A differentiated approach to the primary prevention of cardiovascular disease

Abstract

The review of literature shows the modern analysis of medical approaches for cardiovascular disease primary prevention. We have been discussing the necessity of antiaggregant and statin therapy in such cases and also studding new results of involving antihypertensivetherapy (calcium antagonist - amlodipine) to prevent stroke and heart attack.

Full Text

П о вопросу первичной профилактики сердечно- сосудистых заболеваний (ССЗ), которая в усло- виях сокращения бюджетного финансирования здравоохранения обретает особую значимость, написано много статей и выпущены разные клинические рекомен- дации. Ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что мо- дификация образа жизни (физическая активность, пра- вильное питание, поддержание нормальной массы тела, ограничение употребления алкоголя, отказ от курения), включенная во все кардиологические рекомендации, яв- ляется системообразующей основой любой кардиоваску- лярной профилактики, поэтому в данной статье мы поз- волим себе не касаться этой темы. Нашей задачей будет разобраться в возможностях медикаментозной профи- лактики инфарктов и инсультов у пациентов, пока что лишь имеющих повышенный риск возникновения дан- ных событий. И в этой связи, как нам кажется, будет умест- но поговорить о применении антиагрегантов, гиполипи- демических и антигипертензивных препаратов (АГП). Антиагрегантная терапия В Европейских рекомендациях 2012 г. по профилактике ССЗ в клинической практике (European Guidelines on Cardio- vascular Disease Preventionin Clinical Practice) [1] четко сказа- но, что ацетилсалициловую кислоту (АСК) и клопидогрел нецелесообразно применять у лиц без верифицированных ССЗ из-за неоднозначной эффективности и риска развития геморрагических осложнений (класс рекомендаций - III, уровень доказательности - В). Эта позиция полностью под- держивается и российскими экспертами, хотя, возможно, именно дифференцированный подход в антиагрегантной терапии является наиболее адекватным с точки зрения сни- жения сердечно-сосудистых рисков первых событий. Данной точки зрения придерживаются и авторы круп- ного метаанализа, в который было включено 9 исследова- ний (PHS, BDT, TPT, HOT, PPP, WHS, POPADAD, JPAD, AAA), проводившихся в период с 1988 по 2010 г. и объединив- ших в общей сложности более 100 тыс. пациентов [2]. В данные исследования включались пациенты без вери- фицированных ССЗ, в три последних исследования включались больные с сахарным диабетом (СД). В общей сложности было зарегистрировано 2029 круп- ных сердечно-сосудистых событий у 52 145 (3,86%) пациентов, получавших АСК, и 2099 событий у 50 476 (4,16%) пациентов, получавших плацебо либо находившихся в контрольной группе. Таким образом, число крупных со- бытий в группе АСК было достоверно ниже на 10% (р<0,001). Однако в абсолютных цифрах данные результа- ты выглядели более скромно: снижение абсолютного рис- ка на 0,39% за 6,9 года приема АСК и число пролеченных АСК больных для предотвращения одного крупного сер- дечно-сосудистого события составило 253. Фатальные и нефатальные инфаркты миокарда (ИМ) были зарегистри- рованы у 1,9% пациентов в группе АСК и у 2,13% в группах плацебо или контроля. Таким образом, риск ИМ был ниже в группе терапии АСК на 14%, но не достигал статистиче- ской значимости (р=0,06). Инсульты были отмечены у 1,42% пациентов в группе АСК и у 1,48% пациентов в груп- пах плацебо или контроля. Сделан вывод о том, что сниже- ние относительного риска (ОР) инсульта на 6% недосто- верно (р=0,31). При разделении общего числа инсультов на ишемические и геморрагические оказалось, что в груп- пе АСК отмечено недостоверное снижение на 13% (р=0,09) ОР ишемического инсульта в сочетании с достоверным повышением риска геморрагического инсульта на 35% (р=0,04). АСК также недостоверно снижала показатели об- щей (на 6%) и сердечно-сосудистой (на 1%) смертности. Говоря о широком использовании антиагрегантов, сле- дует отметить, что помимо эффективности существует также и проблема безопасности. В группе АСК число крупных кровотечений было достоверно выше, чем в группах плацебо и контроля, на 62% (!), при этом число желудочно-кишечных кровотечений также было досто- верно выше на 29% (р<0,001). Несмотря на то, что в исследованиях, включенных в данный метаанализ, использовались разные схемы на- значения АСК (от 100 мг через день до 500 мг ежедневно), не было выявлено взаимосвязей между дозой АСК, числом кровотечений и числом сердечно-сосудистых событий. Таким образом, рутинное применение АСК у лиц без кли- нически манифестировавших ССЗ приводит к недостовер- ному снижению риска ишемических событий, но досто- верному возрастанию риска геморрагических событий. Ограничением данного метаанализа является общий подход к оценке слишком «разношерстной» популяции пациентов. В связи с этим, на наш взгляд, с уважением и вниманием мы должны быть ознакомлены и с альтерна- тивной точкой зрения: АСК не нужна всем подряд для первичной профилактики, но может использоваться в особых группах риска. Именно такой позиции придер- Таблица 1. Эффективность статинов в первичной профилактике сердечно-сосудистых событий, по данным метаанализов Автор, год Крупные коронарные события (включая инфаркты и сердечно-сосудистую смерть) Инсульты (фатальные и нефатальные) Число исследований Снижение ОР, % 95% ДИ Число исследований Снижение ОР, % 95% ДИ E.Mills и соавт., 2008 17 -15 0,77-0,95 18 -12 0,78-1,00 J.Brugts и соавт., 2009 8 -27 0,63-0,85 9 -19 0,71-0,93 F.Taylor и соавт., 2011 10 -28 0,65-0,79 7 -22 0,65-0,94 Таблица 2. Характеристика исследований с амлодипином, включенных в метаанализ J.Wang и соавт. [14] Исследование Пациенты, n Основные критерии Первичная конечная точка Антигипертензивная терапия Возраст, лет САД/ДАД,мм рт. ст. Заболевания или ФР ALLHAT, двойное слепое 33 357 55 и старше 140-180/90-110или ≤160/100 на фоне лечения 1 ФР Коронарная смерть + ИМ Амлодипин (2,5-10 мг),лизиноприл (10-40 мг) или хлорталидон (12,5-25 мг) ASCOT, открытое 19 257 40-79 ≥160/100 или≥140/90 на фоне лечения 3 ФР Коронарная смерть + ИМ Амлодипин (5-10 мг) или атенолол (50-100 мг) CAMELOT,двойное слепое 1991 30-70 Нелеченая АГ или ≤100 на фоне лечения ИБС (стеноз>20%) Сердечно-сосудистая смерть+ ИМ + внезапная остановка сердца + стенокардия + коронарная реваскуляризация+ сердечная недостаточность+ инсульт + заболевание периферических сосудов Амлодипин (5-10 мг),эналаприл (10-20 мг) или плацебо PREVENT,двойное слепое 825 30-80 Нелеченая АГ или <95 на фоне лечения ИБС (стеноз≥30%) Выраженность коронарного атеросклероза Амлодипин (5-10 мг) или плацебо IDNT, двойное слепое 1715 30-70 ≥135/85 мм рт. ст. или леченая АГ СД типа 2 + нефропатия Смерть по любой причине + терминальная почечная недостаточность + удвоение уровня креатинина плазмы Амлодипин (2,5-10 мг),ирбесартан (75-300 мг)или плацебо VALUE, двойное слепое 15 245 50и старше 160-210/≥115или ≤210/115 на фоне лечения ССЗ или ФР ИМ + сердечная недостаточность Амлодипин (5-10 мг) или валсартан (80-160 мг) CASE-J,открытое 4703 20-85 Моложе 70 лет -≥140/90 или 70 лет и старше -≥160/90 1 заболевание или ФР Сердечно-сосудистая смерть+ ИМ + стенокардия + коронарная реваскуляризация+ сердечная недостаточность+ инсульт/ТИА* Амлодипин (2,5-10 мг) или кандесартан (4-12 мг) *ТИА - транзиторная ишемическая атака. живаются Американские рекомендации по применению АСК для первичной профилактики - U.S. Preventive Servi- ces Task Force [3]. В соответствии с данными рекомендациями АСК жела- тельно назначать мужчинам в возрасте 45-79 лет для сни- жения повышенного риска развития ИМ и женщинам в возрасте 55-79 лет для снижения повышенного риска раз- вития инсульта. При этом рекомендуется рассчитывать 10-летний риск ишемической болезни сердца (ИБС) у муж- чин (калькулятор онлайн: http://hp2010.nhlbihin.net/atpi- ii/calculator.asp) и 10-летний риск инсульта у женщин (калькулятор онлайн: http://www.westernstroke.org). От- дельно следует заметить, что факторами риска (ФР) ИБС для мужчин считаются возраст, наличие СД, уровень обще- го холестерина, уровень липопротеидов высокой плотно- сти, высокое артериальное давление (АД) и курение. К ос- новным ФР инсульта у женщин относят возраст, наличие фибрилляции предсердий, ИБС, гипертрофию левого же- лудочка, высокое АД, курение и СД. В данных рекомендациях сделан особый акцент на не- желательности сопутствующего приема АСК и нестероидных противовоспалительных средств. В этом случае ге- моррагические риски однозначно превышают пользу от профилактики АСК ишемических событий. Таким образом, можно констатировать, что в мировом сообществе нет универсального взгляда на целесообраз- ность назначения АСК для первичной профилактики ССЗ. В существующих условиях практикующий врач может строго следовать тексту Национальных (а также Европей- ских) рекомендаций, т.е. не назначать АСК никогда без на- личия верифицированных ССЗ, либо, что маловероятно в рутинной клинической практике, но более логично для стационаров и университетских клиник, индивидуально рассчитывать риски и приходить к персонифицирован- ному решению в каждом конкретном случае. Гиполипидемическая терапия В Европейских рекомендациях по первичной профи- лактике ССЗ четко указывается на роль статинов в коррек- ции дислипидемии и их влияние на прогноз пациентов. Всеобъемлющий обзор по данной проблематике был опубликован A.Schaink [4]. В нем была предпринята попытка обобщить данные метаанализов, обладающих до- статочной репрезентативностью и уровнем доказатель- ности, к которым автору удалось отнести три работы E.Mills и соавт. (20 исследований, 65 261 пациент, у более 50% пациентов - отсутствие ССЗ в анамнезе) [5], J.Brugts и соавт. (10 исследований, 70 388 пациентов, 80% пациен- тов и более без верифицированных ССЗ) [6] и F.Taylor и соавт. (14 исследований, 34 272 пациента, 10% пациентов и менее с наличием ССЗ в анамнезе) [7]. Во всех трех метаанализах была убедительно показана эффективность статинов в профилактике ИМ и инсуль- тов (табл. 1). Имеющиеся во всех Национальных рекомендациях таблицы расчета индивидуального сердечно-сосудисто- го риска (для нашей страны - SCORE) и подходов к при- нятию решения о начале гиполипидемической терапии позволяют в каждом конкретном случае решить вопрос о необходимости немедленного начала гиполипидемиче- ской терапии статинами либо о возможности использо- вания немедикаментозных способов коррекции наруше- ний липидного обмена. Антигипертензивная терапия Всем хорошо известны ключевые классы АГП 1-й ли- нии, представленных в разных Национальных рекомен- дациях: ингибиторы ангиотензинпревращающего фер- мента (ИАПФ), сартаны, антагонисты кальция (АК), ди- уретики и b-адреноблокаторы - b-АБ (последние - не во всех). Общеизвестно также, что с точки зрения мощности антигипертензивного эффекта все классы препаратов достоверно не отличаются друг от друга. Но в последние годы поднимается серьезный вопрос о дополнительных (по аналогии с классом статинов их можно назвать плейотропными) эффектах, лежащих за пределами собственно снижения АД. Относительно недавно был опубликован метаанализ A.Fretheim и соавт., в котором предпринята попытка срав- нить разные классы АГП [8]. Анализ 25 исследований по- казал, что основные АГП не различаются между собой по влиянию на показатель общей смертности, за исключе- нием пары сравнения «атенолол - сартаны», в которой b-АБ оказался достоверно хуже на 14%. ИАПФ уступили АК в сфере профилактики инсультов на 19%, но превзо- шли их по предотвращению развития сердечной недо- статочности на 18%. Диуретики достоверно лучше снижа- ли риск развития ИМ в сравнении с b-АБ - на 18% и риск развития сердечной недостаточности в сравнении с АК и b-АБ - на 27%. В то же время риск развития СД на фоне приема тиазидных диуретиков достоверно увеличивает- ся на 43% в сравнении с ИАПФ и на 27% в сравнении с АК. Таким образом, в целом различия между группами пре- паратов минимальны и не позволяют выделить какой-либо класс АГП как наилучший. В то же время в клинической практике каждый день врачам приходится сталкиваться с необходимостью выбора, который отчасти может быть ос- нован на собственном опыте применения тех или иных ле- карств, а отчасти, в отсутствие новых исследований по ар- териальной гипертензии (АГ), - на данных метаанализов и систематических обзоров уже давно опубликованных ре- зультатов, переосмысление которых в новом формате поз- воляет нам прояснить для себя ряд клинических вопросов. Амлодипин - АК с большой доказательной базой В качестве антигипертензивной терапии амлодипин успешно используется уже более 20 лет. Наиболее убеди- тельными доказательствами его эффективности в сравнении с другими препаратами стали результаты ис- следований ALLHAT [9], VALUE [10] и ASCOT [11], в которых применялся оригинальный амлодипин - препарат Норваск компании Pfizer. В ходе 6-летнего наблюдения за пациентами с АГ в возрасте старше 55 лет в рамках исследования ALLHAT было показано сопоставимое влияние на первичную ко- нечную точку (фатальная ИБС и нефатальный ИМ) на фоне лечения амлодипином, лизиноприлом и доксазо- зином. В исследовании VALUE (n=15 245) валсартан про- демонстрировал аналогичное влияние на сердечно-со- судистую заболеваемость и смертность в сравнении с амлодипином. Тем не менее терапия амлодипином со- провождалась бóльшим снижением риска развития ИМ на 19% (р=0,02) и инсульта на 15% (р=0,08). В исследова- нии ASCOT амлодипин в комбинации с периндоприлом «переиграл по всем статьям» (имеются в виду вторичные конечные точки) теперь уже явно устаревшую комбина- цию атенолол + тиазидный диуретик: общая смерт- ность - ниже на 11%, сердечно-сосудистая смертность - на 24%, число инсультов - на 23%, число коронарных со- бытий - на 13%. В группе амлодипин + периндоприл был также отмечен более выраженный собственно антиги- пертензивный эффект. Амлодипин был одним из немногих АГП, изучавшихся с точки зрения замедления прогрессирования атеро- склероза. Сначала было проведено исследование PREVENT, в которое были включены 825 пациентов с подтвержденным атеросклерозом по данным коронаро- ангиографии, получавших лечение амлодипином или плацебо в течение 1,5 года. У пациентов в группе амлоди- пина по итогам лечения были отмечены более низкие показатели толщины слоя интима-медиа сонных арте- рий (без значимых различий показателей коронарного атеросклероза), и при этом было отмечено достоверно меньшее число случаев нестабильной стенокардии и ко- ронарной реваскуляризации [12]. Несколько позже в исследовании CAMELOT почти 2 тыс. пациентов с документированной по данным коро- нарографии ИБС были рандомизированы в группы лече- ния эналаприлом, амлодипином и плацебо [13]. Число фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых собы- тий в группе амлодипина в сравнении с плацебо оказа- лось достоверно ниже на 31% при отсутствии достовер- ных различий частоты достижения первичной конечной точки в ходе сравнения групп эналаприл vs плацебо и амлодипин vs эналаприл. Кроме того, в проведенном субисследовании (n=274) с определением прогрессии коронарного атеросклероза было показано достоверное увеличение объема атеромы в коронарных артериях в группах плацебо (на 3,1%; р=0,001) и эналаприла (на 1,9%; р=0,08) при отсутствии статистически значимого ухудшения атеросклеротического процесса в группе ам- лодипина (на 1,3%; р=0,31). Профилактика инфаркта и инсульта: амлодипин в сравнении с блокаторами ренин-ангиотензиновой системы В 2007 г. J.Wang и соавт. опубликовали интересный ме- таанализ, в котором постарались сравнить имеющиеся данные по влиянию амлодипина (как наиболее востребо- ванного в ходе клинических исследований препарата из группы АК), ИАПФ и сартанов на риски развития инфарк- тов и инсультов у пациентов, не имеющих в анамнезе по- добных сердечно-сосудистых событий [14]. В данный анализ было включено 7 исследований (n=78 323), подробная характеристика которых пред- ставлена в табл. 2. Результаты метаанализа показали, что амлодипин до- стоверно лучше защищал пациентов от развития ин- фаркта и инсульта, чем все остальные классы АГП в це- лом: для инсульта отношение шансов - 0,81; 95% дове- рительный интервал (ДИ) 0,75-0,87; р<0,0001; для ин- фаркта отношение шансов - 0,93; 95% ДИ 0,87-0,99; р=0,03. Тем не менее авторы подчеркивают, что способ- ность амлодипина предотвращать развитие инсульта существенно более значима, чем способность предотвращать инфаркт (снижение риска на 19% против 7%). Профилактика первичного инсульта с помощью амлодипина была достоверно более эффективна в сравнении с ИАПФ (на 18%; р=0,004) и сартанами (на 16%; р=0,02). Профилактика первичного инфаркта с помощью амлодипина была достоверно более эффек- тивна в сравнении с сартанами (на 17%; р=0,01), но со- поставима с ИАПФ (р=0,88). Выявленные закономерности позволяют в настоящее время рассматривать амлодипин необходимым компо- нентом комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с АГ, имеющих высокий риск развития ин- фарктов и инсультов. Заключение Первичная профилактика ССЗ - спектр мероприятий очень эффективных (немедикаментозных и медикамен- тозных), но не всегда проводящихся в должном объеме. Если однозначного суждения по вопросу о целесообраз- ности назначения антиагрегантов в рутинной клиниче- ской практике для первичной профилактики ишемиче- ских событий в настоящее время нет, и врач может выби- рать разные точки зрения, ссылаясь на различные реко- мендации, то применение статинов, особенно у пациен- тов с умеренным, высоким и очень высоким сердечно-со- судистым риском, однозначно защищает пациентов от развития инфарктов и инсультов в будущем. Точно так же, как и включение в комплексную антигипертензивную те- рапию у данной категории пациентов представителя группы АК амлодипина, особенно с целью профилактики развития первого инсульта.