Effects of loop diureticswith differenthalf-elimination times on natriuresis changes in hypertensive patients with different blood pressure profile

Full Text

П отребление соли регулирует уровень артери- ального давления (АД): чем длительнее гипер- тонический анамнез, тем больше нарушается равновесие между потреблением и выделением натрия. Мониторирование натрийуреза является методом об- следования больных артериальной гипертензией (АГ). По-видимому, динамика натрийуреза имеет собствен- ное прогностическое значение. Накопленный опыт позволяет считать, что чем больше разность между по- треблением и выделением натрия, тем более характе- рен суточный профиль АД по типу non-dipper. Ранее на- ми было установлено, что суточный натрийуретиче- ский профиль имеет несколько типов кривых, завися- щих от концентрации натрия и времени [1]. Можно предположить прогностическую роль различных типов кривых. Цель исследования - изучение взаимосвязи кривых натрийурез-время с суточным профилем АД, а также изучение влияния мочегонной терапии на дина- мику натрийуреза и профиль АД. Материалы и методы Проведено открытое сравнительное исследование в параллельных группах в соответствии с правилами ICH GCP. Исследование было одобрено этическим комитетом Городской клинической больницы №4, ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России. Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет; АГ I-II стадии, 1-2-й степени; наличие признаков хронической сердечной недостаточности (ХСН); употребление соли более 6 г/сут; наличие подпи- санного информированного согласия пациента на уча- стие в исследовании. Критерии исключения: пациенты с тяжелой сопутствую- щей патологией в состоянии декомпенсации, скорость клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2, вычис- ленной по формуле Кокрофта-Голта; тяжелые или некон- тролируемые АГ на момент отбора (систолическое АД>180 мм рт. ст. или диастолическое АД>110 мм рт. ст.); нефротический синдром; беременность, период лактации. Скрининг больных для включения в исследование осу- ществлялся на основании базы данных пациентов, при- нимавших участие в эпидемиологическом исследовании по изучению влияния соли на натрийурез [3]. Таким обра- зом, все пациенты, включенные в исследование, имели за- ранее известный натрийурез. На момент включения в ис- следование их состояние требовало титрации доз инги- биторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и назначения мочегонных препаратов. В исследование были включены 56 пациентов (сред- ний возраст 47±7,5 года), клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. После титрования дозы ИАПФ, b-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых ка- налов доза препарата составляла 75% от терапевтиче- ской. Пациенты были рандомизированы по принципу четных и нечетных чисел на 2 группы: торасемида SR (n=28) и торасемида IR (n=28). Метод определения натрийуреза. Натрийурез определялся в 8 порциях анализа мочи по Зимницкому с помощью спектрофотометрического анализа. Использо- вались тест-системы МЭТ-Cl-РС и МЭТ-Креатинин-РС. Метод определения суточного мониторирова- ния АД. Суточное мониторирование АД проводилось с помощью монитора МнСДП-2. Результаты анализирова- лись с помощью программного обеспечения BPLabR. Метод определения белка Тамма-Хорсфалла. Бе- лок ТНР определялся с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), реактивов ИФА, набора Human T-H glyco- protein, THP ELISA. Метод определения ангиотензина II (АТ II). Кон- центрация АТ II определялась в плазме методом ИФА. Характеристика исследуемых препаратов. Между собой сравнивались торасемид SR (замедленного высво- бождения) и IR (немедленного высвобождения). Пациенты получали торасемид SR или IR в дозе 10 мг/сут в 09:00 утра. Методы статистической обработки материала. Для статистической обработки полученных данных ис- пользовали программное обеспечение Statistica 6.1 и SPSS 20.0. Нормальность распределения определялась с помощью критерия Шапиро-Уилка. При изложении ре- зультатов пользовались методами непараметрической и параметрической статистики. Количественные показате- ли представлены в форме: среднее значение (M) ± стан- дартное отклонение (S) или медиана, 25 и 75-й процен- тили. Для сравнения групп применялся критерий Вилкок- сона. Чистота воздействия факторов риска определялась с помощью критерия отношения шансов (ОШ). С целью выявления связи факторов между собой были использо- ваны многомерная и логит-регрессионная модели, непа- раметрический метод ранговой корреляции Спирмена. Для описания времени перехода из одного события в дру- гое был использован метод Каплана-Мейера. Статистически значимыми признавали значения р<0,05. Результаты Типы натрийуретических кривых. Ранее нами было описано 3 типа натрийуретических кривых (рис. 1): изогипонатрийуретический тип - крайне низкие концентрации натрия (0-50 ммоль/л) во всех порциях мочи и отсутствие колебаний концентрации натрия более 50 ммоль/л при сравнении проб (изогипонатрийурия); гипонатрийуретический тип - концентрации нат- рия (50-100 ммоль/л) во всех порциях мочи (гипо- натрийурия) и умеренные колебания натрия в моче в течение суток (100 ммоль/л), отсутствие колебаний нат- рия в течение суток при сравнении проб; изонатрийуретический тип - умеренное снижение концентрации натрия (100-200 ммоль/л) во всех пор- циях мочи и отсутствие колебаний натрия в пробах мочи более 100 ммоль/л (изонатрийурия). Среди пациентов, включенных в исследование, изо- гипонатрийуретический тип был у 25% (n=14); гипо- натрийуретический тип - 29% (n=16); изонатрийуре- тический тип - 46% (n=26). Доказательство связи с поражением тубулоинтерстициальной ткани (ТИТ) почек В рамках исследования была проверена связь с марке- рами поражения ТИТ. Кривой изогипонатрийуретиче- ского типа соответствовал наибольший уровень корреля- ции и с a1-микроглобулином (R=0,62; p<0,05), и с b2-микроглобулином (R=0,41; p<0,05); кривой гипонатрийуретического типа соответствовал уровень корреляции a1-микроглобулина (R=0,35; p<0,05) и b2-микроглобулина (R=-0,69; p<0,05); кривой изонатрийуретического типа соответствовал уровень корреляции a1-микроглобулина (R=-0,86; p<0,05), b2-микроглобулина (R=0,27; p<0,05). Приведенные данные показывают, что наибольшая поло- жительная корреляция с 2 маркерами поражения ТИТ по- чек наблюдается при 1-м типе кривой, тогда как положи- тельная корреляция с кривыми гипонатрийуретического и изонатрийуретического типов проявляется только с 1 маркером поражения ТИТ почек. Динамика типов натрийуретических кривых: гипонатрийуретического и изонатрийуретического Учитывая возможность перехода из одного типа натрийуретической кривой в другой и изменение профи- ля АД с течением времени, за пациентами, имеющими кривые гипонатрийуретического и изонатрийуретиче- ского типов, было продолжено наблюдение. Медиана на- блюдения за пациентами составила 29 (27-38) мес. Зафик- сированы переходы от одного типа натрийуретической кривой к другому: в группе пациентов, получавших торасе- мид SR, не изменили тип кривой 23 пациента, в гипонатри- йуретический тип кривой перешли 2 пациента, в изогипо- натрийуретический тип кривой - 3; в группе пациентов, получавших торасемид IR, в изогипонатрийуретический тип кривой перешли 11 пациентов, в гипонатрийуретиче- ский тип - 8, у 9 - тип кривой не изменился, 3 пациента, имевшие изначальный изонатрийуретический тип кри- вой, перешли к кривой изогипонатрийуретического типа. Таблица 1. Основные клинические характеристики (n=56) Показатель Значение Профиль АД/длительность анамнеза ГБ Количество потребляемой соли, г Мужчины, n (%) 18 (32) dipper 15,5±3,0 Женщины, n (%) 38 (68) non-dipper 18,0±2,0 АД, мм рт. ст. 145±12,9/90±8,3 night-peaker 17,5±2,3 Частота сердечных сокращений, уд/мин 74±6,8 <5 лет 15,4±2,2 Индекс массы тела, кг/м2 29,1±2,5 От 5 до 10 лет 14,9±3,6 Фракция выброса, % 44,8±5,1 >10 лет 17,2±2,6 На рис. 2 и 3 показан переход от одного типа натрий- уретической кривой к другому: ухудшение натрийуреза чаще и значительно раньше по времени наступает в груп- Рис. 1. Типы натрийуретических кривых. Три типа натрийуретических кривых (n=56), результаты представлены в виде медианы значений пе торасемида IR по сравнению с группой торасемида SR. Изменение типа кривых наступает через 23 мес при изна- чальном гипонатрийуретическом типе кривой и через 26 мес при изначальном изонатрийуретическом типе кривой у пациентов, получавших торасемид IR; у пациен- тов, получавших торасемид SR, переход происходит на 26 и 27-м месяце наблюдения соответственно. Различия в группах были достоверны (p<0,05). Динамика изменения суточного профиля АД в зависимости от натрийуреза Всем пациентам был определен суточный профиль АД: в группе пациентов, получавших торасемид SR, профиль АД dipper имели 26 больных, non-dipper - 2, профиль АД night- 220 200 180 Натрий, ммоль/л 160 140 120 100 80 60 40 20 0 06.00-09.00 12.00-15.00 18.00-21.00 24.00-03.00 peaker в этой группе не был зафиксирован; в группе пациен- тов, находившихся на лечении торасемидом IR, профиль АД 09.00-12.00 15.00-18.00 Часы 21.00-24.00 03.00-06.00 dipper имели 18 больных, non-dipper - 6, night-peaker - 4. Среди пациентов, изменивших тип натрийуретической кривой: на изогипонатрийуретический тип: профиль АД dipper имели 5 больных, non-dipper - 7, night-peaker - 2; на гипонатрийуретический тип: профиль АД dipper имели 8 человек, non-dipper - 1, night-peaker - 1; на изонатрийуретический тип: профиль АД dipper имел 31 человек, night-peaker - 1, профиль non-dipper не был зафиксирован. Влияние длительности анамнеза АГ на динамику натрийуреза Проведен анализ типа кривых у пациентов в зависимости от длительности АГ на момент начала исследования. Паци- енты были разделены на группы в зависимости от длитель- ности АГ: менее 5 лет (17 больных), от 5 до 10 лет (24), более 10 лет (15). На рис. 4 представлены общие (для групп SR и IR) данные по переходу от одного типа кривых к другому: чем длительнее анамнез АГ, тем более часто происходили ухудшения натрийуретической кривой. Как видно из рис. 4, пациенты, получающие торасемид IR, имеют более раннее начало перехода из одного типа кривой в другой. Аналогич- ный график для пациентов, получавших торасемид SR, тех- нически невозможно построить, так как ухудшение типа кривых происходило только у пациентов с гипертониче- ским анамнезом 10 и более лет и от 5 до 10 лет. Динамика типов натрийуретических кривых в зависимости от ТНР и АТ II Для установления взаимосвязи влияния изначального типа натрийуретической кривой и первоначального уровня AT II на следующие факторы: уровень АТ II, ТНР, длительность течения ГБ, переход из одного типа в дру- гой, был проведен многофакторный анализ и построены карты Парето. Выявлено, что более всего тип кривой свя- зан с повышением уровня белка ТНР, переходом из одного типа кривой в другой, длительностью гипертонической болезни (ГБ). Уровень АТ II до лечения влиял на уровень АТ II после лечения и был связан с длительностью ГБ: чем длительнее ГБ, тем выше уровень влияния АТ II. Также бы- ла выявлена статистически значимая связь факторов дли- тельности ГБ и перехода из одного типа кривой в другой. Проведен многофакторный анализ связи типа натрий- уретической кривой и получаемого препарата, длитель- ности ГБ с уровнем экскреции белка ТНР, активности АТ II (табл. 2 и 3). Для кривой изогипонатрийуретического ти- па характерны максимальные активность АТ II и экскре- ция белка ТНР по сравнению с кривой гипонатрийурети- ческого типа. Такая же зависимость прослеживается меж- ду группами торасемида SR и IR: в группе торасемида SR независимо от типа кривой наблюдаются меньшая экс- креция белка ТНР и меньший уровень активности АТ II по сравнению с группой торасемида IR, что наиболее харак- 1-й тип 2-й тип 3-й тип терно для пациентов с длительностью ГБ от 5 до 10 лет и более 10 лет. Проанализировано отношение уровня активности АТ II и экскреции ТНР ко времени: с течением времени растет активность АТ II и увеличивается выделение белка ТНР, что свидетельствует о поражении ТИТ почек (рис. 5). Риск перехода из одного типа натрийуретической кривой в другой При подсчете общего риска перехода от одного типа кривой к худшему типу были получены следующие ре- зультаты: вероятность перехода от изонатрийуретиче- ского типа кривой к гипонатрийуретическому - 83,93% (ОШ 11,667); вероятность перехода от гипонатрийурети- ческого типа кривой к изогипонатрийуретическому - 92,86% (ОШ 120,00). Как следует из представленных ре- зультатов, с течением времени и при наличии уже изме- ненного натрийуреза происходит достоверное ухудше- ние процесса экскреции натрия, увеличивается выделе- ние белка ТНР, что является маркером прогрессирующего фиброза ТИТ почек, и нарастает активность АТ II, что до- казывает необходимость мониторирования натрийуреза у больных АГ и с ХСН, а также подтверждает необходи- мость рационального назначения диуретической тера- пии у этой группы пациентов: диуретики с пролонгиро- ванным периодом полувыведения (Т1/2) существенно замедляют процессы повреждения ТИТ почек. Риск изменения суточного профиля АД При статистической обработке полученных данных вы- явлено, что основными предикторами, изменяющими про- филь АД в худшую сторону, являются: чрезмерное употреб- ление соли (ОШ 1,4), длительность гипертонического анамнеза (ОШ 3,5), тип натрийуретической кривой (ОШ 3,4). Вероятность изменения суточного профиля АД на non-dipper или night-peaker составляет 83,3% (ОШ 21,0). Обсуждение У здорового человека экскреция натрия с мочой прямо пропорциональна количеству натрия в организме, в свя- зи с чем колебания его незначительны, несмотря на то что поступление в организм может варьировать в значи- тельных пределах. Строение и функционирование почек оптимально приспособлены для пассивного транспорта основной части натрия [4, 5]. В основном повышение АД служит физиологическим ответом, призванным поддер- жать баланс натрия и объем внеклеточный жидкости в нормальных пределах. Ухудшение механизмов, ответ- ственных за отношение давление/натрийурез, переме- щает кривую «вправо» - так, чтобы более высокие цифры АД были необходимы для достижения выделения доста- Рис. 2. График перехода к кривой 1-го типа. Время перехода к кривой 1-го типа (Каплан-Мейер) Перешедшие Неперешедшие Рис. 3. График перехода к кривой 2-го типа. Время перехода к кривой 2-го типа (Каплан-Мейер) Перешедшие Неперешедшие 06.00-09.00 12.00-15.00 18.00-21.00 24.00-03.00 09.00-12.00 15.00-18.00 21.00-24.00 03.00-06.00 1,0 0,9 0,8 Кумулятивная доля 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 1,0 0,9 0,8 Кумулятивная доля 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 SR IR Мес SR IR Мес точного количества натрия с мочой, требуемого для под- держания гомеостаза, и таким образом постоянно сохра- няются высокие цифры АД [6, 7]. В довольно большом количестве исследований была доказана связь между соль-чувствительной АГ и пораже- нием ТИТ (например, при лекарственно-индуцирован- ном интерстициальном нефрите АГ сопутствовала у 5 из 8 пациентов [8], при ВИЧ-ассоциированном интерстици- альном нефрите - 59% больных). Также имеются экспе- риментальные исследования, в которых вызывали разви- тие АГ путем индукции воспаления в ТИТ (например, при перегрузке белком или циклоспорином). Существуют экспериментальные модели, в которых поражение ин- терстиция вызвано перегрузкой солью [9]. Высокая связь АГ с поражением ТИТ обусловлена нару- шением процессов реабсорбции натрия, а следовательно, и натрийуреза [10]. Основным компонентом ренин-ангио- тензин-альдостероновой системы (РААС), который дей- ствует в почечных канальцах, является АТ II. В частности, в ряде исследований показано, что концентрация в почке АТ II выше, чем его циркулирующий уровень [11]. Кроме то- го, показано, что увеличенная концентрация АТ II в почке приводит к изменению местной гемодинамики, ухудше- нию функций нефронов и в дальнейшем - к структурным изменениям [12, 13]. АТ II является одним из наиболее мощ- ных факторов, способствующих задержке натрия в орга- низме. Это происходит как за счет прямых механизмов су- Рис. 4. Типы кривых в зависимости от длительности АГ. Зависимость перехода от одного типа кривой к другому от времени ГБ (Каплан-Мейер) Завершенная Цензурированная Кумулятивная доля 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Мес До 5 10 и более От 5 до 10 Зависимость перехода от одного типа кривой к другому от времени ГБ, группа IR (Каплан-Мейер) Завершенная Цензурированная Кумулятивная доля 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 -0,2 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Мес До 5 10 и более От 5 до 10 Таблица 2. Уровень белка ТНР в группах Торасемид Переход в тип кривой Длительность АГ, годы Число пациентов (n) Среднее значение уровня ТНР (мг)±S SR Нет перехода <5 8 33,7±8,5 Нет перехода >10 7 39,6±3,9 Нет перехода 5-10 8 34,2±9,1 В 1-й >10 3 51,9±6,0 Во 2-й <5 1 35,2 Во 2-й >10 1 35,6 IR Нет перехода <5 1 31,2 Нет перехода >10 4 65,5±0,3 Нет перехода 5-10 4 57,5±16,9 В 1-й <5 2 52,4±18,2 В 1-й >10 7 62,5±7,7 В 1-й 5-10 2 51,7±23,4 Во 2-й <5 5 41,6±5,3 Во 2-й >10 2 43,3±1,4 Во 2-й 5-10 1 41,2 Таблица 3. Уровень АТ II в группах Торасемид Переход в тип кривой Длительность АГ, годы Число пациентов (n) Среднее значение уровня AT II (нг/мл)±S SR Нет перехода <5 8 14,2±2,8 Нет перехода >10 7 25,2±4,3 Нет перехода 5-10 8 18,2±0,7 В 1-й >10 3 24,8±6,03 Во 2-й <5 1 19,9 Во 2-й >10 1 26,8 IR Нет перехода <5 1 29,4 Нет перехода >10 4 27,3±4,8 Нет перехода 5-10 4 27,4±2,1 В 1-й <5 2 19,7±2,3 В 1-й >10 7 27,8±3,5 В 1-й 5-10 2 23,2±2,7 Во 2-й <5 5 19,02±1,6 Во 2-й >10 2 30,5±2,5 Во 2-й 5-10 1 25,8 Рис. 5. Зависимость уровня активности АТ II и экскреции ТНР от времени. Время наблюдения (мес) = Расстояние взвешенных наименьших квадратов 30 28 26 24 22 20 18 жения почечных артериол, изменения претубулярного кровотока, прямого воздействия на эпителиальные транс- портные клетки, так и за счет действия на альдостерон, что приводит к усилению реабсорбции натрия [13]. В исследовании, проведенном F.Visser и соавт., из- учалось влияние АТ II на функцию почек у соль-чувстви- тельных нормотоников. Исследователи пришли к выводу, что для соль-чувствительных также характерна гипер- активация почечной РААС [14]. G.Kimura и B.Brenner [15] показали, что кривые давление-натрийурез различаются у сольчувствительных и соль-резистентных пациентов с АГ. Кроме того, они предложили 3 основных почечных механизма, приводящих к развитию АГ: повышение клубочково-сосудистого сопротивления; снижение в целом ультрафильтрации в почках; увеличение канальцевой реабсорбции натрия. R.Johnson и G.Schreiner [16] подчеркнули роль микросо- судистых повреждений и тубулоинтерстициального фиброза в развитии соль-чувствительной АГ, сдвигая кри- вую давление-натрийурез вправо. Они показали, что вве- дение АТ II [17] и фенилэфрина [18] может приводить к повреждению почечных микрососудов и тубулоинтер- стициальному фиброзу и соль-чувствительной АГ, даже когда гиперактивность симпатической системы и РААС была достаточно краткосрочна. Аналогичные изменения в почках также были описаны в нескольких экспериментальных моделях: циклоспо- рининдуцированной АГ, естественного старения и соль- чувствительной АГ [19]. У соль-чувствительных пациен- тов на фоне диеты с высоким содержанием соли реаб- сорбция натрия в проксимальных канальцах была повы- шена по сравнению с группой соль-резистентных. На ос- новании этих данных авторы пришли к выводу, что реаб- сорбция натрия в проксимальных канальцах является важным фактором, определяющим изменение отноше- ния давление/натрийурез, которое происходит у соль- чувствительных пациентов с АГ независимо от измене- ния почечной гемодинамики [20, 21]. В исследовании G.Kimura показано, что потеря функцио- нального почечного резерва в результате снижения спо- собности к ультрафильтрации либо усиления канальцевой реабсорбции натрия индуцирует чувствительный к соли тип АГ. Избыточное потребление соли пациентами с соль- чувствительностью приводит к нарушению экскреции нат- рия, что ведет к повышению АД в течение ночи. Ночная АГ компенсируется снижением натрийуреза в дневное время и повышает АД и натрийурез в ночное время [22]. В иссле- довании, проведенном Y.Higashi и соавт., показано, что при наблюдении за пациентами, находящимися на низкосоле- вой диете, профили АД статистически не различались в группе соль-чувствительных и соль-резистентных, в то время как при соблюдении высокосолевой диеты резко увеличивалось ночное повышение АД. Авторы продемон- стрировали, что ночное повышение АД специфично имен- но для соль-чувствительных пациентов [23]. Эти данные нашли подтверждение в проведенном на- ми исследовании: наибольший уровень потребления со- ли отмечен у пациентов с неблагоприятными типами кривых (non-dipper 18,0±2,0; night-peaker 17,5±2,3) по сравнению с пациентами, имевшими профиль АД dipper 15,5±3,0 (15 г - средний уровень потребления соли в про- мышленно развитых странах). Наиболее эффективный способ изменить неблагоприятный профиль АД - это назначить адекватную диуретическую терапию, которая способствовала бы нормализации натрийуретического профиля и тем самым приводила бы к нормализации профиля АД. Это подтверждается данными исследования: в группе торасемида IR число пациентов с неблагопри- ятным профилем АД было достоверно больше, чем в группе торасемида SR. Кроме того, пациенты с 1-м типом натрийуретической кривой (для нее характерна максимальная реабсорбция натрия) имели максимальный уровень АТ II и наиболь- ший уровень экскреции белка THP, что указывает на вы- раженные поражения ТИТ почки. В ряде проведенных исследований [24] сообщается, что пикообразный ди- урез, характерный для диуретиков с коротким Т1/2, также приводит к ускорению фиброза в ТИТ почки. Как показало наше исследование, этот дополнительный факт суще- ственно ухудшает прогноз пациентов, ускоряя процессы фиброза в почке, и провоцирует ухудшение процессов экскреции натрия, изменение суточного профиля АД. С течением времени и при наличии уже измененного натрийуреза происходит достоверное ухудшение экс- креции натрия, увеличивается экскреция ТНР (что яв- ляется маркером прогрессирующего фиброза ТИТ по- чек) и нарастает активность АТ II, изменяется суточный профиль АД на неблагоприятный (что доказывает не- обходимость мониторирования натрийуреза).

About the authors

G P Arutyunov

D O Dragunov

Email: tamops2211@gmail.com

A V Sokolova

References

Supplementary files