Место блокаторов рецепторов ангиотензина в антигипертензивной терапии

Полный текст

Н есмотря на усилия ученых, врачей и органов управления здравоохранением, артериальная ги- пертензия (АГ) в Российской Федерации остается одной из наиболее значимых медико-социальных про- блем. Это обусловлено широким распространением дан- ного заболевания (около 40% взрослого населения страны имеют повышенный уровень артериального давления - АД), а также тем, что АГ является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний: ин- фаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта. Распростра- ненность АГ среди населения в 2013 г. составила около 40%. При этом антигипертензивные препараты (АГП) прини- мают 70% больных АГ, из них эффективно лечатся 27%, а контролируют АД на целевом уровне 23% пациентов. В настоящее время согласно рекомендациям Россий- ского медицинского общества по артериальной гиперто- нии и Всероссийского научного общества кардиологов для лечения АГ используют 5 основных классов АГП: ин- гибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина 1-го типа (АТ1-рецепторы) - БРА, антагонисты кальция (АК), β-адреноблокаторы (β-АБ), диуретики. В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии мо- гут использоваться α-АБ, агонисты имидазолиновых ре- цепторов и прямые ингибиторы ренина. На выбор препарата оказывают влияние многие факто- ры, наиболее важными из которых являются: наличие у больного факторов риска; поражение органов-мишеней (ПОМ); ассоциированные клинические состояния, поражение почек, метаболический синдром (МС), сахарный диа- бет (СД); сопутствующие заболевания, при которых необходимо назначение или ограничение применения АГП разных классов; предыдущие индивидуальные реакции больного на препараты разных классов; вероятность взаимодействия с лекарствами, которые пациенту назначены по другим поводам; социально-экономические факторы, включая стои- мость лечения. При выборе АГП необходимо в первую очередь оце- нить эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества лекарственного средства в определенной клинической ситуации. Стоимость препа- рата не должна быть основным решающим фактором. Ре- зультатами многоцентровых рандомизированных иссле- дований доказано, что ни один из основных классов АГП не имеет существенного преимущества как в плане сни- жения АД, так и с точки зрения эффективности снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Уменьшение риска сердечно-сосудистых заболе- ваний и ССО на фоне антигипертензивной терапии боль- ше зависит от величины, на которую снижается АД, неже- ли от используемого класса АГП. В каждой конкретной клинической ситуации необходимо учитывать особен- ности действия разных классов АГП, обнаруженные при проведении рандомизированных исследований. Но очень часто даже представители одного класса имеют особые свойства, которые делают их назначение более обоснованным. Выбор того или иного АГП, особенно на старте лечения, должен основываться на результатах больших клинических исследований, в которых доказа- ны высокая эффективность и безопасность применения именно этого препарата у пациентов в подобной клини- ческой ситуации. Ренин-ангиотензиновая система (РАС) является одной из ключевых систем организма, отвечающих за функцио- нирование сердца и сосудов. Увеличение активности РАС играет ключевую роль в развитии и прогрессировании большинства сердечно-сосудистых заболеваний: атеро- склероза, АГ, хронической сердечной недостаточности. В действии ангиотензина II (АТ II) на сосуды различают 2 механизма: прессорный и депрессорный. Первый опо- средуется влиянием АТ II на АТ1-рецепторы и приводит к вазоконстрикции, задержке натрия и жидкости, увеличению симпатической активности, снижению тонуса блуж- дающего нерва, клеточной пролиферации и положитель- ному инотропному эффекту. Депрессорное действие АТ II реализуется через стимуляцию АТ2-рецепторов, что при- водит к вазодилатации, особенно выраженной в сосудах головного мозга и почек, натрийуретическому действию, системные гипертензии | №1 | 2014 кардиология 35 антипролиферативному эффекту, активации кининогена, высвобождению оксида азота и простагландина I2. В осно- ве антигипертензивного действия и других фармакологи- ческих эффектов БРА лежат один прямой механизм и два косвенных. Первый связан с ослаблением эффектов АТ II в условиях селективной блокады АТ1-рецепторов. Второй обусловлен реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ1-рецепторов и дополнительной стимуляцией АТ2-рецепторов. На антигипертензивную эффективность БРА не оказывают влияние активность РАС, пол и возраст пациента. У БРА нет ускользания антигипертензивного эффекта, так как их действие не зависит от пути образова- ния АТ II. Относительно этой группы препаратов доказано положительное влияние на состояние органов-мишеней и снижение риска развития всех ССО. Помимо того, для них характерна наиболее высокая приверженность пациентов лечению. За последние годы показания к применению БРА существенно расширились. К ранее имевшимся (диабети- ческая нефропатия, протеинурия/микроальбуминурия - МАУ, хроническая сердечная недостаточность, гипертро- фия левого желудочка, мерцательная аритмия пароксиз- мальная, кашель при приеме ИАПФ и т.д.) добавились та- кие позиции, как ишемическая болезнь сердца, недиабети- ческая нефропатия, дисфункция левого желудочка, пожи- лой возраст пациента. БРА относят к препаратам 1-й линии в лечении пациен- тов с АГ наряду с диуретиками, β-АБ, ИАПФ и АК. Это об- условлено тем, что были доказаны их эффективность в плане снижения АД, а также способность предотвращать или замедлять ПОМ и снижать риск неблагоприятных ис- ходов, в том числе смертельных. Согласно рекомендациям так же, как и ИАПФ, БРА яв- ляются препаратами выбора для лечения АГ у пациентов молодого возраста, у которых обычно активность РАС по- вышена [1, 2]. Особое значение в этом случае придают воз- можностям данной группы препаратов предупреждать или замедлять ПОМ. Блокаторы РАС являются препаратами вы- бора при лечении пациентов с СД. Они имеют выражен- ные органопротективные свойства: уменьшают степень МАУ при диабетической и недиабетической нефропатии, обладают выраженным эффектом по предотвращению ги- пертрофии левого желудочка и способности увеличивать вероятность удержания синусового ритма у пациентов с пароксизмальной формой мерцательной аритмии. Во многих исследованиях было показано, что БРА столь же эффективно в соответствующих дозировках снижают АД, как и основные группы АГП. Так, например, были проведены рандомизированные сравнительные ис- следования для ирбесартана (Апровель®) в дозах 150 или 300 мг и эналаприла в дозах 20 и 40 мг, амлодипина в дозе 5 мг и атенолола в дозах 50-100 мг. Снижение АД при приеме Апровеля и других препаратов было сопостави- мым (рис. 1) [3-5]. Известно, что степень снижения АД зависит от дозы препарата. Сравнительное изучение показывает, что ис- пользование, например, ирбесартана приводит к более выраженному снижению АД, чем применение лозартана или валсартана [6, 7]. Так, в двойном слепом рандомизи- рованном плацебо-контролируемом исследовании, в ко- торое были включены 567 пациентов с легкой и умерен- ной АГ, было показано, что эффект ирбесартана в дозе 150 мг аналогичен эффекту лозартана в дозе 100 мг, а в дозе 300 мг существенно превышает его эффект (рис. 2). Также в рандомизированном исследовании, включив- шем 426 пациентов с легкой и умеренной АГ, через 8 нед терапии ирбесартан более выраженно снижал АД, чем валсартан. Причем это было подтверждено пациентами по данным самоконтроля АД, офисного измерения АД на приеме у врача и при суточном мониторировании АД (СМАД); рис. 3. Так, наибольшие различия были получены в утренние часы, что может быть связано с большей про- должительностью действия ирбесартана. Это представ- ляет огромный интерес, так как многие неблагоприятные сердечно-сосудистые события (инсульты и ИМ) происхо- дят именно в ранние утренние часы. Приверженность пациентов терапии играет огромную роль в лечении АГ. Действие ирбесартана продолжается в течение 24 ч, что, несомненно, повышает комплаенс. В Италии было проведено многоцентровое двойное сле- пое рандомизированное плацебо-контролируемое иссле- дование (215 пациентов), в котором показано, что на- значение Апровеля в дозе 75 мг 2 раза в сутки или одно- кратно в дозе 150 мг приводит к одинаково выраженному снижению АД [8] (рис. 4). При этом Апровель® ни при од- нократном, ни при двукратном приеме не нарушает нор- мальный суточный профиль АД и, имея достаточно боль- шое соотношение остаточного эффекта к максимальному, обеспечивает равномерное снижение АД в течение суток. БРА можно комбинировать практически с любыми дру- гими АГП, при этом для двухкомпонентной схемы лече- ния рациональной считается комбинация с диуретиками или АК. На сегодняшний день существуют готовые ле- карственные формы БРА с диуретиком гидрохлоротиази- дом (ГХТ). Комбинация такого типа является рациональ- ной, поскольку эффективность лечения достигается за счет использования разных механизмов действия и воз- Рис. 1. Рандомизированные двойные слепые исследования антигипертензивной эффективности ирбесартана в сравнении с амлодипином, эналаприлом и атенололом при легкой и умеренной АГ. нд - нет данных Рис. 2. Сравнение антигипертензивной эффективности ирбесартана и лозартана при легкой и умеренной АГ [7]. Рис. 3. Сравнение антигипертензивной эффективности ирбесартана и валсартана у пациентов с легкой и умеренной АГ по данным самоконтроля АД, офисного контроля и СМАД [6]. системные гипертензии | №1 | 2014 Рис. 4. Влияние ирбесартана на среднесуточное АД в зависимости от дозы и кратности приема. Рис. 5. RAPiHD: сопоставление влияния разных типов терапии на снижение АД при умеренной АГ. Рис. 6. RAPiHD: частота достижения целевых значений АД (менее 140/90 мм рт. ст.) при разных типах терапии у пациентов с умеренной АГ. Рис. 7. Влияние ирбесартана, амлодипина и плацебо на неблагоприятные почечные исходы у пациентов с диабетической нефропатией (IDNT). Рис. 8. Влияние ирбесартана, амлодипина и плацебо на неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетической нефропатией (IDNT). действия на разные звенья патогенеза заболевания, при этом уменьшается частота побочных эффектов за счет возможности снижения доз каждого из компонентов ли- бо за счет компенсации нежелательных эффектов одного из компонентов другим. Усиление гипотензивного дей- ствия при воздействии блокаторов РАС и диуретиков мо- жет быть обусловлено тем, что создаются условия для проявления наиболее выраженного действия двух ком- понентов и устраняется эффект контррегуляторных ме- ханизмов: диуретики существенно снижают уровень нат- рия, стимулируют выработку ренина, что приводит к бо- лее выраженному антигипертензивному действию БРА, которое максимально проявляется при высоком уровне ренина. Снижение частоты побочных эффектов обуслов- лено тем, что БРА, уменьшая выработку альдостерона, уменьшают выведение калия из организма, препятствуя тем самым гипокалиемическому действию диуретиков. В проспективном многоцентровом рандомизирован- ном двойном слепом исследовании RAPiHD [9] у пациен- тов с умеренной АГ комбинированная терапия ирбесар- таном и ГХТ позволяла снижать АД более выраженно, чем монотерапия каждым из компонентов (рис. 5). Причем различия выявлялись достаточно рано - через 2-4 нед после начала терапии. При комбинированной терапии на 25-30% больше пациентов достигали целевых значе- ний АД (рис. 6). Ирбесартан также положительно зарекомендовал себя при назначении пациентам с АГ и далеко зашедшими ста- диями поражения почек. В программу PRIME входили 2 исследования - Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria (IRMA 2) [10] и Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) [11]. Второе исследование было посвящено как раз пациентам с далеко зашедшей диабе- тической нефропатией. В этом исследовании было пока- зано, что по сравнению с плацебо и с лечением амлоди- пином применение Апровеля приводило к достоверному замедлению наступления неблагоприятных исходов, та- ких как увеличение креатинина сыворотки, терминаль- ная стадия почечной недостаточности, смерть (рис. 7). Следует отметить, что лечение Апровелем у этих паци- ентов не снижало риска неблагоприятных сердечно-со- судистых событий, однако по сравнению с применением амлодипина достоверно снижало частоту госпитализа- ций по поводу сердечной недостаточности (рис. 8). Также в исследовании IRMA 2 [10] показано, что при применении Апровеля степень снижения МАУ выражена больше при суточной дозе 300 мг (достоверное сниже- ние риска развития протеинурии), чем при дозе 150 мг (рис. 9), так же как и число пациентов, у которых норма- лизуется выделение белка с мочой (рис. 10). В то же время при суточной дозе Апровеля 300 мг существенно меньше число пациентов, у которых происходит прогрессирова- ние заболевания и появление МАУ (см. рис. 10). Фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее распро- страненная аритмия, которая приводит к госпитализа- ции и инвалидности, является независимым фактором риска сердечной недостаточности, системных тром- боэмболий, ишемического инсульта. Было показано, что ирбесартан способен предотвращать первый и после- дующие эпизоды ФП, в том числе у пациентов, прини- мающих амиодарон [12] (рис. 11). Антиаритмический эффект отмечен также у пациентов с сердечной недостаточностью и пароксизмами ФП. Ре- зультаты крупного исследования ирбесартана были огла- шены на Европейском конгрессе кардиологов 2009 г. в Барселоне. ACTIVE-I - часть большой исследовательской программы по изучению ФП, в которой принимали уча- стие более 9 тыс. пациентов. Исследование плацебо-конт- ролируемое, комбинированная конечная точка включала смерть от сердечно-сосудистых событий, развитие ин- сульта, ИМ. При анализе не было различий в группах ирбе- сартана и плацебо (5,4% в каждой группе). Однако были найдены достоверные преимущества ирбесартана по сни- Рис. 9. Дозозависимое снижение альбуминурии при лечении ирбесартаном (IRMA 2). Рис. 14. Исследование ICE: пропорция пациентов, оставшихся на исходной монотерапии через 12 мес. Рис. 10. Частота прогрессии до протеинурии или нормализации экскреции белка в зависимости от дозы ирбесартана (IRMA 2). Рис. 15. Пропорция пациентов, потребовавших дополнительного лечения и смены типа терапии ICE. Рис. 11. Поддержание синусового ритма у пациентов с персистирующей формой мерцательной аритмии в зависимости от лечения ирбесартаном и использованной дозировки. Рис. 12. Степень и скорость снижения ДАД при моно- и комбинированной терапии у пациентов с тяжелой АГ (RAPiHD). Пациенты, достигшие целевого уровня АД Рис. 13. Достижение целевых значений АД к 18-й неделе терапии (ирбесартан/ГХТ 300/25 мг) в специальных подгруппах пациентов (INCLUSIVE). жению частоты госпитализаций вследствие сердечной не- достаточности. Также отмечено значительное достовер- ное снижение продолжительности госпитализации из-за кардиоваскулярных причин в группе ирбесартана. Таким образом, был сделан вывод, что применение ирбесартана при ФП снижает риск развития сердечной недостаточно- сти, а также позитивно влияет на ее течение. Существует несколько предположений, по каким механизмам может осуществляться положительное действие сартанов при па- роксизмальной форме мерцательной аритмии: эффекты, связанные с положительным влиянием на ге- модинамику (снижение растяжения предсердий и последующей их дилатации, снижение конечно-диа- столического давления в желудочках); предотвращение структурного ремоделирования с умень- шением процессов апоптоза и фиброза предсердий; предотвращение электрического ремоделирования (прямое действие на ионные потоки в предсердиях, из- менение симпатического тонуса). Известно, что при так называемой тяжелой АГ ирбесар- тан (Апровель®) снижает АД в той же степени, что и ИАПФ эналаприл [13]. Однако пациентам с систоличе- ским АД (САД)>160 мм рт. ст. чаще всего целесообразно с самого начала терапии или вскоре после ее начала ис- пользовать комбинацию АГП. В уже упоминавшемся исследовании RAPiHD у пациен- тов с тяжелой АГ (диастолическое АД - ДАД>110 мм рт. ст.) комбинированная терапия (Ирбесартан/ГХТ) позволила достигнуть целевых значений АД почти у вдвое большего числа пациентов [9]. Причем у этих пациентов комбини- рованная терапия приводила к выраженному снижению АД в более короткие сроки (рис. 12). Это может быть важ- ным с точки зрения прогноза, так как известно, что в ис- следовании VALUE у лиц, достигавших снижения АД в бо- лее ранние сроки, исходы были лучше [14]. Следует сказать, что комбинированная терапия КоАпровелем (комбинация ирбесартан/ГХТ) позволяет у значительного числа пациентов достигать целевых значений АД. Исследование INCLUSIVE - многоцентро- вое проспективное открытое, показало, что использова- ние готовой комбинированной формы 1005 пациентов с ранее не контролированной АГ позволяет значительно снизить АД и достичь его целевых значений у 77 и 83% пакардиология 39 циентов по САД и ДАД [15]. Следует обратить внимание на то, что обычно лишь 40% достигают целевых значений САД из тех, кто достиг целевых значений ДАД (исследова- ние PAMELA) [16]. Анализ данных исследований INCLUSIVE позволяет сделать заключение, что использование готовой лекарст- венной формы КоАпровель® способствует достижению целевого значения АД у больных разных групп, терапия которых обычно бывает сложной, - это женщины, лица пожилого возраста, лица с МС и СД (рис. 13). Следует подчеркнуть, что частота нежелательных явле- ний при приеме БРА невелика [16], что и обеспечивает от- части более высокую приверженность пациентов лече- нию. Известно, что больший процент пациентов остают- ся на лечении, если его начинают с назначения именно этой группы препаратов. В многоцентровом ретроспек- тивном исследовании Irbesartan Compliance Evaluation (ICE), которое проводилось в разных странах Европы (Германия, Франция и Великобритания), проанализиро- вали частоту удержания пациентов с впервые диагности- рованной АГ на начальной монотерапии в течение 1 года [17]. Были проанализированы данные 2416 пациентов. С учетом демографических показателей и тяжести забо- левания было выявлено, что самый большой процент па- циентов остается на первоначально назначенной тера- пии сартанами и на Апровеле достоверно (р<0,001) чаще, чем на других сартанах (кандесартан, эпросартан, лозар- тан и валсартан), - практически 2/3 пациентов (рис. 14). Важно, что среди тех, кто принимал Апровель, достовер- но меньшее число пациентов (почти на 40%) потребовали дополнительного назначения других АГП, меньшая часть пациентов нуждались в смене терапии (рис. 15) и прекра- щали лечение (14,2% vs 22,9% из тех, кому назначили лозар- тан; р=0,01) [17]. Это может соответствующим образом отражаться и на стоимости, и на эффективности лечения. В завершение хотелось бы отметить: в настоящее время можно говорить о том, что БРА равны по своей эффектив- ности ИАПФ, однако они имеют лучший профиль перено- симости и обеспечивают более высокую приверженность терапии среди пациентов с АГ. Таким образом, именно эта группа препаратов будет иметь преимущества у пациен- тов с непереносимостью ИАПФ и при низкой привержен- ности лечению. По данным многочисленных исследова- ний, частота назначения ИАПФ для лечения пациентов с АГ колеблется в пределах 60-80%. Понимая важность сни- жения активности РАС в лечении пациентов с АГ, по сути, остальные пациенты должны получать БРА. В действи- тельности частота назначения данной группы препара- тов в европейских странах достигает 20-25%, в России - всего 1-3%. Это свидетельствует о том, что многие паци- енты с АГ не получают важной патогенетически обоснованной терапии, которая позволяет затормозить как про- грессивное ПОМ, так и появление осложнений.

Об авторах

Анатолий Иванович Мартынов

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

акад. РАМН, д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии №1

Инна Владимировна Урлаева

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

спирант каф. госпитальной терапии №1

Евгения Владимировна Акатова

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии №1

Олеся Петровна Николин

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России

канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии №1

Список литературы

Дополнительные файлы