Efficacy and safety of amlodipine and perindopril (Prestance) fixed combination in patients with arterial hypertension during the summer heat

Full Text

Л етняя жара, даже не выходящая за границы клима- тической нормы, ассоциируется с увеличением числа сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и ухудшением качества жизни больных с сердечно-сосуди- стыми заболеваниями (ССЗ), в частности артериальной гипертензией (АГ) [1]. Влияние медикаментозных препаратов на адаптацию к аномальным температурам - один из важнейших вопросов, поставленных перед практиче- ской медициной волнами жары последних лет. Несмотря на актуальность проблемы, исследований, посвященных этому вопросу, крайне мало, а результаты их часто проти- воречивы. Один из таких спорных вопросов - безопас- Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных n=165 Возраст, лет 58,6±11,1 Пол (мужчины/женщины) 69/96 Курящие, % 15,8 Работающие, % 55,0 САД, мм рт. ст. 158,0±12,9 ДАД, мм рт. ст. 93,4±8,4 ЧСС, уд/мин 69,8±9,1 Ишемическая болезнь сердца, % 29,7 ГЛЖ, % 13,9 Больные СД, % 12,7 ИМТ, кг/м2 29,3±4,1 Ожирение 1-3-й степени, % 43 Принимаемые препараты, %: 53,3 ИАПФ b-АБ 42,4 БКК 24,9 Диуретики 24,9 БРА 10,9 Препараты центрального действия 1,8 Статины 30,3 Антиагреганты 38,7 Нитраты 5,5 Примечание: ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка, ИМТ - индекс массы тела. высоким (91 человек) риском ССО, среди которых было 69 мужчин и 96 женщин. Клинико-демографические ха- рактеристики больных представлены в табл. 1. Критерия- ми исключения являлись симптоматическая АГ, прием 4 или более гипотензивных препаратов, наличие проти- вопоказаний к назначению ИАПФ и/или БКК, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообра- щения (ОНМК), перенесенные менее 6 мес назад, острый коронарный синдром, сахарный диабет (СД) типа 1 или декомпенсация СД типа 2, другие эндокринные заболева- ния в стадии декомпенсации, почечная и печеночная не- достаточность, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по New York Heart Associa- tion. Большинство пациентов (84,9%) на момент исследо- вания уже получали гипотензивную терапию (см. табл. 1), однако у подавляющего большинства (95,8%) целевые значения АД так и не были достигнуты. Исследование проводилось в Москве, Московской и Ивановской областях. Всем пациентам проводилось: измерение офисного АД утром, через 24 ч после приема препарата, сидя, спустя 3 мин отдыха. Измеряются 3 раза АД и частота сердечных сокращений (ЧСС), запи- сывается среднее АД последних двух измерений; биохимический анализ крови: креатинин, общий холесте- рин (ОХС), триглицериды (ТГ), глюкоза, калий, натрий; оценка уровня вязкости крови (гематокрит); анкетирование; визуально-аналоговая шкала (ВАШ); опросник для пациентов, подвергшихся воздействию жары; тест приверженности лечению Мориски-Грина. Наблюдавшимся на базе НДО ИКК РКНПК 30 больным определялась скорость пульсовой волны (СПВ) методом объемной сфигмографии. Дизайн исследования представлен на рис. 1. Рис. 1. Дизайн исследования. 165 больных АГ в возрасте 20-80 лет Жара Первый визит - 1-15 июня 2013 г. Отбор пациентов, определение критериев включе- Июнь 2013 г. (Более 3 дней t>29ºC или через 8 нед) Сентябрь 2012 г. ния/исключения. Отмена предшествующей гипотензивной терапии, за исключением b-адреноблокаторов B1 Отбор больных Обследование по схеме Назначение Престанса В2 Обследование по схеме Титрование дозы Престанса В3 Обследование по схеме Опросники (b-АБ), доза которых оставалась неизменной. Второй визит. Повторное обследование проводилось при наступлении жары или через 8 нед от момента включе- ния пациента в исследование в случае отсутствия жары. За ность использования во время аномальной жары двух групп гипотензивных препаратов: блокаторов кальцие- вых каналов (БКК) и ингибиторов ангиотензинпревра- щающего фермента (ИАПФ). Эти препараты широко ис- пользуются врачами в лечении больных с ишемической болезнью сердца и АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации друг с другом, особенно после успешного завершения двух крупных международных исследова- ний - EUROPA и ASCOT [2, 3]. Однако какое влияние на эффективность и безопасность этих препаратов оказы- вает летняя жара, до конца не исследовано. Другим аспек- том проблемы является сложность хранения лекарств в жаркий период года. Большинство препаратов должно храниться и транспортироваться при температуре до 25°C, что не всегда соблюдается на практике. В этой связи перспективным является использование препарата Пре- станс, представляющего собой фиксированную комби- нацию БКК амлодипина и ИАПФ периндоприла аргини- на, дополнительным преимуществом которого является устойчивость к перепадам температур. Цель работы - оценить эффективность и безопас- ность фиксированной комбинации периндоприла арги- нина/амлодипина (препарат Престанс, компания Сервье) у больных АГ в период летней жары, а также влия- ние препарата на механизмы адаптации к аномально вы- соким температурам. Материалы и методы В исследование были включены 165 больных АГ 1-2-й степени со средним (69 человек) и высоким/очень точку отсчета была выбрана максимальная суточная темпе- ратура (tmax) выше 29°С. Такая температура рассматривает- ся как «критическая» для жителей зоны умеренного клима- та [4]. Как точка отсчета, tmax более удобна в исследовании, в котором задействовано большое число участников, чем среднесуточная, поэтому при составлении плана исследо- вания мы решили ориентироваться именно на нее. Летом 2013 г. была зафиксирована 1-я волна жары: 4 дня с 30 июня по 3 июля с tmax выше пороговой (http://meteoinfo.ru). В эти дни среднесуточная температура превышала +22,70°С. Именно такая температура, по многолетним наблюдениям, ассоциируется с ростом смертности и госпитализаций в Московском регионе [5]. Большинство участников иссле- дования были обследованы согласно протоколу либо в эти дни, либо в течение последующей недели. В случае необхо- димости (при отсутствии достижения целевых цифр АД либо при клинически значимой гипотензии) проводилась коррекция дозы препарата. Третий визит - сентябрь 2013 г. Заключительное об- следование. Исследование было открытым, несравнительным. Все па- циенты получали Престанс в дозе, назначенной лечащим врачом. В ходе исследования доза титровалась в зависимо- сти от цифр АД и переносимости препарата. На 3-м визите 59% пациентов получали Престанс 5/5 (5 мг пери- ндоприла аргинина и 5 мг амлодипина), т.е. начальную дозу Престанса. При этом 19% пациентов получали Престанс 10/5 (10 мг периндоприла аргинина и 5 мг амлодипина), 15% - 10/10, 4% - 10/5, оставшиеся 3% - в дозах 1,25/1,25, 2,5/2,5 и 7,5/7,5, т.е. делили таблетки на 1/2 и даже на 1/4. Таблица 2. Динамика САД и ДАД в ходе исследования n=165 Визит 1 Визит 2 (жара) р1 Визит 3 р2 САД, мм рт. ст. 157,6±12,9 136,8±11,8 <0,00001 129,9±10,0 <0,00001 ДАД, мм рт. ст. 93,3±8,3 82,6±8,6 <0,00001 80,4±7,3 <0,00001 ЧСС, уд/мин 69,8±9,1 68,2±7,1 0,02 67,3±7,5 0,001 Результаты Эффективность и безопасность терапии Терапия Престансом хорошо переносилась: из ис- следования преждевременно выбыли 4 (2,4%) пациен- та: один был госпитализирован с ОНМК, трое других отказались от участия по причинам немедицинского характера. Нежелательные явления были зарегистри- рованы только у 4 пациентов: уже отмеченное ранее ОНМК - 1 (0,6%) пациент, 1 (0,6%) - боли в грудной клетке, 1 (0,6%) - гипертонический криз и у одного па- циента впервые выявлен СД типа 2. Ни один из пациен- тов не отказался от приема препарата из-за каких-либо побочных эффектов. В ходе иссследования уровень систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) статистически значимо сни- жался (р<0,00001); табл 2. Более того, и САД, и ДАД стати- стически значимо снижались на каждом последующем визите по сравнению с предыдущим. Целевого уровня САД<140 мм рт. ст. на момент окончания исследования удалось достигнуть у 77,6% пациентов, ДАД<90 мм рт. ст. - у 82,0%, САД и ДАД - у 73,9%, что может расцениваться как показатель высокой эффективности препарата. Причем 41,9% достигли целевого уровня АД уже на 2-м визите, без дополнительной титрации дозы. Кроме того, от визита к Рис. 2. Динамика качества жизни в ходе исследования (по ВАШ). 80 79,1 Самооценка состояния по ВАШ, баллы *** 75 70 69,4 *** 65 60 56,6 55 50 В1 В2 В3 *** р<0,00001 по сравнению с исходным и предыдущим визитом Рис. 3. Динамика приверженности терапии в ходе исследования (опросник Мориски-Грина). 4 *** визиту отмечалось небольшое, но статистически значи- мое снижение ЧСС (см. табл. 2). У больных отмечалось улучшение качества жизни, что нашло отражение в росте баллов по ВАШ на всех визитах (рис. 2). Прирост составил в среднем 12,8 балла на 2-м ви- зите (на пике жары) и 22,5 балла на 3-м визите относи- тельного исходного. Несмотря на то, что летом пациенты склонны устраивать себе «лекарственные каникулы», в нашем исследовании они демонстрировали рост привержен- ности терапии, что нашло отражение в увеличении числа баллов, набранных по опроснику Мориски-Гри- на с исходных 2,24±1,43 (Ме 2,0) до 3,26±0,91 балла на Сумма баллов теста Мориски-Грина 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 2,24 *** 3,26 3,49 2-м визите и до 3,49±0,91 балла (Ме 4,0) на 3-м визите (рис. 3). Это прямо свидетельствует о хорошей перено- симости препарата и удобстве его применения (1 таб- летка 1 раз в день). Одно из негативных последствий жары - нарушение электролитного баланса организма, в частности снижение концентрации калия [1, 6] и рост концентра- ции натрия в плазме крови [1, 6]. И то и другое ассоции- руется с ростом числа ССО у больных с ССЗ [1, 6]. Как вид- но из табл. 3, у больных, участвующих в нашем исследо- вании, содержание калия в крови в ходе терапии уве- личивалось (р=0,0056), а содержание натрия уменьша- лось (р=0,00042). Уменьшалось и содержание креатини- на в крови (р=0,018). Содержание ОХС (р<0,00001), ТГ (р=0,027), глюкозы (р=0,0035) в крови также уменьша- лось в ходе исследования, что, возможно, носит сезон- ный характер и связано с особенностями питания в лет- ний период. Содержание ОХС в крови статистически значимо уменьшалось на каждом следующем визите по сравнению с предыдущим (см. табл. 3). Жесткость сосудистой стенки Среднее значение СПВ составляло исходно 15,3±3,0 м/с. Уже на 2-м визите отмечалась тенденция к снижению этого показателя до 14,6±3,2 м/c (p<0,1), что свидетельствует об улучшении эластических свойств со- судистой стенки, а к 3-му визиту снижение становилось достоверным (14,5±2,0 м/с; p=0,005); рис. 4. Следует отме- В1 В2 В3 *** р<0,001 по сравнению с 1 и 2-м визитом тить, что в исследовании жесткости сосудистой стенки участвовали только 25 человек. Реологические свойства крови К 3-му визиту отмечалось снижение гематокрита (рис. 5), причем среднее его значение (41,9±4,9%) на 3-м визите было меньше, чем на 1-м (42,4±4,2%; р=0,042) и на 2-м визите (42,5±4,4%; р=0,011). Обсуждение Престанс - это фиксированная комбинация периндо- прила аргинина и амлодипина, эффективность которой не вызывает сомнений, что было неоднократно доказано це- лым рядом зарубежных и отечественных исследований. В исследовании SYMBIO были показаны благоприятные эффекты этой фиксированной комбинации препаратов в разных дозах в различных клинических ситуациях [7]. Уси- ление гипотензивного эффекта при использовании этой комбинации сопровождается уменьшением частоты воз- никновения нежелательных реакций, в частности отеков голеней, характерных для дигидропиридиновых антаго- нистов кальция. Высокую эффективность и хорошую пере- носимость Престанса показало и отечественное исследо- вание реальной клинической практики ПРОРЫВ [8]. В на- шем исследовании было выявлено как снижение САД и ДАД Таблица 3. Изменение биохимических показателей в ходе исследования n=165 Визит 1 Визит 2 (жара) р1 Визит 3 р2 ОХС, ммоль/л 5,75±1,10 5,36±1,06 <0,05 5,17±1,02 <0,00001 ТГ, ммоль/л 1,80±1,27 1,69±1,10 нд 1,63±1,16 0,027 Глюкоза, ммоль/л 5,55±1,00 5,36±0,93 нд 5,42±0,85 0,004 Креатинин, мкмоль/л 84,5±16,4 84,0±18,2 нд 82,2±14,1 0,018 Калий, ммоль/л 4,28±0,49 4,33±0,45 нд 4,41±0,53 0,006 Натрий, ммоль/л 142,1±6,4 141,3±6,4 нд 139,9±6, 0,0004 Рис. 4. Динамика СПВ в ходе исследования. м/с 15,4 15,2 15 14,8 р=0,07 14,6 14,4 14,2 14 n=25 р=0,05 тур [13]. Эти исследования выполнялись в период коротко- го и интенсивного воздействия, часто в условиях сауны, что трудно соотнести с длительным влиянием жары в по- вседневных городских условиях [13, 14]. Одно из немногих исследований «случай-контроль» было проведено во Франции во время аномальной жары 2003 г. Insitut de Veille Sanitaire и выявило тенденцию к уве- личению риска смерти при назначении антидепрессан- тов (относительный риск - 3,98; p<0,07), влияние других групп препаратов оказалось статистически незначимым [15]. Еще одно ретроспективное исследование было по- священо изучению серьезных нежелательных реакций на препараты, которые развивались у больных старше 70 лет, на основании сообщений, поступивших во French Phar- maco Vigilance Database во время волны жары во Франции В1 В2 В3 Рис. 5. Динамика гематокрита в ходе исследования. 43 42,6 Гематокрит крови, % 42,5 42,4 42,2 41,8 41,4 41 В1 В2 В3 *p<0,05 по сравнению с исходным n=165 * 41,9 2003 г. [16]. Отмечено возрастание числа фатальных неже- лательных реакций во время жары по сравнению с анало- гичным периодом прошлого года. С нежелательными яв- лениями ассоциировался прием следующих препаратов: диуретиков, ИАПФ, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, дигоксина, блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА). В другом исследовании, проведен- ном в тот же период при однофакторном анализе, пре- диктором увеличения смертности, ассоциированной с жарой, показал себя прием нитратов (в 2,1 раза), анти- аритмиков (на 44%), антиагрегантов и антикоагулянтов (на 43%), ИАПФ и БРА (на 35%), психотропных препара- тов (на 22%) [17]. Однако, по данным многофакторного анализа, только прием диуретиков показал себя независи- мым предиктором смертности во время жары, увеличивая ее риск на 25%. В исследовании участвовали пациенты, средний возраст которых составлял 79 лет. По нашим собственным данным, полученным в небольшом ретрос высокой долей пациентов, достигших целевых цифр АД, так и уменьшение жесткости сосудистой стенки и улучше- ние реологических свойств крови, что нашло отражение в снижении СПВ и гематокрита. Однако было неизвестно, как поведет себя эта комбинация в экстремальных клима- тических условиях, таких как аномальная жара. Лето 2010 г., когда ряд регионов России оказался в зоне аномаль- ной жары, продемонстрировало нам актуальность этого вопроса. Было доказана связь между изменениями темпе- ратуры воздуха, состоянием здоровья и смертностью [9]. В зоне особого риска во время жары находятся уязвимые группы населения: лица старше 65 лет и дети младшего воз- раста, одинокие, социально незащищенные, больные хро- ническими заболеваниями, в том числе ССЗ [10]. Вслед- ствие ослабления приспособительных сил организма у больных с ССЗ возможно проявление не только физиоло- гической реакции, но и патофизиологической реактивно- сти [11]. Причем кардиологические препараты могут в дан- ном случае приносить не пользу, а вред, вмешиваясь в про- цессы адаптации непредсказуемым образом. Лекарствен- ные препараты могут влиять на состояние гидратации, электролитный баланс, гемодинамику, механизмы термо- регуляции, психологическую сферу [12]. Несмотря на акту- альность проблемы, материалов, касающихся ее, крайне мало. Небольшое количество экспериментальных работ было посвящено изучению адсорбции, метаболизма и эли- минации препаратов под воздействием высоких темпераспективном исследовании, проведенном на 188 больных с ССЗ, оказавшихся в зоне аномальной жары в 2010 г. в России, напротив, прием ИАПФ ассоциировался с мень- шим числом ССО у лиц старше 65 лет и с меньшим числом дней нетрудоспособности в целом по группе [19]. Другой группой препаратов, ассоциирующихся с мень- шим количеством осложнений, были БКК. Так, количе- ство вызовов скорой медицинской помощи у больных, принимавших их, было в 4 раза меньше независимо от возраста и пола. Лето 2013 г. не было аномально жарким, однако была зафиксирована одна волна жары продолжительностью 4 дня, потенциально способная вызвать рост сердечно- сосудистой заболеваемости и смертности. Летом 2012 г., сопоставимым по погодным условиям, в группе больных АГ, получающих обычную гипотензивную терапию и на- блюдающихся в НДО ИКК РКНПК, отмечалось статисти- чески значимое увеличение числа ССО во время жары [1]. Гипертонические кризы во время жары 2012 г. были у 20% наблюдаемых больных, 7% отменяли получаемую гипо- тензивную терапию из-за клинически значимой гипото- нии, 13% - из-за других побочных эффектов препаратов. На появление или усиление одышки во время жары жало- вались 20,2% больных, на сердцебиение и перебои в ра- боте сердца - 26,6%. В настоящем исследовании (лето 2013 г.) произошел только один гипертонический криз, и только у двух пациентов гипотония заставила снизить (но не отменить!) дозу препарата. Не было ни одного слу- чая отмены препарата из-за побочных эффектов. Это так- же говорит в пользу терапии Престансом. Одной из самых частых причин вызова скорой меди- цинской помощи и госпитализации во время аномаль- ной жары 2010 г. были гипертонические кризы [20]. При- чем возникали они часто на фоне гипотонии, характер- ной для жаркой погоды. Каковы же возможные причины этих кризов и какие механизмы обеспечивают высокую эффективность комбинации периндоприла и амлодипи- на в этой ситуации? Избыточная активация симпатоадреналовой си- стемы. Жара, как и любой стрессовый фактор, вызывает акти- вацию симпатоадреналовой системы, проявляющуюся в повышении АД и ЧСС. Однако в процессе адаптации к жаркому климату АД у здоровых людей обычно постепен- но приближается к нижней границе нормы. Уже за пер- вые 3-4 нед адаптации к жаре пульс при работе снижает- ся на 20-30 уд/мин [11]. При понижении температуры воздуха все эти отклонения быстро выравниваются, чем обеспечиваются относительное постоянство внутренней среды и нормальная работоспособность. Однако у боль- ных с ССЗ процессы адаптации несовершенны, что при- водит, в частности, к более высокому уровню АД, гиперто- ническим кризам, стойкой тахикардии и частым жалобам на сердцебиение. ИАПФ подавляют активность симпато- адреналовой системы, уменьшая освобождение норадре- налина и снижая центральную симпатическую актив- ность, что в нашем исследовании подтверждается не- большим, но статистически значимым снижением ЧСС в ходе исследования. Увеличение концентрации натрия в плазме крови. У больных с ССЗ концентрация натрия плазмы крови во время жары увеличивается, а калия - уменьшается, причем эти изменения прямо коррелируют с температу- рой окружающего воздуха. При более длительной и ин- тенсивной жаре значимо снижается клубочковая фильт- рация и повышается уровень креатинина. Эта реакция, так же как снижение АД, соответствует адаптивным реак- циям здоровых людей. Лежащий в ее основе механизм - увеличение реабсорбции натрия в потовых железах и по- чечных канальцах под действием альдостерона и антиди- уретического гормона, а также симпатического возбуж- дения, которое вызывает сужение почечных сосудов и, как следствие - уменьшение почечного кровотока и ско- рости клубочковой фильтрации. Параллельно происхо- дит увеличение содержания катехоламинов в плазме и ак- тивности ренина и ангиотензина II [19]. Результатом опи- санных изменений становится повышение осмолярно- сти крови [11], что, в свою очередь, вызывает сильное ощущение жажды, которая является механизмом, направ- ленным на компенсацию потерь жидкости организмом. Однако динамика концентрации натрия, присущая нор- мальной адаптивной реакции, не всегда «выгодна» боль- ным с ССЗ. Активация ренин-ангиотензин-альдостероно- вой системы может вести к избыточной задержке жидко- сти в организме, нарастанию явлений сердечной недо- статочности, повышению АД. Подавляя ренин-ангиотен- зин-альдостероновую систему, периндоприл вмешивает- ся в описанные процессы. БКК повышают скорость клу- бочковой фильтрации и обладают слабым натрийурети- ческим действием. В результате во время жары концент- рации калия, натрия и креатинина у участников нашего исследования остались на прежнем уровне, а с наступле- нием похолодания достоверно снизились. Таким обра- зом, БКК и ИАПФ некоторым образом действуют против процессов тепловой адаптации, что и заставило подозре- вать их в негативном влиянии на здоровье в периоды ано- мальной жары. Однако эти влияния, по всей видимости, нивелируются вазодилатирующим эффектом этих пре- паратов. Увеличение кровенаполнения кожи и подкож- ной клетчатки в ответ на повышение внешней температуры - один из ведущих механизмов теплоотдачи. У пожи- лых людей и у больных с ССЗ и СД этот механизм регуля- ции страдает в первую очередь. ИАПФ и в еще большей мере БКК дигидропиридинового ряда вызывают выра- женную вазодилатацию кожных сосудов, тем самым спо- собствуют увеличению теплоотдачи и защищают орга- низм от перегревания. «Лекарственные каникулы». Лето - период отпусков и выездов на дачу - ассоцииру- ется со снижением приверженности лечению. Хорошая переносимость и удобство применения Престанса повы- шают приверженность терапии. Уже на 2-м визите мы на- блюдаем ее рост по опроснику Мориски-Грина, причем медиана составила 4 балла, т.е. большинство больных бы- ли привержены терапии. Этот уровень сохранился и на 3-м визите. Важными преимуществами Престанса яв- ляются сокращение количества принимаемых таблеток и отсутствие необходимости их делить. Среди 165 человек только пятеро делили таблетки. Остальным подходили готовые дозировки. Нормализация цифр АД, оптимизация процессов адап- тации и хорошая переносимость лечения закономерно ведут к улучшению качества жизни больных, принимав- ших Престанс в летний период, что отразилось в росте баллов по ВАШ. Выводы В период летней жары терапия Престансом показала себя эффективным и безопасным средством лечения больных АГ, сопровождающегося достижением целевого АД у 73,9%, улучшением качества жизни и повышением приверженности терапии. Терапия Престансом хорошо переносилась, без явле- ний гипотонии и негативных биохимических и электро- литных сдвигов, свойственных реакции организма на жару. Улучшение адаптивной реакции организма в ответ на жару при приеме Престанса проявлялось улучшени- ем эластических свойств артерий и снижением вязко- сти крови.

About the authors

I E Chazova

F T Ageev

M D Smirnova

N V Ageeva

T V Fofanova

O N Svirida

G V Mikhailov

A M Levin

B A Revich

References

Supplementary files