Priorities for choosing diuretics in the treatment of hypertensive disease: Evidence-based medicine, recommendation documents, and real clinical practice

Full Text

Реорганизация системы лекарственного обеспечения является одной из важнейших составных частей реформы российского здравоохранения. Отказ от бессистемного использования лекарств с недоказанной эффективностью основан на введении новых методических технологий, в частности, использовании данных доказательной медицины, фармакоэпидемиологического и клинико-экономического анализов. Фармакоэпидемиология является одним из разделов клинической фармакологии, изучающей результаты применения и действия лекарственных средств на больших группах. Выводы исследований основаны на сопоставлении использования лекарств в реальной клинической практике с национальными, зарубежными рекомендательными документами, формулярами лекарственных средств [1, 2]. Особого внимания требуют высокозатратные группы лекарственных средств и/или часто применяющиеся в клинической практике при лечении распространенных, социально значимых заболеваний. Цель исследования Цель исследования – фармакоэпидемиологический анализ объема и обоснованности назначения диуретической терапии пациентам с гипертонической болезнью (ГБ) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в условиях реальной клинической практики. Методы исследования Проведен сравнительный ретроспективный фармакоэпидемиологический анализ назначения диуретиков в условиях стационара, по данным источников первичной медицинской документации за 2010–2012 гг. В анализ включены данные и результаты, полученные методом сплошной выборки историй болезни в больницах краевого центра и центральных районных больницах (ЦРБ) Краснодарского края (435 пациентов). Проанализированы истории болезни пациентов с ГБ, которым рекомендованы препараты из клинико-фармакологической группы диуретиков. Объем и качество диуретической терапии оценивались в 2 основных группах: 248 пациентов с неосложненной ГБ и 187 пациентов с ГБ и ХСН. В дальнейшем проводился сравнительный субанализ назначений диуретиков врачами краевого центра и районов края. Результаты исследования и обсуждение В ЦРБ пациентам с неосложненной ГБ диуретики назначались в 25% случаев, из них индапамид – в 58,3%, гидрохлоротиазид – в 25%, фуросемид – в 16,1%. При этом у 75% пациентов этой группы сопутствующей патологией являлся сахарный диабет, и за исключением 2 пациентов все они принимали индапамид, что является обоснованным с точки зрения метаболической нейтральности и суточного действия по сравнению с фуросемидом и гидрохлоротиазидом. Обращает на себя внимание факт отсутствия в листах назначения торасемида – петлевого диуретика (ПД), имеющего существенные позитивные отличия от своих предшественников по ключевым клинико-фармакологическим характеристикам эффективности и безопасности. Отсутствие торасемида в рекомендациях врачей, вероятно, обосновано тем, что большая часть анализируемой первичной документации датирована 2010–2011 гг., когда торасемид ассоциировался только с показанием отечного синдрома разного генеза. В настоящее время в субдиуретических дозах (2,5–5 мг/сут) торасемид имеет зарегистрированное показание в лечении эссенциальной артериальной гипертензии (АГ). В многоцентровом проспективном открытом исследовании A.Coca [3] у пациентов с вновь выявленной АГ или не достигших целевых значений артериального давления (АД) на монотерапии недиуретическими препаратами, через 6 мес терапии торасемидом зарегистрировано снижение систолического АД на 22,1 мм рт. ст., а диастолического АД (ДАД) – на 14,1 мм рт. ст. Как показано в ряде работ, торасемид снижает АД не менее эффективно, чем гидрохлоротиазид [4], при этом не оказывая отрицательного влияния на электролитный обмен, обмен глюкозы и липидный спектр крови [4, 5]. В исследовании N.Spannbrucker и соавт. [6] преимущества торасемида выявлены по сравнению с индапамидом, который традиционно считается одним из самых безопасных диуретиков. Эти результаты вкупе с рядом других данных позволили зарегистрировать для торасемида в 2011 г. новое показание – АГ. В отношении короткодействующих диуретиков (фуросемида и гидрохлоротиазида) анализ историй болезни показал, что во всех случаях они рекомендованы в составе комбинированной терапии с другими антигипертензивными препаратами, обеспечивающими 24-часовой контроль АД. В составе фиксированных комбинаций диуретик получали 25% пациентов. Частота назначения диуретиков в стационарах города сопоставима с ЦРБ – 25,0 и 28,0% соответственно, однако спектр диуретиков, применяющихся при неосложненной ГБ, несколько отличается: отсутствовал в листах назначения фуросемид, назначен индапамид в 30,4%, гидрохлоротиазид – в 69,6%. Преимуществом пользовались фиксированные комбинации – 64,3%, в свободной комбинации диуретики назначены в 35,7%. Прослеживается взаимосвязанность между приоритетом гидрохлоротиазида и доминированием фиксированных комбинаций, так как в настоящее время в спектре фиксированных комбинаций преобладает гидрохлоротиазид. Именно с этим препаратом комбинированы ингибитор ренина, b-адреноблокаторы, сартаны, подавляющая часть ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Как в стационарах города, так и ЦРБ, при неосложненной ГБ не назначался торасемид, по-видимому, это связано с только недавним появлением соответствующего показания к торасемиду и недостаточной информированностью врачей. Для практических врачей особенно интересен факт снижения ДАД до уровня ниже 90 мм рт. ст. у 70–80% больных [7] при использовании торасемида в дозе 2,5–5 мг. В настоящее время хорошо известно, что торасемид не только нормализует АД, но и уменьшает индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), конечный диастолический и систолический диаметр левого желудочка [8, 9]. Е.Е.Авериным показано положительное влияние на ремоделирование: при добавлении к комбинированной терапии больных торасемида (Диувер) через 2 года лечения произошло не только достоверно большее снижение ИММЛЖ, но и изменение типов ремоделирования, выражающееся улучшением геометрии левого желудочка [8]. В группе пациентов, имеющих ГБ, осложненную ХСН, в районах края диуретики рекомендованы 85,4% пациентам: гидрохлоротиазид рекомендован 32,9%, индапамид – 22,9%, фуросемид – 21,4%, торасемид (Диувер) – 8,6%. Рациональность применения ПД, гидрохлоротиазида при ГБ и ХСН с отечным синдромом связана с наличием двух соответствующих показаний: ГБ и отечный синдром разного генеза. В ряде историй болезни, несмотря на записи врачей об объективном статусе пациента и результатах исследований, свидетельствующих о выраженных застойных явлениях, назначался индапамид. Необходимо помнить, что индапамид имеет слабовыраженное диуретическое действие, в инструкции к этому препарату отсутствует показание «отечный синдром» [10]. Общеизвестно, что задержка жидкости в организме является одним из основных симптомов сердечной недостаточности и дегидратационная терапия занимает важное место в лечении подавляющего большинства пациентов с сердечной недостаточностью. В рекомендациях Российского кардиологического общества (РКО) и Европейского кардиологического общества по тактике ведения пациентов с ХСН в части дегидратационной терапии подчеркивается особая роль обеспечения адекватного диуреза: диуретики показаны всем больным при клинических симптомах, связанных с избыточной задержкой натрия и жидкости в организме, а дегидратационная терапия представляет собой одну из важнейших составляющих лечения ХСН [11, 12]. Очевидно, что диуретики со слабым мочегонным действием (ацетазоламид, индапамид) и отсутствием показания «отечный синдром» не являются препаратами выбора в данной клинической ситуации. Слабые диуретики не обеспечивают целевых уровней диуреза в активной фазе дегидратации (повышение количества выделенной мочи над количеством принятой жидкости должно составлять до 0,5–1 л/сут). Эксперты РКО отмечают, что основой лечения отечного синдрома при ХСН являются ПД. Из них только торасемид замедляет прогрессирование ХСН и улучшает прогноз больных. В крупном исследовании TORIC (TORsemide In Congestive heart failure) получены убедительные данные, указывающие на благоприятное влияние торасемида на течение и исходы ХСН по сравнению с фуросемидом [21]. У пациентов, принимавших торасемид обычной формы высвобождения, общая смертность была ниже на 51,5%, сердечно-сосудистая смертность – на 59,7%, внезапная смертность – на 65,8%, чем у пациентов, принимавших фуросемид. С учетом информации из инструкции к торасемиду режим дозирования позволяет стартовать с 5 мг/сут с постепенным увеличением при необходимости до обычно используемой дозы 20 мг/сут, при хронической болезни почек начальная доза может быть 20 мг/сут [10]. Важно отметить, что торасемид имеет широкий терапевтический диапазон – до 200 мг/сут. Это подчеркивает его высокую безопасность. Современный подход к комбинированию диуретиков при ХСН актуализирует сочетание ПД и тиазидного диуретика (ТД) уже начиная со II функционального класса (ФК), сопровождающегося признаками застоя. В нашем исследовании комбинацию ТД и ПД получали 22,9% пациентов: гидрохлоротиазид и фуросемид – 8,6%, индапамид и торасемид – 2,9%, индапамид и фуросемид – 7,1%, гипохлоротиазид и торасемид – 4,3%. В качестве дополнения к одному или двум диуретикам у 18,6% пациентов назначен спиронолактон и/или ацетазоламид. У всех пациентов одномоментное назначение двух диуретиков обосновано наличием отечного синдрома. Не зарегистрировано нерациональных комбинаций диуретиков из одной подгруппы. Использовались комбинации ПД и ТД либо подключение к этим группам калийсберегающего. В стационарах города диуретики пациентам с ГБ и ХСН назначены в 83,8% – комбинацию ТД и ПД получали 20,5% пациентов: гидрохлоротиазид и фуросемид – 6,8%, индапамид и торасемид – 3,4%, индапамид и фуросемид – 4,5%, гидрохлоротиазид и торасемид – 5,7%. У пациентов, получающих один диуретик, гидрохлоротиазид рекомендован в 47,7% случаев, индапамид – 10,2%, фуросемид – 8,0%, торасемид – 13,6%. Спиронолактон и/или ацетазоламид в качестве дополнения к одному или двум диуретикам из других подгрупп рекомендован 42% пациентов. Независимо от наличия или отсутствия ХСН в подавляющем большинстве случаев пациентам вместе с диуретиком назначался препарат, снижающий активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что является обоснованным с точки зрения взаимосвязи между снижением объема циркулирующей крови у пациентов с нейрогормональными сдвигами, доминирующими в кардиологическом континууме. В России, как и в других странах, актуализирована регистрация фиксированных комбинаций веществ, блокирующих активность РААС. Блокаторы РААС не только улучшают прогноз, но и предупреждают рефрактерность к диуретикам, в частности, даже малые дозы ИАПФ позволяют преодолевать рефрактерность к мочегонным и постепенно выводить пациентов из критического состояния [13, 14]. К сожалению, отрицательным действием активных диуретиков является гиперактивация РААС, что приводит к «рикошетной» задержке жидкости, и это особенно ярко выражено при применении ПД короткого действия – фуросемида и буметанида 1 раз в день. Повышенная экскреция натрия и воды во время диуреза в часы максимального действия диуретика сменяется задержкой натрия и воды в остальное время суток. Поэтому суточная экскреция натрия и воды может увеличиваться незначительно, если только короткодействующие диуретики не назначаются в высоких дозах или 2 раза в день. Одним из базовых механизмов феномена «рикошета» является активация РААС, следовательно, целесообразно в создании новых активных диуретиков стремиться избежать этого негативного эффекта, что частично удалось при синтезе торасемида. В отличие от других ПД и ТД торасемид обладает дополнительным положительным эффектом в виде блокады РААС, и отсутствует синдром «рикошета» [15, 16]. Уникальное свойство торасемида блокировать альдостероновые рецепторы [17] стало одним из определяющих в успешности его применения как при ХСН, так и АГ. Авторы исследования комбинированной терапии торасемид/эналаприл по сравнению с комбинацией гидрохлоротиазид/эналаприл связывают более существенное улучшение показателей диастолической функции левого желудочка на фоне первой схемы с антиальдостероновым и соответственным антифиброзным действием торасемида [18]. Интересно отметить, что в большинстве случаев пациентам с ГБ и ХСН врачи начинали лечение с ТД. При II ФК без застоя эксперты рекомендуют торасемид в дозе 2,5–5 мг. Известно, что ФК ХСН улучшался при лечении торасемидом значительно чаще, чем при лечении фуросемидом или другими диуретиками: у 45,8% против 37,2% в группе сравнения. К концу исследования TORIC в группе больных, получавших торасемид, было больше больных с ХСН I ФК (25% против 19%) и меньше больных с ХСН III–IV ФК (14% против 21%), чем в группе сравнения. Кроме того, в соответствии с рекомендациями РКО при II ФК с застоем необходимо подключение спиронолактона, что, как выяснилось, далеко не всегда выполняется в реальной клинической практике. Результаты нашего анализа демонстрируют, что почти в 1/3 случаев пациентам с II ФК с признаками застоя и III–IV ФК ХСН не назначался спиронолактон. В исследовании RALES спиронолактон в дозе 12,5–50 мг снизил риск смерти на 27% при подключении к ИАПФ и b-адреноблокатору [19]. В отношении нивелирования отеков необходимо обратить внимание на их сохранность у многих пациентов на фоне комбинации гидрохлоротиазида с фуросемидом, более 1/3 из них не получали ацетазоламид. Сочетание активных диуретиков с ингибитором карбоангидразы ацетазоламидом 0,25 мг 3 раза в сутки позволяет избежать развития алкалоза, в условиях которого ослабевает действие ТД и ПД. При истощении карбоангидразы через 3–4 дня непрерывного лечения активность ацетазоламида падает, что требует 2-недельного перерыва в приеме [12]. Таким образом, результаты нашего исследования показали достаточно активное и соответствующее рекомендательным документам использование диуретиков врачами практического здравоохранения. Не зафиксировано назначение диуретиков вне показаний и при наличии противопоказаний, не выявлено превышения доз и нерациональных комбинаций. Положительным можно считать увеличение активности назначения торасемида в связи с возможностью влияния этого препарата на прогноз заболевания, который может реализовываться за счет антиальдостеронового эффекта, и влияния на депозицию коллагена. Анализ современных отечественных и зарубежных рекомендаций по ГБ и ХСН, а также данные доказательной медицины свидетельствуют о том, что использование диуретиков является устойчивой долговременной тенденцией в фармакотерапии кардиальной патологии, поэтому необходимо продолжить работу по оценке качества назначения этой клинико-фармакологической группы препаратов, повысить информированность врачей о клинических ситуациях с необходимостью подключения спиронолактона и ацетазоламида, а также о новом показании и особенностях назначения торасемида при ХСН, ГБ, что отражено в клинических рекомендациях и «Стандарте первичной медико-санитарной помощи при первичной артериальной гипертензии (гипертонической болезни)» Минздрава РФ [20].

About the authors

O G Kompaniets

E E Averin

Email: Averin76@bk.ru

References

Supplementary files