Real and potential benefits of third-generation calcium antagonists

Full Text

Наиболее значимые отрицательные свойства короткодействующих дигидропиридинов объясняются быстрым началом и небольшой продолжительностью действия, что требует неоднократного приема препаратов в течение суток и может сопровождаться колебаниями артериального давления – АД (суточная кривая АД – как зубья пилы) и рефлекторной нейрогуморальной активацией [1]. Эти моменты заслуживают особого внимания, так как тахикардия и вариабельность АД являются независимыми факторами риска развития/прогрессирования осложнений артериальной гипертензии (АГ). Некоторые из этих недостатков частично преодолены у антагонистов кальция (АК) II поколения, но и их фармакокинетические и фармакодинамические характеристики еще далеки от идеала. Так, при однократном назначении в течение суток имеется неравномерность антигипертензивного действия с возможным чрезмерным снижением АД в период максимального действия (максимальный эффект) и недостаточным – к исходу суток (остаточный эффект). Эти колебания АД могут сопровождаться периодической активацией симпатической нервной системы. Поэтому при разработке новых АК основными требованиями были равномерное высвобождение активного вещества, стабильное антигипертензивное действие продолжительностью не менее 24 ч, а также улучшение органопротективных характеристик и повышение безопасности в группе высокого риска. Прототипом АК III поколения стал амлодипин. Время наступления эффекта – 2–4 ч. Период полувыведения составляет 35–50 ч. При АГ разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч. Антигипертензивное действие амлодипина развивается постепенно без резкого начального снижения АД. Он не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает значительного рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает неблагоприятных влияний на обмен веществ и липиды плазмы. Вслед за амлодипином в 1990-е годы XX в. были синтезированы два препарата со сверхдлительным антигипертензивным действием, что позволило отнести их к АК III поколения: лацидипин и лерканидипин [2–5]. Лацидипин после приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, в значительной степени подвергаясь метаболизму при первом прохождении через печень (биодоступность составляет приблизительно 10%). Период полувыведения лацидипина значительно короче, чем у амлодипина, и составляет 13–19 ч. Антигипертензивный эффект проявляется после нескольких дней терапии и постепенно нарастает в течение 3–4 недель [6]. По данным суточного мониторирования АД, отношение остаточного эффекта к наибольшему эффекту в дозе 2–6 мг/сут составляет 78–89% для систолического АД и 79–94% для диастолического АД [7]. Лерканидипин после приема внутрь всасывается быстро, биодоступность составляет около 10%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1,5–3 ч после приема. Период полувыведения составляет 8–10 ч. Снижение АД после первого приема лерканидипина наблюдается через несколько дней, антигипертензивный эффект постепенно нарастает в течение 4–8 нед. Продолжительность действия препарата сохраняется в течение 30–40 ч после последнего приема [8, 9]. Сверхдлительное антигипертензивное действие является отличительной особенностью амлодипина, лацидипина и лерканидипина, однако физико-химические и фармакокинетические механизмы этого действия различны у этих антагонистов III поколения [2, 4, 5, 10–12]. Длительность действия амлодипина, как и АК I поколения, определяется его содержанием в плазме (период полужизни в плазме крови 35–50 ч). Он медленно проникает в липидный бислой клеточных мембран, что объясняет постепенное начало антигипертензивного действия [11]. Строение высоколипофильной молекулы лацидипина позволяет ей глубоко проникать в липидный слой мембраны клетки, образуя депо препарата [5, 13]. Постепенно высвобождаясь из депо, лацидипин устойчиво связывается с рецептором медленного кальциевого канала. Липофильность лерканидипина значительно превышает таковую других АК. Он глубоко проникает в липидный бислой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях, образуя своего рода депо, и оттуда постепенно диффундирует в просвет кальциевого канала. Этим объясняется постепенное начало и длительность его антигипертензивного действия. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10–15 раз выше, чем амлодипина. Именно высокое накопление лерканидипина в клеточных мембранах определяет особенности фармакокинетики, отличающие их от других блокаторов кальциевых каналов (БКК), – так называемая фармакокинетика, контролируемая мембраной. При этом фармакологическая активность препаратов определяется не содержанием в плазме, а содержанием препарата в сосудистой стенке, в которой они могут сохраняться достаточно долго. Находясь в мембранных структурах, они постепенно взаимодействуют с кальциевыми каналами артериальных гладкомышечных клеток [14]. Высокий мембранный коэффициент распределения обеспечивает наиболее плавное начало и самую высокую продолжительность действия [14, 15]. Благодаря плавному развитию антигипертензивного действия на фоне приема лерканидипина, для них не характерны активация симпатоадреналовой системы и увеличение ЧСС. АК III поколения отличаются высокой тканевой селективностью к медленным кальциевым каналам гладкомышечных клеток сосудов по сравнению с кальциевыми каналами миокарда, благодаря которой практически не оказывают влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость. Наибольшей вазоселективностью обладает лерканидипин – 730:1, у лацидипина она составляет 193:1, у амлодипина – 95:1, тогда как у фелодипина – 6:1, а у нитрендипина – 3:1 [16]. То есть в терапевтических дозах лерканидипин действует на кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов и не влияет на кальциевые каналы в сердечной мышце, что не приводит к нарушению процессов возбуждения и сокращения миокарда. В соответствии с вазоселективностью, лерканидипин проявляет менее выраженную отрицательную инотропную активность, чем даже лацидипин и амлодипин [16]. Благодаря высокой вазоселективности и минимальному кардиодепрессивному действию лерканидипин можно считать наиболее безопасным АК для лечения АГ или стенокардии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Сопоставление эффективности АК III поколения в целом ряде сравнительных исследований показало, что их антигипертензивное действие по крайней мере не уступает нифедипину замедленного высвобождения (SR) в дозе 20–40 мг 2 раза в день [17–19], атенололу в дозе 100 мг/сут [20], эналаприлу в дозе 20 мг/сут [21]. фелодипину в дозе 10–20 мг/сут [22] и верапамилу SR в дозе 240 мг/сут [23]. Хорошая долгосрочная переносимость и безопасность препаратов III поколения была установлена для амлодипина в исследовании PRAISE (Prospective Randomised Amlodipine Survival Evaluation) [24] в подгруппе пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (больных с застойной сердечной недостаточностью) и для лацидипина – при общей оценке данных по безопасности у большой группы пациентов. АК III поколения рекомендуют для лечения пожилых пациентов с систолической АГ, со стенокардией, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом (СД) типа 1 и 2. Они имеют преимущества перед другими антигипертензивными препаратами в снижении частоты возникновения инсультов у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ и демонстрируют высокую эффективность и хорошую переносимость при комбинированном назначении с b-блокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ [25, 26]. Эффективность лерканидипина продемонстрирована у пожилых пациентов (средний возраст – 66,7 года) с изолированной систолической АГ: применение этого препарата в суточной дозе 10 или 20 мг через 8 нед привело к значимому (по сравнению с плацебо) снижению АД на 32 мм рт. ст. [25]. Анализ эффективности современных антигипертензивных лекарственных средств предусматривает не только их способность в должной мере контролировать уровень АД, но и возможность улучшить функциональное и структурное состояние органов-мишеней. После 6 мес регулярной антигипертензивной терапии лерканидипином на фоне нормализации АД отмечено значительное улучшение состояния микроциркуляции: нормализация диаметра и увеличение числа функционирующих капилляров, уменьшение выраженности агрегации и восстановление нормальной скорости движения эритроцитов. Влияние антигипертензивной терапии на улучшение функционирования микроциркуляторного русла не зависело от длительности АГ и возраста пациентов. На фоне антигипертензивной терапии и достижения целевых значений АД параметры микроцируляции приблизились к показателям сопоставимой по возрасту группы лиц с нормальным уровнем АД. На фоне более стабильного снижения АД и отсутствия активации симпатоадреналовой системы у АК III поколения улучшилась способность подвергать обратному развитию гипертрофию миокарда левого желудочка у больных АГ. Этот эффект был столь же выражен, как на фоне терапии блокатором рецепторов ангиотензина (БРА) 1-го типа лозартаном [27] и ИАПФ эналаприлом [28]. Лерканидипин обладает наилучшими среди АК нефропротективными свойствами. Хорошо известно, что снижение АД вне зависимости от класса антигипертензивного препарата замедляет прогрессирование патологии почек [29–31]. В ходе крупного исследования AASK (African American Study Kidney Disease), показано, что у больных АГ без СД скорость прогрессирования нарушений азотовыделительной функции почек определяется в первую очередь величиной гипотензивного эффекта. Замедление снижения скорости клубочковой фильтрации наблюдалось на фоне лечения препаратами разных классов при условии адекватного контроля уровня АД. Повторные биопсии продемонстрировали возможность обратного развития структурных изменений в почках на фоне стойкой нормализации АД. Кроме того, показано, что ИАПФ и БРА обладают дополнительным нефропротективным эффектом, независимо от их антигипертензивного действия [15, 32–37]. Назначение ИАПФ приводит к достоверно более отдаленному наступлению «почечной смерти» (диализ или трансплантация почек) как при диабетической нефропатии, так и при АГ с протеинурией без СД (исследование GISEN). Такие значимые эффекты ИАПФ на замедление прогрессирования функции почек обусловлены тем, что они воздействуют практически на все основные факторы прогрессирования поражения почек, а именно: • на системную гипертензию; • внутриклубочковую гипертензию; • уменьшают протеинурию; • воздействуют на замедление процессов тубулоинтерстициального некроза (нефросклероза). Наиболее важным в действии ИАПФ принято считать ослабление эффекта циркулирующего ангиотензина II на эфферентные артериолы. Результаты исследования INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) позволяют предположить, что антигипертензивная терапия АК также обладает ренопротективным эффектом [38]. С другой стороны, в ряде исследований с использованием АК амлодипина, несмотря на высокую антигипертензивную эффективность, не было отмечено нефропротективного эффекта у больных с диабетической и недиабетической патологией почек [39–41]. Неоднозначное действие АК на почечную функцию объясняют их влиянием на сосуды почек, так как они преимущественно расширяют афферентные клубочковые артериолы. Это не способствует устранению клубочковой гипертензии – ведущему механизму протективного действия ИАПФ и БРА [42]. В то же время есть сообщения о том, что лерканидипин, обладающий высокой липофильностью, расширяет эфферентные артериолы у крыс со спонтанной АГ [43]. Гипотеза, предполагающая наличие у лерканидипина нефропротективного действия, нашла поддержку в результатах двух клинических исследований: ZAFRА, продемонстрировавшего снижение выраженности протеинурии и повышение клиренса креатинина на фоне добавления к терапии ИАПФ (63,4%) или БРА (36,6%) у пациентов с АГ и хронической почечной недостаточностью лерканидипина, и DIAL, показавшего достоверное и практически одинаковое снижение скорости экскреции альбумина при сопоставление эффективности терапии лерканидипином (10–20 мг/сут) или рамиприлом (5–10 мг/сут) в течение 12 мес у пациентов с АГ и СД типа 2 с наличием микроальбуминурии. Предполагается, что нефропротективное действие может быть связано с его прямым действием на эфферентные артериолы, обеспечивающим баланс пре- и постгломерулярной дилатации [44, 45]. Важным аспектом применения АК III поколения представляется их специфический антиатеросклеротический эффект. Экспериментальные данные, а затем и результаты широкомасштабного рандомизированного контролируемого исследования ELSA (European Lacidipine Study in Atherosclerosis) показали, что лацидипин оказывает антиатеросклеротический эффект. Возможно, это свойство препарата реализуется за счет антиоксидантного действия, угнетения эндотелина и других механизмов атерогенеза. По данным исследования ELSA, где сравнивалось влияние лацидипина и атенолола на прогрессирование атеросклероза, скорость увеличения толщины оболочек интимы–медиа (ТИМ) в области бифуркации общей сонной артерии на фоне терапии лацидипином составила 0,009 мм в год и была на 40% ниже, чем при лечении атенололом. Более выраженный эффект лацидипина в отношении ТИМ в области бифуркации общей сонной артерии – наиболее уязвимого места с точки зрения развития атеросклеротических бляшек – подтверждает правомочность интерпретации регресса ТИМ сонных артерий как проявления антисклеротических свойств лацидипина, а не как следствия регресса гипертрофии сосудистой стенки в ответ на снижение АД. Сопоставимая антигипертензивная эффективность атенолола и лацидипина позволяет рассматривать антиатерогенное действие лацидипина как эффект, не зависящий от снижения АД. Эти данные являются подтверждением результатов экспериментальных исследований, в которых был показан антисклеротический эффект препарата в дозах меньших, чем антигипертензивные [46]. Лерканидипин также обладает потенциальными антиатерогенными эффектами, которые, как считают, не зависят от его антигипертензивной эффективности. В условиях эксперимента продемонстрированы его антипролиферативные свойства и способность уменьшать выраженность атеросклеротических поражений [46]. В клиническом исследовании при лечении пациентов с СД типа 2 установлена его антиоксидантная активность [47]. Сравнительные клинические исследования свидетельствуют о том, что терапия лерканидипином так же эффективна, как терапия другими БКК последнего поколения. Однако антигипертензивная эффективность некоторых препаратов не всегда сочетается с хорошим профилем переносимости, что особенно актуально при лечении пожилых пациентов, страдающих АГ. Поэтому сведения о переносимости антигипертензивных препаратов чрезвычайно важны. В клинических испытаниях АК III поколения продемонстрировали хорошую переносимость. Наиболее частые нежелательные побочные эффекты были обусловлены вазодилатацией. В двух крупных исследованиях, включающих 9059 [48] и 7046 [49] пациентов с мягкой и умеренной АГ, побочные эффекты на фоне терапии лерканидипином в дозе 10–20 мг/сут наблюдали в 1,6 и 6,5% случаев. Среди нежелательных эффектов наиболее частыми были головные боли, приливы, отек лодыжек. При обобщенном анализе данных 20 клинических исследований, в которые были включены почти 1800 пациентов с АГ, было установлено, что нежелательные побочные эффекты имели 11,8% принимавших 10 или 20 мг лерканидипина однократно в сутки (n=1317), по сравнению с 7% получавших плацебо (n=227). Доля пациентов, прекративших терапию из-за плохой переносимости, в обеих группах была сопоставимой (5 и 3%). Имеющиеся данные свидетельствуют и о хорошей переносимости лерканидипина у пожилых пациентов. Частота побочных эффектов у этой категории больных АГ была одинакова на фоне приема 10 мг (7,1–11,2%) и 20 мг (8,3–11,1%) лерканидипина в сутки [50–52]. Важно, что в проведенных клинических исследованиях лерканидипин не вызывал увеличения ЧСС и не было отмечено негативного влияния лерканидипина на параметры электрокардиограммы. У больных со стенокардией он не вызывает увеличения числа сердечных сокращений или двойного произведения (ЧСС × АД), как в покое, так и при физической нагрузке [53]. В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании COHORT проанализированы эффективность и переносимость амлодипина, лацидипина и лерканидипина при длительном лечении (от 6 мес до 2 лет) у 828 пожилых лиц [54]. Наиболее выраженное различие отмечено в развитии частого неблагоприятного действия дигидропиридинов – отеков нижних конечностей, по-видимому, связанных с артериальной дилатацией, повышением интракапиллярного давления и поступлением жидкости из внутрисосудистого пространства в интерстиций. У пациентов, получавших амлодипин, значительно чаще развивались периферические отеки (19%), и они чаще преждевременно прекращали терапию из-за их появления (8,5%) по сравнению с получавшими лерканидипин (9 и 2,1%) или лацидипин (4 и 1,4%). В большинстве случаев отеки наблюдались в первые 6 мес, но различия между препаратами по частоте возникновения отеков стали очевидны уже в начале лечения. О лучшей переносимости лерканидипина по сравнению с некоторыми БКК свидетельствуют и результаты другого исследования, в котором у пациентов наблюдались нежелательные побочные реакции на фоне приема дигидропиридиновых АК (амлодипина, нифедипина GITS, фелодипина или нитрендипина). После перевода этих пациентов на терапию 10 или 20 мг/сут лерканидипина через 1 мес частота возникновения отеков снизилась на 46%, частота возникновения приливов, головной боли, высыпаний – более чем на 50%. При возвращении к лечению другими БКК частота побочных эффектов возвращалась к исходному уровню [55]. Представленные результаты исследований позволяют считать, что АК III поколения так же эффективны, как и другие современные антигипертензивные препараты. Благодаря высокой липофильности и сосудистой селективности они способны обеспечивать постепенно развивающийся и продолжительный антигипертензивный эффект, что позволяет с успехом применять их у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Соблюдение режима лечения при использовании антигипертензивных препаратов – один из главных факторов в достижении целевого уровня АД. Амлодипин, лацидипин и лерканидипин обладают хорошей переносимостью, большой продолжительностью действия, позволяющей принимать препарат 1 раз в сутки. Это важные предпосылки соблюдения режима лечения и увеличения числа больных с достигнутым целевым АД при долгосрочной антигипертензивной терапии.

About the authors

A A Kirichenko

References

Supplementary files