Optimization of drug therapy of coronary heart disease and arterial hypertension: choice angiotensin-converting enzyme inhibitors

Full Text

С ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают ведущее место в структуре неинфекционной па- тологии взрослых, являются основной причиной преждевременной смерти и ранней инвалидизации в большинстве экономически развитых стран. В Российской Федерации в 2013 г., по данным Росстата, опубликованным в марте 2014 г., смертность, обусловлен- ная сердечно-сосудистой патологией, составила порядка 55% от общего числа умерших (более 0,5 млн человек). В данной категории лидируют ишемическая болезнь серд- ца - ИБС (29%) и цереброваскулярные заболевания (17%). Основные факторы столь впечатляющей статистики смертности от сердечно-сосудистых проблем - артери- альная гипертензия (АГ) и атеросклероз. Только 40% смертельных случаев, связанных с нарушениями в работе органов кровообращения, соотносится с возрастными особенностями. В 60% случаев из-за подобных наруше- ний умирают люди, у которых сосуды и сердце, по идее, должны быть неизношенными и крепкими. Несмотря на усилия ученых, врачей и органов управле- ния здравоохранением, АГ в РФ остается одной из наибо- лее значимых медико-социальных проблем. По материа- лам обследования, проведенного в рамках целевой Феде- ральной программы «Профилактика и лечение артери- альной гипертензии в Российской Федерации», распро- страненность АГ в динамике даже несколько увеличи- лась - с 39,5 до 40,8% [1, 2]. АГ является многоуровневой проблемой кардиологии и современной медицины в целом. С одной стороны, АГ является одним из основных факторов риска (ФР) разви- тия ССЗ и их осложнений, а с другой - самостоятельным заболеванием. Прямая зависимость между АГ и риском развития ИБС, инсульта и сердечной недостаточности (СН) была проде- монстрирована еще во Фремингемском исследовании (Framingham Heart Study) [3]. Частое сочетание АГ и ИБС (более 80%) наглядно де- монстрируют данные крупного международного про- спективного регистра REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health), составленного на основании данных о 67 888 больных с хроническим атеросклерозом различной локализации, собранных в 44 странах мира, включая РФ [4]. При этом отмечается недостаточный контроль уровня артериального давления (АД) у больных АГ и с ИБС. Уровень АД выше 140/90 мм рт. ст. зафиксиро- ван у 40-65% пациентов в разных регионах мира, при этом наибольший процент отмечался в странах Восточ- ной Европы, в том числе в РФ. Актуальной проблемой для кардиолога и врача первого контакта (терапевта и врача общей практики) является оптимизация терапевтического и профилактического аспектов лекарственной терапии у пациентов с сочета- нием ИБС и АГ. Первоочередной задачей фармакотерапии больных с сочетанием ИБС и АГ является снижение общего риска ССЗ и смертности за счет одновременного воздействия на ФР (в том числе и АГ) и непосредственного воздей- ствия на ИБС с целью предупреждения развития жизнеуг- рожающих осложнений и защиты органов-мишеней. Стабильная стенокардия напряжения является самой распространенной формой ИБС, которая встречается в зависимости от возраста и пола у 1-4% населения [5]. К лекарственным препаратам, улучшающим прогноз у больных со стенокардией (рекомендации 1 класса уров- ня А), относятся: ацетилсалициловая кислота в низких до- зах у всех больных при отсутствии противопоказаний (активное желудочно-кишечное кровотечение, аллергия на ацетилсалициловую кислоту или ее непереноси- мость); статины у всех больных, ингибиторы ангиотен- зинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) при наличии АГ, СН, сахарного диабета (СД) [5, 6]. ИАПФ применяются в клинической практике с 1975 г. и являются одной из наиболее часто используемых групп лекарственных средств для лечения и профилактики ССЗ. Это обусловлено высокой эффективностью и безопас- ностью ИАПФ, доказанных результатами многочислен- ных многоцентровых клинических исследований. системные гипертензии | №1 | 2014 74 обзоры В патогенезе ССЗ важную роль играет активация двух нейрогуморальных систем организма: ренин-ангиотен- зин-альдостероновой (РААС) и симпато-адреналовой (САС). Процесс активации запускается действием ряда неблагоприятных факторов, к которым относятся сниже- ние сердечного выброса, ишемия жизненно важного ор- гана, потеря натрия и воды, значимое изменение рH и др. В ответ происходит образование биологически активно- го вещества - ангиотензина II (АТ II), являющегося мощ- ным вазоконстриктором, стимулирующим выброс альдо- стерона, а также повышающим активность САС посред- ством выброса норадреналина, активирующим РААС, что стимулирует синтез ренина. В результате повышения ак- тивности этих систем происходит сужение сосудов, уве- личение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, что позволяет поддерживать функцию кровооб- ращения на оптимальном уровне и сохранять гомеостаз организма. В норме активация прессорных систем орга- низма (РААС и САС) противодействует депрессорной (калликреин-кининовой) системе, вызывающей систем- ную вазодилатацию (ключевое звено - брадикинин). При длительном действии различных патологических факто- ров нарушается нормальная регуляция и начинают пре- обладать эффекты прессорных систем. ИАПФ тормозят эффекты прессорных систем, одно- временно активируя депрессорную систему. Основные эффекты ИАПФ обусловлены блокадой АПФ, что приво- дит к устранению вазопрессорного, антидиуретического и антинатрийуретического действия АТ II, усилению со- судорасширяющего, диуретического и натрийуретиче- ского действия брадикинина и других эндогенных вазо- дилататоров (простагландинов E2 и J2, натрийуретического пептида, эндотелиального фактора релаксации), а также к опосредованной блокаде активности САС путем торможения синтеза норадреналина. К сердечно-сосудистым эффектам ИАПФ относятся: системная артериальная вазодилатация без развития рефлекторной тахикардии (уменьшение постнагрузки на левый желудочек); венозная вазодилатация (увеличе- ние емкости венозной системы, уменьшение преднагруз- ки); предотвращение дилатации желудочков; регресс ги- пертрофии желудочков, стенки артерий и артериол; ко- ронарная вазодилатация; подавление реперфузионных желудочковых аритмий; потенцирование вазодилати- рующего действия нитратов и предотвращение развития толерантности к ним; уменьшение задержки натрия и во- ды, увеличение содержания калия. Кардиопротективное действие ИАПФ в первую очередь обусловлено пред- отвращением дилатации желудочков; обратным развити- ем гипертрофии желудочков и подавлением реперфу- зионных желудочковых аритмий. Локальные гормональные системы (в том числе и РААС) в разных органах и тканях организма были выявле- ны в середине 1980-х годов. Активация тканевых РААС происходит параллельно плазменной (циркулирующей) системе, но их действие отличается. Плазменная РААС ак- тивируется быстрее, но вызываемые эффекты при этом непродолжительные. Напротив, активность тканевых РААС нарастает постепенно, но сохраняется дольше. До 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани и всего 10% - на плазму. Соответственно, АТ II может обра- зовываться в результате деятельности тканевых и плаз- менной РААС [7]. За развитие органных поражений ответ- ственно тканевое звено РААС. Степень аффинности раз- ных ИАПФ к тканевому и плазменному АПФ различна. Следовательно, преимущества имеют ИАПФ, обладаю- щие высоким сродством к обоим АПФ, особенно к ткане- вому, в первую очередь это относится к периндоприлу [8]. Известно, что активация РААС тесно связана с процес- сами прогрессирования атеросклероза. Так, повышение АТ II ускоряет атерогенез за счет повышения захвата и окисления липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) макрофагами и эндотелиальными клетками, развития сосудистого воспаления с активацией провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, макрофагов и моноцитов, стимуляции тромбообразования и пр. Совокупные данные экспериментальных и клиниче- ских исследований позволяют считать, что способность ИАПФ предупреждать тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (ССО) обусловлена их тканевыми эффекта- ми, ведущими к восстановлению структуры и функции эндотелия артериальной стенки, что приводит к антиате- росклеротическому эффекту [9-11]. В связи с этим подавление активности локального АПФ, торможение развития эндотелиальной дисфункции и ате- росклеротического процесса с помощью лекарственных средств, блокирующих активность РААС, уменьшающих продукцию АТ II и разрушение брадикинина, является па- тогенетически обоснованным подходом у больных с ИБС. Метаанализ многоцентровых исследований по оценке действия ИАПФ и БРА у пациентов с ИБС показал снижение сердечно-сосудистой смертности и риска ИМ при исполь- зовании ИАПФ, что не было подтверждено для БРА [12-14]. Антиишемический эффект ИАПФ может быть объ- яснен как прямой коронародилатацией за счет повыше- ния концентрации вазодилататоров (брадикинин, эндо- телиальный фактор релаксации и др.) и уменьшения кон- центрации вазоконстрикторов (АТ II, катехоламины и др.) в стенке коронарных артерий, способствующей уве- личению доставки кислорода и метаболитов к миокарду, так и системной вазодилатацией (без развития рефлек- торной тахикардии), приводящей к снижению пред- и постнагрузки и снижению потребности миокарда в кислороде и метаболитах. Задачей собственно антигипертензивной терапии у па- циентов с АГ, в том числе и в сочетании с ИБС, является достижение и стабильное поддержание АД на целевом уровне. В международных и российских рекомендациях по АГ [15, 16] отмечается, что все основные классы анти- гипертензивных препаратов (ИАПФ, БРА, диуретики, ан- тагонисты кальция - АК, β-адреноблокаторы - β-АБ) оди- наково снижают АД. У каждого препарата есть доказан- ные эффекты и свои противопоказания в определенных клинических ситуациях. Антигипертензивный препарат в соответствии с совре- менными представлениями помимо эффективного сниже- ния АД с достижением его целевых значений должен отве- чать нескольким основным требованиям. В первую оче- редь он должен обеспечивать оптимальную органопротек- цию, обусловленную не только снижением АД, но и допол- нительными свойствами препарата. Другим важным усло- вием рационального выбора антигипертензивного препа- рата является его способность минимизировать риск ССО, которые являются причиной ранней инвалидизации и со- храняющихся высоких показателей смертности от ССЗ. У больных с ИБС для коррекции АД препаратами выбо- ра могут быть β-АБ, АК и ИАПФ. Однако у ряда больных с ИБС возможность применения препаратов 2 первых групп ограничена. Согласно современным рекоменда- циям ИАПФ можно назначать всем больным АГ и с ИБС со стабильной стенокардией независимо от состояния инотропной функции миокарда, в том числе пациентам, перенесшим инфаркт миокарда (ИМ), с дисфункцией ле- вого желудочка и хронической СН. Максимального результата от лечения ИАПФ следует ожидать в тех клинических ситуациях, при которых они доказали возможность предупреждать развитие основ- ных ССО (ИМ, СН, инсульт, смерть). К подобным ситуа- циям относятся АГ, стабильная ИБС, острый и перене- сенный ИМ, СН. Значительное разнообразие представителей класса ИАПФ, наличие у них класс-специфических и собствен- ных (дополнительных) эффектов нередко может затруд- нить выбор конкретного препарата. В этих ситуациях ре- шение об использовании того или иного лекарственного средства для базисной терапии ССЗ должно приниматься системные гипертензии | №1 | 2014 в соответствии с принципами рациональной фармакоте- рапии [17, 18] и имеющейся доказательной базой приме- нения препарата, которая основывается на данных ран- домизированных контролируемых исследований, их ме- таанализов, результатах обсервационных и других иссле- дований высокого научного качества. Целый ряд крупных исследований позволяет рассмат- ривать в качестве препарата первого выбора периндо- прил, обладающий большой доказательной базой, свиде- тельствующей о его положительном влиянии на все этапы сердечно-сосудистого континуума и улучшении прогноза у больных с сердечно-сосудистой патологией [19-23]. Периндоприл является эффективным препаратом для лечения АГ любой степени тяжести: мягкой, умеренной и тяжелой. На фоне его применения отмечается снижение как систолического АД, так и диастолического АД в поло- жении лежа и стоя. Снижение АД достигается достаточно быстро. У больных с позитивным ответом на лечение нормализация АД наступает в течение месяца. При этом эффекта привыкания не наблюдается. Прекращение лечения не сопровождается развитием синдрома отмены. Антигипертензивная эффективность периндоприла до- казана в многоцентровых международных и российских исследованиях с участием сотен тысяч пациентов. Периндоприл позволяет эффективно контролировать АД независимо от предшествующей терапии - и при впервые выявленной АГ, и при АГ, не контролируемой АК, диуретиками и β-АБ. Были показаны возможности допол- нительного снижения систолического и диастолическо- го АД при переводе на периндоприл больных, ранее при- нимавших другие ИАПФ с недостаточным антигипертен- зивным эффектом [24]. Положительное влияние периндоприла на веро- ятность возникновения ССО имеет большую доказатель- ную базу. Одним из крупнейших в этом плане является многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование EUROPA - самый большой и длительный проект у больных со стабильной ИБС с низким риском ССО, которое подтверждает эффек- тивность периндоприла в предупреждении неблагопри- ятных исходов заболевания [19]. В ходе исследования продолжительностью 4 года из- учался эффект периндоприла у пациентов со стабильной ИБС. В клиническом исследовании приняли участие 12 218 пациентов старше 18 лет: 6110 пациентов прини- мали периндоприл третбутиламин по 8 мг (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) и 6108 пациентов - пла- цебо. Основными критериями оценки были сердечно-со- судистая смертность, нефатальный ИМ и/или остановка сердца с последующей успешной реанимацией. Для участия в исследовании были отобраны пациенты с ИБС с установленным ИМ как минимум за 3 мес до скри- нинга, прошедшие коронарную реваскуляризацию как минимум за 6 мес до скрининга, ангиографически вы- явленным стенозом (как минимум 70% сужения одной или более основных коронарных артерий) или позитив- ным стресс-тестом при наличии в анамнезе болей в гру- ди. Препарат назначался в дополнение к стандартной те- рапии, применяемой при гиперлипидемии, АГ и СД. Большинство пациентов принимали антиагреганты, ги- полипидемические средства и β-АБ. К концу исследования соотношение числа пациентов, принимавших перечислен- ные группы препаратов, составило 91, 69 и 63% соответ- ственно. Через 4,2 года результатом терапии периндопри- лом третбутиламином в дозе 8 мг 1 раз в сутки было значи- тельное уменьшение относительного риска на 20% (95% до- верительный интервал) развития предварительно опреде- ленных осложнений: у 488 (8%) пациентов из группы, при- нимающей периндоприл третбутиламин, и у 603 (9,9%) па- циентов из группы плацебо (р=0,0003). Результат при этом не зависел от пола, возраста, АД и наличия ИМ в анамнезе. Постфактум-анализ исследования EUROPA показал, что больные со стабильной ИБС без клинических проявле- 76 обзоры ний СН, получавшие терапию периндоприлом в сочета- нии с АК, имели лучший отдаленный прогноз (снижение риска развития осложнений заболевания) по сравнению с лицами, не получавшими такое лечение [25]. Результаты исследования EUROPA послужили основа- нием для включения периндоприла в Европейские и На- циональные рекомендации по лечению ИБС и стабиль- ной стенокардии. Эти результаты нельзя автоматически экстраполиро- вать на другие препараты из группы ИАПФ, поскольку эналаприл (исследование CAMELOT), квинаприл (иссле- дование QUIET) и трандолаприл (исследование PEACE) не продемонстрировали достоверного положительного влияния на риск развития осложнений и прогноз у боль- ных со стабильной стенокардией. Логичным развитием идей исследования EUROPA стало российское исследование ПРЕМЬЕРА [26, 27]. Лучший контроль АД на фоне терапии периндоприлом сопровож- дался достоверным уменьшением частоты ишемических изменений на электрокардиограмме, количества присту- пов стенокардии в неделю и снижением необходимости в приеме нитратов. В российском исследовании ПАГОДА при назначении периндоприла выявлено достоверное улучшение переносимости физических нагрузок [28]. В метаанализе основных и наиболее значимых трех клинических исследований периндоприла, в который во- шли 29 493 пациента с разной степенью сердечно-сосу- дистого риска со стабильной стенокардией напряжения (EUROPA), с инсультом в анамнезе (PROGRESS) и СД (ADVANCE). В метаанализе суммированы эффекты периндоприла, в том числе в комбинации с индапами- дом, на общую и сердечно-сосудистую смертность. Было показано достоверное снижение относительного риска развития инсульта на 18%, нефатального ИМ - на 20%, улучшение глобального прогноза пациента (снижение относительного риска развития сердечно-сосудистой смертности на 15% и общей смертности на 11%) [29]. Способность периндоприла замедлять процессы про- грессирования атеросклероза и уменьшать выраженность эндотелиальной дисфункции доказана в ряде клиниче- ских исследований [9, 30-34], в частности в сателлитных исследованиях PERSPECTIVE, PERFECT, PERTINENT в рам- ках исследования EUROPA. Так, в исследовании PERTINENT доказано влияние периндоприла на уровень ряда воспалительных маркеров (фибриноген, С-реактив- ный белок, D-димер, фактор Виллебранда, хромогранин и эндотелиальная NO-синтетаза), в исследовании PERSPECTIVE - уменьшение прогрессирования коронар- ного атеросклероза, в исследовании PERFECT был отме- чен достоверный прирост эндотелийзависимой вазоди- латации плечевой артерии по результатам ультразвуково- го исследования высокого разрешения [9, 34]. В целом ряде исследований отмечено положительное влияние периндоприла на липидный профиль. В иссле- довании ПРАВИЛО у пациентов с АГ было отмечено до- стоверное снижение общего холестерина (ОХС) на 15%, ЛПНП - на 16,3% и повышение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) - на 9,5% [35]. У пациентов с ожирени- ем и АГ полугодовая терапия периндоприлом достоверно снижает ОХС, ЛПНП и триглицериды соответственно на 8,8, 12,5 и 15,2% и повышает ЛПВП на 22,2% [36]. Схожие результаты были получены в российском исследовании ПРЕМИЯ [37]. Таким образом, из группы ИАПФ препаратом выбора для лечения пациентов с ИБС и АГ является периндоприл. На заключительном этапе выбора лекарственного препа- рата с позиций рациональной фармакотерапии [17] яв- ляется выбор конкретного препарата. На сегодняшний день таким препаратом является Престариум® А («Лабо- ратории Сервье», Франция). В первых исследованиях периндоприл применяли в виде соли третбутиламина со специальными условиями и сроком хранения не более 2 лет. В настоящее время в практической деятельности и многочисленных исследо- ваниях используется новая улучшенная форма периндо- прила - соль периндоприла аргинин. Обе соли периндо- прила обладают одинаковой биодоступностью и полной биоэквивалентностью [37-39]. В сравнительных иссле- дованиях показаны терапевтическая эквивалентность обеих солей периндоприла [40] или большая эффектив- ность аргининовой соли периндоприла [41]. Кроме этого, перевод пациентов на прием Престариума А был эконо- мическим выгодным [42]. Поэтому все данные, накоплен- ные доказательной медициной в отношении периндо- прила при лечении АГ, профилактике сердечно-сосуди- стых катастроф при ИБС, снижении риска сердечно-со- судистой смертности, нефатального ИМ, распростра- няются и на новую форму периндоприла. Стабильность аргининовой соли периндоприла оказалась существенно выше, что позволило увеличить срок хранения препарата на 50% - до 3 лет, независимо от температуры. Исследова- ния последних лет свидетельствуют о высокой эффек- тивности препарата Престариум® А для лечения и про- филактики ССЗ [43-50]. Немаловажным фактором в пользу применения препа- рата Престариум® А у пациентов с ССЗ является его со- вместимость с основными группами лекарственных пре- паратов, применяемых в кардиологической практике, си- нергизм действия и потенцирование полезных фармако- логических эффектов [11, 19, 20, 22, 23, 27, 35, 40, 48]. Заключение Применение препарата Престариум® А в комплексной терапии позволяет кардиологу и врачу первого контакта оптимизировать терапевтический и профилактический аспекты лекарственной терапии у пациентов с сочетани- ем ИБС и АГ. Обоснованность выбора Престариума А у больных с ИБС и АГ и его преимущества перед другими ИАПФ определяются дополнительными свойствами, ко- торые заключаются в стойком контроле АД в течение 24 ч, предупреждении ремоделирования сердца, улучшении коронарного и миокардиального резервов сердца, выра- женной ангиопротекции и восстановлении нарушенной функции эндотелия, замедлении процессов атерогенеза и в итоге в снижении суммарного риска развития ССО.

About the authors

D I Trukhan

L V Tarasova

References

Supplementary files