Candesartan in treating hypertension

Full Text

П овышенный уровень ангиотензина II (АТ II) ассо- циируется с более высоким уровнем артериаль- ного давления (АД), а также поражением сердца и почек, характерными для больных артериальной ги- пертонией (АГ), а кроме того, активация ренин-ангио- тензиновой системы (РАС) ведет к повышению риска раз- вития инсульта, инфаркта миокарда и почечной недоста- точности. Это обусловливает широкое использование разных блокаторов РАС в лечении АГ. К таким препаратам относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), прямые ингибиторы ренина. Активно ведется поиск но- вых возможностей воздействия на РАС. Изучаются воз- можности блокаторов альдостероновых рецепторов и альдостеронсинтетазы, агонистов рецепторов ангиотен- зина 2-го типа (АТ2-рецепторов). Среди всех перечисленных групп БРА отличаются исключительно хорошей переносимостью, частота небла- гоприятных эффектов при их применении, как правило, не превышает таковую при приеме плацебо. Настоящий обзор посвящен одному из представителей этой группы кандесартану. Кандесартан, как и все БРА, является селективным бло- катором АТ1-рецепторов. Блокада этих рецепторов ведет к периферической вазодилатации и снижению АД, при- водит к снижению активности симпатической нервной системы, увеличению образования оксида азота эндоте- лием, что создает дополнительную вазодилатацию. При применении БРА концентрация АТ II возрастает. Это при- водит к избыточной стимуляции АТ2-рецепторов, кото- рые опосредуют антипролиферативный эффект. Пока- зано, что БРА эффективно уменьшают степень выражен- ности гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и уменьшают проявления фиброза миокарда за счет снижения синтеза коллагена. В почках отмечается некоторое уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), слабый натрий- уретический эффект и нефропротективное действие за счет блокады пролиферации мезангиальных элементов. Кроме того, БРА снижают уровень альдостерона, что ве- дет к задержке калия. Кандесартана цилексетил представляет собой проле- карство, подвергающееся гидролизу с образованием ак- тивной формы при всасывании в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность препарата - от 30 до 50%, на нее не влияет прием пищи, 60% препарата выводится почка- ми в неизмененном виде, около 40% метаболизируется в печени. В метаболизме кандесартана принимают участие ферменты цитохрома CYP2C9 [1]. Отличием кандесартана является его высочайшая се- лективность в отношении АТ1-рецепторов. Его сродство к этому типу рецепторов в 10 тыс. раз больше, нежели сродство к АТ2-рецепторам. Другим преимуществом кан- десартана является его высокая биодоступность. Препа- рат хорошо и полно всасывается из желудочно-кишечно- го тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается к 3-4-му часу. Антигипертензивный эффект системные гипертензии | №1 | 2014 26 кардиология начинает развиваться через 1 ч после приема препарата и продолжается до 24 ч. Переносимость препарата являет- ся очень хорошей, частота развития побочных эффектов крайне невелика. Основным показанием к назначению кандесартана яв- ляется лечение АГ и сердечной недостаточности. В лече- нии АГ используются дозы препарата от 8 до 32 мг/сут при однократном режиме назначения. Эффективность кандесартана была доказана в ряде круп- ных клинических исследований. К наиболее известным от- носятся такие, как SCOPE, CHARM [2, 3], однако изучение свойств препарата активно ведется и в настоящее время. Антигипертензивная эффективность К преимуществам кандесартана в лечении АГ относит- ся большая длительность его антигипертензивного дей- ствия. Это особенно важно для реальной клинической практики, так как препарат сохраняет свою эффектив- ность даже при пропуске приема очередной дозы. В ис- следовании на группе из 312 больных АГ было проведено изучение длительности антигипертензивного действия кандесартана в дозе 8 и 16 мг/сут в монотерапии и соче- тании с 12,5 мг гидрохлоротиазида. Исследование оста- точного действия проводилось на фоне 48-часового про- пуска приема лекарства. Такой длительный перерыв в приеме препарата по данным суточного мониторирова- ния не сопровождался значимым повышением АД [4]. Высокая длительность действия препарата позволяет эффективно контролировать с его помощью ночное АД. На группе из 254 больных АГ проанализировали влияние терапии кандесартаном в дозе 8 мг/сут на уровень ночно- го АД. Контроль за АД осуществлялся по данным суточно- го мониторирования. Оказалось, что терапия кандесарта- ном вызывает достоверное снижение уровня ночного АД и коррелирующее с ним снижение уровня мозгового нат- рийуретического пептида. Ночное АД снижалось одина- ково при назначении кандесартана в утренние и вечер- ние часы [5]. В открытом исследовании оценили влияние кандесар- тана на утренний подъем АД. Препарат назначался боль- ным, имеющим нормальные значения АД в течение дня и выше 135/85 мм рт. ст. в утреннее время. При отсутствии антигипертензивной терапии больные получали канде- сартан или амлодипин. При лечении БРА терапию меня- ли на кандесартан. Оказалось, что кандесартан лучше, чем амлодипин и другие БРА, предотвращает раннее ут- реннее повышение АД. Кроме того, при лечении канде- сартаном отмечалась тенденция к уменьшению частоты сердечных сокращений [6]. Интересны результаты исследования J-TOP, в котором изучали ассоциацию поражения органов-мишеней при АГ с суточным ритмом АД. В исследовании участвовали 450 больных, которые были разделены в зависимости от соотношения утреннего и вечернего АД на группы «ут- ренней», «вечерней» и «смешанной» АГ. Кроме того, все больные рандомизировались для лечения кандесарта- ном с утренним и вечерним режимом приема. Через 6 мес лечения более значимым оказалось уменьшение протеинурии при приеме кандесартана в вечернее вре- мя (-45,7 и -34,5% соответственно). При раздельном ана- лизе по группам оказалось, что наиболее эффективным было назначение кандесартана в вечернее время у боль- ных утренней АГ [7]. Для лечения АГ могут быть использованы и высокие до- зы кандесартана - до 32 мг/сут. В открытом исследовании, проводившемся на группе из 253 больных АГ II стадии, из- учили эффективность применения кандесартана в дозе 32 мг/сут в монотерапии и сочетании с диуретиком. Мо- нотерапия позволила нормализовать АД у 53,2% больных, комбинированная терапия - у 70,6% больных. Такая высо- кая доза препарата при этом хорошо переносилась [8]. Терапия кандесартаном позволяет увеличить толерант- ность больных АГ к физической нагрузке. На группе из 154 нелеченых больных АГ с ГЛЖ в плацебо-контролируе- мом исследовании оценили влияние терапии кандесарта- ном на толерантность больных к физической нагрузке. Доза препарата титровалась до достижения 32 мг/сут. На фоне лечения увеличилась доля больных, достигавших субмаксимальной частоты сердечных сокращений при нагрузочном тесте, увеличилось потребление кислорода, возросла общая продолжительность нагрузки [9]. С точки зрения возможных протективных свойств кан- десартана интересны результаты исследования CASE-J, в котором сравнивали эффективность кандесартана и ам- лодипина у больных АГ. В него были включены 4728 боль- ных из группы высокого риска. Срок наблюдения за боль- ными в исследовании составил 3,3 года. Снижение АД, об- щая смертность, риск основных сердечно-сосудистых событий у больных из группы кандесартана и амлодипи- на существенно не отличались. Однако риск сахарного диабета (СД) на фоне лечения кандесартаном снизился на 36% [10]. После окончания основной части исследова- ния 2232 пациента согласились на продолжение наблю- дения. Группа не отличалась существенно от основной когорты больных. В течение еще трех лет эти 2 препарата хорошо контролировали АД, риск основных сердечно- сосудистых исходов достоверно не отличался. Сохраня- лось достоверное снижение риска СД на фоне терапии кандесартаном на 29% [11]. В этом же исследовании при анализе подгруппы боль- ных с избыточной массой тела на фоне лечения канде- сартаном отмечено достоверное снижение общей смерт- ности по сравнению с группой амлодипина, которое реа- лизуется через снижение риска СД и связанных с ним осложнений [12]. Кроме того, было проведено сравнение влияния канде- сартана и амлодипина на ГЛЖ и дисперсию интервала QT. При одинаковом снижении АД и одинаковом умень- шении массы миокарда левого желудочка только терапия кандесартаном приводила к уменьшению дисперсии ин- тервала QT. У больных, лечившихся амлодипином, дина- мики дисперсии QT не выявлено [13]. Эффективность кандесартана при лечении больных АГ и ГЛЖ показана также в небольшом исследовании SARA. В него были включены 276 больных АГ. Динамика ГЛЖ оценивалась по динамике Корнельского произведения, а также по признаку Соколова-Лайона и произведению Соколова-Лайона. Максимальное уменьшение выражен- ности признаков гипертрофии миокарда на фоне приме- нения кандесартана было выявлено у больных АГ с мета- болическим синдромом, хотя исходные клинические ха- рактеристики, уровень АД, распространенность ГЛЖ у больных с и без метаболического синдрома достоверно не отличались [14]. В исследовании SCOPE было показано, что у больных АГ в возрасте старше 70 лет терапия БРА кандесартаном в дозе 8-16 мг/сут достоверно снижала риск нефатальных инсультов. Особенно значимым оказалось снижение рис- ка инсульта при лечении БРА у больных изолированной систолической АГ. В этой подгруппе достигнуто сниже- ние риска инсульта на 42% [1]. Длительное лечение канде- сартаном позволяло замедлить развитие мнестико-ин- теллектуальных нарушений - снижения внимания, крат- ковременной памяти. Отмечалась тенденция к увеличе- нию скорости запоминания [15]. Комбинированная терапия Препараты из группы БРА в настоящее время часто на- значаются в комбинированной терапии. К числу наибо- лее рациональных комбинаций относят сочетание БРА с тиазидными диуретиками или антагонистами кальция. С кандесартаном такие комбинации также приводят к до- полнительной клинической эффективности. В многоцентровом контролируемом исследовании HIJ-CREATE оценивали эффективность кандесартана у 2049 больных с ишемической болезнью сердца и АГ. системные гипертензии | №1 | 2014 кардиология 27 В группе кандесартана 335 больных получали антагони- сты кальция: 170 - амлодипин и 165 - другие дигидропи- ридины. При анализе риска развития основных неблаго- приятных сердечно-сосудистых исходов оказалось, что сочетание амлодипина и кандесартана на 38% более эф- фективно, чем комбинация кандесартана с другими анта- гонистами кальция [16]. Рациональной также является комбинация кандесарта- на с гидрохлортиазидом. Это сочетание позволяет суще- ственно усилить антигипертензивное действие и сохра- няет хорошую переносимость лечения. В рандомизиро- ванном лечении было показано, что монотерапия канде- сартаном с увеличением дозы препарата до 32 мг/сут соз- дает снижение АД на 6,1/5,6 мм рт. ст., кандесартаном 32 мг и гидрохлоротиазидом 12,5 мг/сут - на 13,0/8,8 мм рт. ст. и кандесартаном 32 мг и гидрохлоротиазидом 25 мг/сут - на 15,5/10,0 мм рт. ст. [17]. В открытом наблюдательном исследовании CHILI Triple T оценили эффективность комбинированной тера- пии кандесартаном 16 мг/сут и гидрохлоротиазидом 12,5 мг/сут и монотерапии кандесартаном 32 мг/сут. В ис- следовании участвовали 4600 больных неконтролируе- мой АГ с дополнительными факторами риска. Комбини- рованную терапию получали 3337 больных, 1263 - высо- кие дозы кандесартана. Каждый режим терапии был эф- фективен и создавал снижение АД на -28,5±13,8/ -14,2±9,4 мм рт. ст. и -29,73±15,3/-14,1±9,6 мм рт. ст. соот- ветственно. Переносимость лечения была очень хоро- шей: частота побочных эффектов составила 0,8% в группе комбинированной терапии и 1,2% - в группе, получав- шей высокие дозы кандесартана [18]. Применение кандесартана у больных СД Пациенты с СД и АГ имеют наиболее высокий риск сер- дечно-сосудистых осложнений. При лечении этой группы больных необходимо выбирать препараты не только с хо- рошей антигипертензивной эффективностью, но и не имеющие неблагоприятных метаболических реакций, а также обладающие органопротективными свойствами. Этими свойствами обладает кандесартан. Способность кан- десартана создавать нефропротекцию и уменьшать про- явления протеинурии у больных СД впервые была показана в исследованиях CALM I и CALM II [19]. Кроме того, у 48 боль- ных, участвовавших в исследовании CALM II, была проведе- на оценка состояния уровня гликемического контроля и ГЛЖ на протяжении 1 года терапии. Выраженность ГЛЖ оценивалась с помощью тканевого допплеровского иссле- дования. Контроль гликемии оценивали по уровню глико- зилированного гемоглобина и фруктозамина. Оказалось, что уменьшение ГЛЖ не зависело от степени снижения АД, но было связано с контролем гликемии. В группе больных, у которых гликемический контроль улучшился, уменьше- ние ГЛЖ было достоверно более выраженным [20]. В другом исследовании на небольшой группе из 25 больных СД оценили влияние терапии небольшой до- зой кандесартана (4 мг/сут) на экскрецию продуктов сложного окисления углеводов, липидов и микроальбу- минурию (МАУ). Через 3 мес отмечена достоверная дина- мика МАУ, коррелировавшая с положительной динами- кой маркеров перекисного окисления липидов. Возмож- но, это влияние опосредует и нефропротективные эф- фекты кандесартана [21]. У больных СД и протеинурией сравнили эффектив- ность монотерапии кандесартаном и комбинированной терапии кандесартаном и амлодипином. Больные полу- чали сначала кандесартан в дозе 8 мг/сут. Затем либо доза кандесартана увеличивалась до 12 мг/сут, либо к терапии добавлялся амлодипин 2,5 мг/сут. В группе монотерапии за 12 нед лечения альбуминурия уменьшилась на 40%, а в группе комбинированной терапии - на 9%. Таким обра- зом, монотерапия кандесартаном оказалась более эффек- тивной профилактикой нефропатии [22]. У больных СД типа 2 проанализировали влияние тера- пии кандесартаном в дозе 12 мг/сут на маркеры системного воспаления и повреждения эндотелия. Через 6 мес отмечено достоверное снижение уровня адипонектина и ингибитора активатора плазминогена. Динамика марке- ров была независимой от степени снижения АД, но более выраженной оказалась у больных с пульсовым АД<60 мм рт. ст. [23]. В большом исследовании по изучению эффективности кандесартана в профилактике диабетической ретинопа- тии оценили влияние данного препарата на это заболева- ние. В исследовании приняли участие 1905 больных СД типа 2 без МАУ и с ретинопатией 1-2-й степени. Больные имели или нормальное АД, или контролируемую медика- ментозной терапией АГ. Наблюдение и лечение кандесар- таном продолжались 4,7 года. За это время среднее значе- ние систолического АД (САД) у больных с исходно нор- мальным АД было около 128 мм рт. ст., у больных АГ - 136 мм рт. ст. Снижение риска микро- и макроваскуляр- ных осложнений составило 15%. При отдельном анализе эффективности кандесартана у больных с нормальным и повышенным АД оказалось, что снижение риска макро- сосудистых осложнений у больных с нормальным АД бы- ло недостоверным [24]. Лечение кандесартаном больных с хронической почечной недостаточностью Кандесартан может применяться и у больных со сниже- нием СКФ, в том числе у получающих гемодиализ. Для этих категорий больных рекомендуется начало терапии с более низких доз кандесартана (4 мг/сут) с обязательным контролем уровня калия крови и клиренса креатинина. Есть исследования эффективности и безопасности канде- сартана у больных, перенесших трансплантацию почки. В лечении больных с пересаженной почкой кандесар- тан может быть эффективным препаратом для снижения АД. На группе из 91 больного после трансплантации поч- ки проводили медленную титрацию дозы кандесартана с максимальным увеличением до 12 мг/сут. У 75% больных удалось достичь максимальной дозы. Эта дозировка хо- рошо переносилась, не вызывая значимого снижения СКФ и гиперкалиемии. Через 1 год от начала лечения от- мечалось уменьшение числа больных с МАУ, а также уменьшение протеинурии [25]. Эффективность кандесартана у больных с пересажен- ной почкой была оценена в исследовании SECRET. Канде- сартан титровался от 4 до 16 мг/сут. Группа сравнения по- лучала плацебо. Целевым было снижение диастолическо- го АД до 85 мм рт. ст. В исследование были включены 502 человека. В группах кандесартана и плацебо одинако- вой оказалась частота серьезных сердечно-сосудистых событий. Снижение АД и уменьшение протеинурии от- мечено в группе кандесартана. Переносимость была хо- рошей [26]. Сравнение эффективности разных БРА Особенности кандесартана (высокая степень селектив- ности в отношении АТ1-рецепторов, длительность анти- гипертензивного эффекта, хорошая биодоступность) позволяют рассчитывать на большую клиническую эф- фективность его по сравнению с другими препаратами из группы БРА. В двух исследованиях CLAIM I и CLAIM II [30, 31] прово- дилось сравнение эффективности двух БРА - лозартана и кандесартана - в лечении больных АГ. В исследованиях участвовали 1263 больных, которые рандомизировались для лечения кандесартаном (32 мг/сут) или лозартаном (100 мг/сут). Контроль за АД осуществлялся с помощью мониторирования АД. При лечении кандесартаном было зарегистрировано более выраженное снижение САД и ДАД. Различия в уровне АД были не очень большими (2-3 мм рт. ст.), но достоверными. Большая эффектив- ность кандесартана, вероятно, связана с его фармакоки- нетическими особенностями. При фармакоэкономическом анализе, проведенном в Швеции, оказалось, что терапия кандесартаном у больсистемные гипертензии | №1 | 2014 28 кардиология ных АГ позволяет улучшить качество жизни и снизить за- траты на лечение как у мужчин, так и у женщин по сравнению с лечением генериками лозартана [32]. В метаанализе 12 рандомизированных контролируе- мых исследований сравнили эффективность лозартана и кандесартана при лечении АГ. В этот метаанализ были включены данные о 3644 больных. При сравнении анти- гипертензивной эффективности оказалось, что канде- сартан был более эффективен и создавал дополнитель- ное достоверное снижение САД и ДАД на 2,97 и 1,79 мм рт. ст. соответственно. Больше оказалась и доля больных с достижением целевого контроля за АД. Существенных различий в переносимости двух препаратов не было, од- нако при лечении кандесартаном было меньше серьез- ных побочных эффектов [33]. Эффективность назначения кандесартана и лозарта- на в рутинной клинической практике сравнили на ос- новании наблюдения за больными АГ, не имеющими сердечно-сосудистых осложнений, в Швеции. Были проанализированы данные наблюдения за 7329 боль- ными, получавшими кандесартан, и 6771 больным, по- лучавшим лечение лозартаном. Наблюдение продолжа- лось до 9 лет. Риск основных неблагоприятных сердеч- но-сосудистых событий был на 14% ниже у больных, лечившихся кандесартаном. Кроме того, у них оказался ниже риск развития сердечной недостаточности, нару- шений ритма, периферического атеросклероза. Авторы исследования связывают более высокую эффектив- ность кандесартана с его большим сродством к АТ-ре- цепторам [34]. В многоцентровом исследовании сравнили эффектив- ность разных препаратов из группы БРА. Больные снача- ла получали терапию среднетерапевтическими дозами лозартана, валсартана, телмисартана или олмесартана, а затем проводилась замена терапии на кандесартан в дозе 8 мг/сут. После смены терапии отмечалось дополнитель- ное снижение утреннего АД на 10,1/4,4 мм рт. ст., офисно- го АД - на 13,1/6,2 мм рт. ст. На фоне терапии кандесарта- ном нормализация утреннего АД была достигнута у 42% больных, офисного - у 64,3% [35]. В большом метаанализе, включившем в себя данные на- блюдения за 690 463 больными, было проанализировано влияние разных БРА на смертность и риск сердечно-со- судистых осложнений. Оказалось, что кандесартан пре- восходит валсартан и лозартан по способности пред- отвращать неблагоприятные события [36]. Таким образом, в лечении АГ к преимуществам канде- сартана можно отнести большую продолжительность действия, способность предотвращать утренний подъем АД, церебро- и кардиопротективные эффекты, способ- ность снижать риск появления новых случаев СД. Препа- рат оказывается эффективным средством в лечении неф- ропатии разного генеза, в том числе и у больных с выра- женным снижением функции почек. Метаболическая нейтральность, способность предотвращать развитие микро- и макроангиопатии позволяют рекомендовать этот БРА в лечении больных СД. Благоприятный профиль фармакокинетических свойств создает преимущество кандесартана в эффективности по сравнению с другими препаратами той же группы.

About the authors

L O Minushkina

Email: minushkina@mail.ru

References

Supplementary files