New trends in the treatment of hypertension in 2013: the renaissance of pulse pressure

Full Text

В 2013 г. Европейским обществом гипертонии (ESH) и Европейским кардиологическим обще- ством (ESC) были разработаны и изданы новые Европейские рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии (АГ) [1], которые являются продолжением рекомендаций, выпущенных совместно этими организациями в 2003 и 2007 гг. [2, 3]. Пересмотр рекомендаций был обусловлен появлением новых ре- зультатов по ряду аспектов диагностики и лечения АГ. К наиболее важным отличиям новых и предыдущих реко- мендаций следует отнести обновление данных о прогно- стическом значении бессимптомного поражения орга- нов-мишеней, куда впервые включено пульсовое артери- альное давление (ПАД) у лиц пожилого и старческого возраста. Следует вспомнить, что ранее этот признак от- носился к разделу «Факторы риска» (ФР) [2-4]. Тем самым европейские эксперты усилили прогностическую значи- мость данного признака, поскольку пациенты с высоким ПАД (выше 60 мм рт. ст.) сразу попадают в категорию как минимум высокого риска развития осложнений АГ [1]. Кроме того, были прописаны конкретные значения ПАД, которые следует расценивать как повышенные, - 60 и бо- лее мм рт. ст. [1]. В предыдущих рекомендациях порого- вые значения ПАД отсутствовали [3], что автоматически делало невозможным его использование для стратифика- ции риска в клинической практике. Какие факты легли в основу такого решения европей- ских коллег? ПАД - это разница между систолическим (САД) и диа- столическим АД (ДАД). Изучение роли ПАД как предикто- ра сердечно-сосудистого риска началось еще примерно 20 лет назад, и, хотя результаты первых крупномасштаб- ных исследований были противоречивы [5, 6], последую- щие многочисленные исследования подтверждают роль ПАД как важного предиктора развития осложнений и по- вышенного риска смертности. ПАД и неблагоприятные коронарные события Результаты Фремингемского исследования свидетель- ствуют о том, что ПАД является как минимум столь же значимым предиктором сердечно-сосудистого риска для лиц среднего и пожилого возраста, как и другие виды АД (САД и ДАД) [6]. Исследование, в котором в течение 17 лет наблюдали 3060 мужчин и 3479 женщин, позволило вы- явить, что повышенное САД достоверно увеличивает риск ишемической болезни сердца (ИБС) во всех трех анализи- руемых возрастных группах (моложе 50 лет, 50-59 лет, 60 лет и старше), ДАД - только у лиц моложе 50 лет, а ПАД - в двух более старших возрастных группах (50-59 лет и 60 лет и старше) [7]. В исследовании PROCAM (PROspective Cardiovascular Munster Study) также оценивали частоту не- благоприятных коронарных событий и в тех же трех воз- растных группах - в зависимости от величины ПАД [8]. В общей группе, как и в упомянутом Фремингемском ис- следовании [7], прогностическая значимость повышенно- го (60 мм рт. ст. и более) ПАД была выявлена в двух стар- ших возрастных группах. Это исследование представляет особый интерес в связи с тем, что в нем анализировали прогностическую значимость ПАД отдельно у больных АГ и у лиц с нормальным АД, однако необходимо обратить внимание, что за АГ принимали уровень выше 160/95 мм рт. ст. И, хотя значимость повышенного ПАД прослежива- лась в каждой из двух подгрупп, у пациентов с АГ риск ко- ронарных событий при увеличении ПАД возрастал в боль- шей степени, чем у лиц с нормальным АД [8]. В исследовании PIUMA (Progetto Ipertensione Umbria Mo- nitoraggio Ambulatoriale) установлено, что при повышении ПАД>65 мм рт. ст. увеличивается риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в том числе фатальных [9]. В данном исследовании также анализировали прогности- ческую значимость среднесуточного ПАД и выявили, что его значения выше 53 мм рт. ст. являются прогностически неблагоприятным ФР развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений [9]. В крупном эпиде- миологическом исследовании Established Populations for Epidemiologic Study of the Elderly program, в котором анали- зировали данные 2152 человек в возрасте 65 лет и старше без ИБС или хронической сердечной недостаточности (СН) на момент начала наблюдения, было установлено, что увеличение ПАД на каждые 10 мм рт. ст. ассоциируется с 12% увеличением риска развития ИБС [10]. Сходные дан- ные получены и при анализе Фремингемского исследовасистемные гипертензии | №1 | 2014 ния (6718 человек): при увеличении ПАД на каждые 19 мм рт. ст. 20-летний риск развития ИБС достоверно возрастал на 24% в возрастной группе старше 60 лет, на 12% - в воз- растной группе 50-59 лет [11]. В то же время увеличение ПАД не оказывало достоверного влияния на риск ИБС в возрастных группах 40-49 лет и моложе 40 лет [11]. По данным исследования EPICARDIAN (2665 человек), ве- личина ПАД у пожилых лиц при многовариантном анали- зе ассоциировалась с наличием стенокардии - 1029 (95% доверительный интервал - ДИ - 1,006-1,052) [12]. На примере большой популяции лиц мужского пола (более 19 тыс. человек) с нормальным АД и АГ, которую наблюдали в течение 20 лет, А.Benetos и соавт. [13] обна- ружили, что повышенное ПАД является сильным предик- тором инфаркта миокарда (ИМ) как при нормальном, так и при повышенном АД, особенно у лиц старше 55 лет. На- против, в исследовании HERS (Heart and Estrogen/Proge- stin Replacement Study) наблюдали женщин в постмено- паузе (2763 человека, средний возраст 66±7 лет, среднее ПАД 62±16 мм рт. ст.) [14]. Полученные результаты свиде- тельствуют о том, что у женщин, имеющих высший квар- тиль ПАД, отмечается более высокий риск развития ИМ (на 47%). После учета других ФР развития сердечно-сосу- дистых заболеваний (ССЗ) высокое ПАД ассоциирова- лось с 18% увеличением риска развития ИМ (p=0,02) [14]. В работе М.Alderman обнаружено, что ПАД>60 мм рт. ст. - это более значимый ФР развития ССЗ, чем САД>160 мм рт. ст. [15]. Следовательно, высокое ПАД - предиктор развития ИБС (стенокардии, ИМ), прежде всего у лиц старших воз- растных групп. ПАД и инсульт В исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) у пациентов пожилого возраста с изолирован- ной систолической АГ (ИСАГ) риск развития инсульта был связан с исходно повышенным уровнем ПАД независимо от уровня среднего АД [16]. О взаимосвязи ПАД с риском развития геморрагического инсульта сообщали H.Selker и соавт. [17]. В исследовании EPICARDIAN величина ПАД у пожилых людей ассоциировалась с наличием инсульта при многовариантном анализе (относительный риск - ОР 1,015; 95% ДИ 1,001-1,030) [12]. В упомянутом исследо- вании HERS (женщины в постменопаузе) у женщин с выс- шим квартилем ПАД риск инсульта или транзиторной ишемической атаки был повышен более чем в 2 раза [12]. После поправок на наличие других ФР развития ССЗ высо- кое ПАД ассоциировалось с 30% увеличением риска ин- сульта или транзиторной ишемической атаки (p<0,01) [12]. В исследовании HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial), в которое включали пациентов старше 80 лет, от- мечена взаимосвязь между уровнем ПАД и развитием новых случаев деменции [18]. ПАД и хроническая СН В исследовании Established Populations выявлено, что увеличение ПАД на каждые 10 мм рт. ст. ассоциируется с 14% увеличением риска развития СН [10], а по данным Фремингемского исследования, увеличение ПАД на каж- дые 16 мм рт. ст. повышает риск развития СН на 55% (ОР 1,55; ДИ 1,37-1,75) [19]. Имеются данные крупного ис- следования, что у женщин с высшим квартилем ПАД риск госпитализаций в связи с СН в 2 раза выше. С поправкой на другие ФР развития ССЗ высокое ПАД ассоциировалось с 30% увеличением риска госпитализаций в связи с СН (p<0,01) [14]. Также показано, что высокое ПАД повышает риск развития СН у больных пожилого возраста [20]. Согласно результатам исследования EPICARDIAN ве- личина ПАД у пожилых людей при многовариантном анализе ассоциировалась с наличием перемежающей- ся хромоты - 1012 (95% ДИ 1,002-1,023) [12]. Имеются многочисленные данные о взаимосвязи повышенного ПАД и хронической почечной недоста- 54 обзоры Рис. 1. ПАД и риск сердечно-сосудистых осложнений. Рис. 5. Индапамид в эксперименте снижает степень атеросклеротического поражения сосудов. ИМ 55 p<0,001 50 45 Частота, % 40 35 30 25 20 15 10 5 0 СН p<0,001 Общая смертность p<0,001 Выраженность атеросклеротического поражения, % 12 10 8 6 4 3,5 3 2,5 2 Индапамид 1 мг/кг/сут Выраженность атеросклеротического поражения, % на 1 см2 площади <50 50-59 60-69 >70 <50 50-59 60-69 >70 <50 50-59 60-69 >70 ПАД, мм рт. ст. Vaccarino et al. JACC 2000; 36: 130. Рис. 2. Индапамид ретард превосходит амлодипин и кандесартан по снижению ПАД. 4 2 0 Дуга аорты Грудной отдел 1,5 1 0,5 0 Дуга аорты Грудной отдел Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (n=1758, с ИСАГ - 388), средний возраст - 59 лет, Во всех случаях p<0,05 Del Rio M et al. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 25 (6): 973-8. 5 ΔАД, мм рт. ст. 0 -5 -10 -15 -20 продолжительность - 12 нед САД ДАД ПАД Арифон ретард Амлодипин Кандесартан Плацебо точности [21-24]: высокое ПАД обусловливает более быстрое прогрессирование почечных заболеваний. Так, в процессе наблюдения снижение скорости клубочковой фильтрации отмечено у пациентов с более высоким ПАД (69±20 мм рт. ст.), тогда как у лиц с неизменной функцией почек средние значения ПАД составили 62±20 мм рт. ст. (p<0,005) [21]. Профессор Laurent обнаружил, что цент- ральное ПАД является достоверным и независимым пре- диктором терминальной стадии почечной недостаточ- ности (повышение ПАД на сонной артерии на каждые 10 мм рт. ст. - ОР 1,23; ДИ 1,04-1,46) [23]. По данным ис- London G et al. Am J Hypert 2006; 19: 113-21. Рис. 3. Индапамид ретард превосходит ГХТ по снижению САД и ПАД. Данные СМАД (в каждой группе по 52 пациента) Длительность терапии - 24 нед следования SHEP риск снижения почечной функции уве- личивался при наиболее высоких величинах ПАД в 1,8 раза [16]. ПАД и смертность В исследовании Chicago Heart Association and Health De- ΔСАД к исходному, мм рт. ст. 0,0 -5,0 -10,0 -15,0 -20,0 -25,0 -30,0 Арифон ретард ГХТ -19,1* -28,4 ΔПАД к исходному, мм рт. ст. 0,0 -5,0 -10,0 -15,0 -20,0 -25,0 -30,0 Арифон ретард ГХТ -12,9* -24,2 partment study [5] не было обнаружено взаимосвязи ПАД и смертности пациентов. С другой стороны, в исследова- нии Boston Veteran’s Administration Study (здоровые доб- ровольцы-мужчины 21-80 лет) уровень ПАД оказался бо- лее точным предиктором сердечно-сосудистой смертно- сти (CCC) по сравнению с САД или ДАД в более старших возрастных группах (60 лет и старше), тогда как у лиц бо- лее молодого возраста (моложе 60 лет) CCC была связана с исходным САД [25]. В другом исследовании, в котором для диагностики АГ использовали амбулаторное суточ- ное мониторирование АД (СМАД), у изначально нелечен- ных больных с эссенциальной АГ было выявлено, что ис- *p<0,05 в сравнении с индапамидом ретард Nedogoda S. Eur Heart J 2005; 26 (Abstr. Suppl.): 612. Рис. 4. Зависимость степени снижения ПАД от его исходного уровня при применении индапамида ретард. Метаанализ 24 российских (n=4952) и 4 зарубежных (n=4634) исследований Изменение ПАД, мм рт. ст. Прием индапамида ходный уровень ПАД взаимосвязан с CCC при средней продолжительности наблюдения 3,8 года, при этом более сильная степень взаимосвязи установлена с уровнем АД, отмеченным в ходе амбулаторного измерения, по сравнению с таковым при измерении в клинике [9]. В исследовании SOLVD (Studies of Left Ventricular Dys- function) у пациентов с нарушением функции левого же- лудочка, среди которых более 70% перенесли ранее ИМ, исходный уровень ПАД служил значимым предиктором 0 -10 -20 -30 -40 r=0,722 (p<0,001) 40 50 60 70 80 90 Исходное ПАД, мм рт. ст. 1897 человек в 33 группах из 28 исследований. Группы больных с ИСАГ (АФИНА) ретард в течение 8-24 нед: существенно снижал ПАД у больных при его исходном уровне выше 60 мм рт. ст.; практически не влиял на уровень ПАД при его исходном уровне ниже 50 мм рт. ст. как CCC, так и общей смертности, эта закономерность со- хранялась после поправки на уровень среднего АД и дру- гие ФР [26]. В исследовании SHEP у пациентов пожилого возраста с ИСАГ риск общей смертности был связан с ис- ходно повышенным уровнем ПАД независимо от уровня среднего АД, а дальнейший анализ показал, что увеличе- ние ПАД на 10 мм рт. ст. вызывает увеличение риска смер- ти от всех причин, включая ССЗ, на 16% [16]. Еще одно крупное исследование на мужской популя- ции (более 19 тыс. человек) с нормальным АД и АГ - пе- риод наблюдения 20 лет - установило, что CCC в обследо- ванной популяции повышалась, причем за счет смертно- сти от ИБС, но не от цереброваскулярной патологии [13]. ПАД>50 мм рт. ст. у мужчин c нормальным АД ассоцииро- Сайгитов Р.Т., Глезер М.Г. Артериальная гипертензия. 2010; 16 (1): 52-61. валось с повышением CCC на 40% у лиц с нормальным АД системные гипертензии | №1 | 2014 обзоры 55 и на 48% - у мужчин с АГ [13]. А в исследовании HERS, на- против, наблюдали женскую популяцию [14], но законо- мерность была выявлена та же: женщины с высшим квар- тилем ПАД имели на 47% более высокий риск смерти от ИБС, после поправки на другие ФР - 18% увеличение рис- ка смерти от ИБС (p=0,02) [14]. В уже упомянутом эпидемиологическом исследовании, охватывающем популяцию лиц в возрасте 65 лет и стар- ше [10], зафиксировано, что увеличение ПАД на каждые 10 мм рт. ст. ассоциируется с 6% увеличением риска смер- ти по любой причине (рис. 1) [10]. ОР, связанный с влия- нием ДАД, САД и ПАД на смертность в течение 5 лет, из- учали и в исследовании Hypertension Detection and Fol- low-up Program [27]. После согласования с другими значимыми факторами было установлено, что ПАД яв- ляется сильным и независимым предиктором смерти от общих причин. Причем в модели, включившей только не- леченых пациентов с АГ, ПАД сохраняло свою прогности- ческую значимость даже после включения в модель САД [27]. Независимая роль ПАД как фактора, определяю- щего риск возникновения сердечно-сосудистых событий в ходе антигипертензивной терапии, была также проде- монстрирована M.Alderman и соавт. [27, 28]. Таким образом, в настоящее время существуют убеди- тельные доказательства, что у многих пациентов, в том числе у больных АГ мужского и женского пола разных возрастных групп (особенно у лиц пожилого возраста), уровень ПАД является важным фактором, определяющим развитие сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных осложнений, а также ССС и общей смертности. Эти факты нашли отражение в последних Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2013 г.). С позиций клинической практики особый интерес представляет тот факт, что антигипертензивные препара- ты неодинаково влияют на уровень ПАД. Центральным в данном аспекте является рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование X-CELLENT (NatriliX SR versus CandEsartan and amLodipi- ne in the reduction of systoLic blood pressure in hyperteNsi- ve patienTs); рис. 2 [29]. В данном исследовании было вы- явлено, что у пациентов с ИСАГ при одинаковом в сравне- нии с другими препаратами (кандесартаном, амлодипи- ном) снижении САД тиазидоподобный диуретик индапа- мид ретард практически не снижал ДАД, что приводило к более выраженному уменьшению ПАД [29]. Представляют интерес результаты сравнительного исследования инда- памида ретард и другого тиазидного диуретика гидрохло- ротиазида (ГХТ) по влиянию на уровень ПАД у больных сахарным диабетом (рис. 3) [30]. При СМАД у пациентов с ИСАГ и сахарным диабетом типа 2 на фоне лечения инда- памидом ретард было отмечено достоверное и выражен- ное снижение САД и ПАД, при этом эффект индапамида ретард был достоверно более выраженным, чем у ГХТ. Какие же механизмы лежат в основе такого значитель- ного и в большой степени уникального влияния индапа- мида ретард на ПАД? Здесь необходимо вспомнить, что ПАД - это соотношение между ударным выбросом и спо- собностью крупных артерий сглаживать гемодинамиче- ский удар за счет эластических свойств артерий [31]. Ко- гда крупные артерии утрачивают свои эластические свойства, то их пульсативная способность теряется и, по сути, ПАД отражает жесткость крупных артерий. В этой связи интересны результаты, полученные А.И.Мартыновым и соавт. [32], по сравнению антигипер- тензивной эффективности препаратов разных классов в виде монотерапии: диуретика индапамида ретард, инги- битора ангиотензинпревращающего фермента фозино- прила, антагониста кальция амлодипина и β-адренобло- катора метопролола сукцината. Помимо антигипертен- зивного эффекта перечисленных препаратов оценивали их влияние на растяжимость аорты по данным магнитно- резонансной томографии. Лидером по снижению ПАД оказался индапамид ретард: -12,3 мм рт. ст. vs -3,5, -3,3, и -2,6 мм рт. ст. для фозиноприла, амлодипина и метопро- лола сукцината соответственно. Однако наиболее инте- ресной выглядит корреляция между степенью снижения ПАД и увеличением растяжимости аорты: чем более значимо препарат снижает ПАД, тем лучше он восстанав- ливает эластичность аорты. Так, через 9 мес в группе ин- дапамида ретард растяжимость аорты достоверно (р<0,05) возросла на 138,5% (!), достоверное, хотя и значительно менее выраженное увеличение растяжимо- сти аорты выявлено также в группе фозиноприла - на 45,3%. В группах амлодипина и метопролола сукцината достоверных изменений растяжимости аорты не выявле- но (+29,1 и 10,8% соответственно) [32]. По данным метаанализа открытых 24 российских и 4 зарубежных исследований (1897 больных), примене- ние индапамида ретард в течение 8-24 нед приводило к существенному снижению ПАД у больных с его исход- ным уровнем выше 60 мм рт. ст. и практически не влияло на уровень ПАД при его исходном уровне ниже 50 мм рт. ст. (рис. 4) [33]. Способность индапамида ретард улучшать эластиче- ские свойства артерий, наиболее вероятно, связана с его антиатеросклеротическим действием, выявленным в экс- периментальной работе M.Del Rio и соавт. [34]. Для экспе- римента взяли кроликов, у которых был эксперименталь- но вызван атеросклероз сосудов за счет гиперхолестери- новой диеты (рис. 5). Выявлено достоверное снижение выраженности атеросклеротического поражения (в том числе в процентах на 1 см2 площади) как в дуге, так и в грудном отделе аорты на фоне добавления индапамида ретард в определенной дозе, период исследования - 16 нед [34]. В данной работе также показано антисклеро- тическое действие индапамида, что отчасти связывают с антиоксидантными свойствами. Таким образом, ПАД является важным клиническим па- раметром, обладающим независимым прогностическим значением для пациентов с АГ. Уровень ПАД>60 мм рт. ст. у больных АГ пожилого и старческого возраста расцени- вается как поражение органов-мишеней АГ, что опреде- ляет у таких пациентов наличие высокого риска сердеч- но-сосудистых осложнений. При выборе препарата для лечения больных АГ необходимо отдавать предпочтение тем средствам, которые максимально эффективны в от- ношении снижения ПАД.

About the authors

O D Ostroumova

Email: ostroumova.olga@mail.ru

N Yu Galeeva

References

Supplementary files