–6 нед к терапии добавлялся тиазидный диуретик. Динамику ГЛЖ оценивали через 39 нед терапии. Антигипертензивная эффективность препаратов оказалась одинаковой, но в группе небиволола отмечено достоверно более значимое уменьшение ГЛЖ [15]. В другом исследовании на группе из 60 больных ГБ сравнили эффективность терапии метопрололом и небивололом в течение 6 мес. При сопоставимой антигипертензивной эффективности только небиволол способствовал улучшению диастолической функции миокарда, оцениваемой по данным тканевой допплерографии [16]. В небольшом исследовании на 13 больных АГ изучили влияние небиволола в дозе 5 мг/сут на центральное АД в аорте, скорость распространения пульсовой волны (СПВ), индекс аугментации. Эффекты препарата оценивались через 15 дней терапии. Отмечено достоверное снижение САД (131,5–111,6 мм рт. ст.) и ДАД (96,3–81,7 мм рт. ст.) давления в аорте, среднего АД – АДср (111,3–94,0 мм рт. ст.), пульсового давления – ПАД (35,2–29,7 мм рт. ст.), индекса аугментации (29–21,6) и СПВ (8,6–7,2 мм рт. ст.) [17]. В другом исследовании сравнили влияние небиволола и атенолола на СПВ и индекс аугментации. При одинаковых антигипертензивном эффекте и влиянии на СПВ, только при лечении небивололом отмечалось снижение индекса аугментации. Это связывают с воздействием небиволола через систему модуляции высвобождения NO на тонус мышечных артерий и артериол среднего и мелкого калибра [18]. У больных ГБ сравнили влияние двух селективных БАБ небиволола и метопролола сукцината на уровень АД, ЧСС, центральное САД, ДАД и ПАД в аорте, индекс аугментации, СПВ и толщину стенок миокарда. Небиволол назначался в дозе 5 мг/сут, метопролола сукцинат – в дозе 50–100 мг/сут. Оказалось, что периферическое АД и ЧСС уменьшались одинаково в 2 группах. Не было достоверных различий по индексу аугментации и СПВ. Обращает на себя внимание то, что снижение центрального АД и уменьшение толщины стенок миокарда отмечалось только в группе небиволола. При этом уменьшение толщины стенок миокарда достоверно коррелировало со снижением САД и ПАД в аорте. По-видимому, эти эффекты опосредованы свойствами небиволола вызывать периферическую вазодилатацию [19]. Метаболические эффекты небиволола Возможное неблагоприятное влияние БАБ на липидный и углеводный обмен – один из существенных аргументов, ограничивающих возможности их использования. При этом небиволол имеет существенные преимущества перед менее селективными БАБ. В открытом исследовании на 510 больных, получавших антигипертензивную терапию небивололом, было показано, что препарат практически не имеет неблагоприятных метаболических эффектов. На фоне терапии небивололом отмечалось снижение гликемии, уменьшение уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Уровень липопротеидов высокой плотности и триглицеридов оставался без динамики [20]. При сравнении влияния атенолола и небиволола на метаболические параметры у больных ГБ оказалось, что через 24 недели лечения уровень гликемии был достоверно выше у больных, получавших атенолол. Динамика гемодинамических параметров достоверно не отличалась [21]. На группе из больных АГ и избыточной массой тела оценили влияние терапии небивололом на уровень маркеров системного воспалительного ответа и некоторых нейрогормонов, связанных с избытком висцеральной жировой ткани. Уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6), адгезивных молекул, лептина и адипонектина измерялся при проведении нагрузочного теста. Уровень маркеров оценивали перед тестом, на 1, 6, 30, 60-й минуте и через 24 ч. Нагрузочный тест проводился до начала терапии небивололом и через 8 нед после назначения препарата. Прием небиволола снижал уровень адгезивных молекул и ИЛ-6 как в покое, так и на фоне нагрузки. Уровень адипонектина на фоне лечения увеличился на 28%, а уровень лептина снизился на 32% [22]. В большом постмаркетинговом исследовании на 2838 больных АГ и СД типа 2 было показано, что для большинства (85%) больных небиволол в дозе 5 мг оказался достаточно эффективным для обеспечения контроля АД. При лечении небивололом не отмечено существенной динамики липидов крови, уровня гликемии и гликированного гемоглобина [23]. Таким образом, небиволол метаболически нейтрален, что дает возможность для его применения, в том числе и у больных с ожирением и высоким риском СД. Применение небиволола у больных с сопутствующей патологией Относительными противопоказаниями к назначению БАБ являются бронхообструкция и периферический атеросклероз. При этом БАБ и у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), и у больных с перемежающейся хромотой могут быть полезны, и преимуществом здесь обладают селективные препараты. Есть опыт использования в этих группах больных и небиволола. У больных АГ и ХОБЛ оценили его антигипертензивную эффективность. 22 пациента получали небиволол в дозе 5 мг/сут. При этом отмечалось достоверное снижение АД, улучшение функции эндотелия – увеличение степени эндотелийзависимой вазодилатации от 7 до 17%, и достоверное снижение САД и АДср в легочной артерии [24]. В группе больных АГ и перемежающейся хромотой оценили влияние небиволола и метопролола на толерантность к физической нагрузке, лодыжечно-плечевой индекс, эндотелийзависимую вазодилатацию. 128 больных получали терапию небивололом в дозе 5 мг/сут или метопрололом в дозе 95 мг/сут в течение 48 нед. В 2 группах снижение АД было одинаковым. Увеличение дистанции ходьбы также было отмечено при лечении обоими препаратами, но в группе небиволола дистанция достоверно возросла на 33%, а в группе метопролола – на 16% (недостоверно). По динамике лодыжечно-плечевого индекса и эндотелийзависимой вазодилатации существенных различий между группами не было [25]. В аналогичном исследовании, где в качестве препарата сравнения использовался гидрохлоротиазид, разница в дистанциях безболевой ходьбы была не существенна, достоверно не отличаясь между группами. В обеих группах отмечалось незначительное нарастание лодыжечно-плечевого индекса [26]. Таким образом, БАБ III поколения небиволол имеет ряд существенных преимуществ перед другими препаратами этой группы. Эти преимущества связаны с удобным фармакокинетическим профилем, малым количеством неблагоприятных метаболических эффектов, возможностью применять его у больных АГ и сопутствующими заболеваниями. Наиболее интересными являются свойства небиволола влиять на функцию эндотелия, усиливать синтез NO, что создает условия для органопротекции. Все эти свойства необходимо учитывать при выборе препарата для терапии больных АГ.