Chronic obstructive pulmonary disease combined with arterial hypertension: efficacy and safety ofthesustained-release indapamide (Arifon® retard)

Full Text

В последние годы наблюдается рост числа больных с сочетанной патологией сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Достаточно распростра- ненным является сочетание артериальной гипертонии (АГ) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), частота которых увеличивается с возрастом [1, 2]. АГ обнаруживается у больных ХОБЛ с разной частотой (от 6,8% до 76,3%), составляя в среднем 34,3% [3-6], что свидетельствует об актуальности данной коморбидности. В современной концепции ХОБЛ, разработанной экс- пертами Всемирной организации здравоохранения, под- черкивается, что тяжесть течения и прогноз ХОБЛ часто определяются внелегочными проявлениями заболева- ния, в первую очередь сердечно-сосудистыми. Эта пози- ция нашла достойное отражение в новой программе по глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (GOLD, пересмотр 2011 г.) [7]. Высокая распространенность АГ у больных ХОБЛ в по- пуляции представляет немалые сложности как для обще- практикующих врачей, так и для узких специалистов. Со- четание этих заболеваний требует более дифференциро- ванного подхода к выбору антигипертензивной терапии. Ведение таких больных имеет свои особенности и должно быть весьма тщательным в связи с тем, что ХОБЛ значительно увеличивает риск прогрессирования сер- дечно-сосудистых заболеваний и вероятность смертель- ного исхода. Так, у пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ на каждые 10% снижения объема форси- рованного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) риск сердечно- сосудистой смертности возрастает на 28%, других собы- тий - на 20% [4]. Очевидно, что высокая распространенность сочетания ХОБЛ и АГ является не только результатом сочетания двух разных заболеваний, но и отражением существования взаимосвязей между этими заболеваниями с общими звеньями патогенеза, требующими детального изучения и неоднозначного подхода к терапии [8]. Отличительными особенностями течения АГ у пациен- тов с ХОБЛ являются: большая частота встречаемости поражения органов- мишеней; более значительное повышение диастолического арте- риального давления (ДАД); нарушение суточного ритма АД с недостаточным его снижением в ночные часы; повышенная вариабельность АД; значительная активация ренин-ангиотензин-альдосте- роновой системы; нередко повышение АД при усилении бронхообструк- тивного синдрома. Несмотря на современные достижения в лечении АГ, остаются малоосвещенными вопросы комплексного под- хода к лечению этого заболевания в сочетании с базисной терапией ХОБЛ у пациентов с сочетанной патологией. Лечение пациентов с коморбидными состояниями пред- ставляет не только медицинскую, но и важную социаль- ную, и в первую очередь экономическую, проблему. На лечение больных старше 65 лет с двумя или более одно- временно существующими заболеваниями расходуется до 90% всех средств системы здравоохранения [9]. В настоя- щее время подбор терапии для пациентов с ХОБЛ в соче- тании с АГ остается серьезной проблемой, так как комби- нация этих заболеваний приводит к значительному отя- гощению каждого из них [10-12], а применяемые гипо- тензивные, бронхолитические и гормональные препара- ты в ряде случаев обладают побочными эффектами, утя- желяющими течение коморбидной патологии. Существует проблема медикаментозной терапии АГ у больных ХОБЛ, так как ряд препаратов, составляющих основу терапии АГ, ограничен к применению при брон- хообструктивных заболеваниях. Активное лекарствен- ное воздействие на одно заболевание во многих случаях связано с угрозой развития ятрогенного обострения со- четанной патологии. Известно, что некоторые препара- ты, снижающие АД, могут вызывать нежелательные эф- фекты у больных ХОБЛ. Так, ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента (ИАПФ), b-адреноблокаторы (b-АБ), применяемые по поводу АГ и/или ишемической болезни сердца, могут ухудшать течение ХОБЛ (риск раз- вития кашля, одышки, появление и усиление бронхо- обструкции). Вместе с тем базисные препараты, назна- чаемые по поводу ХОБЛ (бронходилататоры, глюкокор- тикостероиды - ГКС), через стимуляцию адренорецеп- торов могут отрицательно влиять на течение сердечно- сосудистой патологии (риск развития аритмии, повыше- ние АД). Несмотря на это, в программе GOLD (пересмотр 2011 г.) указано, что «…лечение ХОБЛ у пациентов с АГ должно проводиться как обычно, поскольку нет прямых доказательств того, что ХОБЛ следует лечить иначе при наличии АГ» [7]. До настоящего времени не существует доказательной базы эффективности антигипертензивной терапии и влияния ее на конечные точки у больных с сочетанной па- тологией АГ и ХОБЛ. Современные международные мно- гоцентровые исследования в основном ставят своей це- лью сравнение эффективности разных классов препара- тов или их комбинаций. Возможности использования ре- зультатов данных исследований в реальной клинической практике зачастую ограничены, так как в список критери- ев исключения попадает большое число больных АГ с со- четанной патологией, в том числе и ХОБЛ. Так, в европей- ских рекомендациях по ведению АГ (ESC/ESH 2007 - Ев- ропейское общество кардиологов - European Society of Cardiology - ESC и Европейское общество по изучению ги- пертензии - The European Society of Hypertension - ESH) вообще не выделяется такого клинического варианта АГ, как сочетание с ХОБЛ [13]. В национальных клинических рекомендациях в разделе «АГ в сочетании с патологией легких» обсуждаются особенности ведения АГ у пациен- тов с ХОБЛ и бронхиальной астмой, проблемы подбора антигипертензивных препаратов (АГП), предпочтитель- ные терапевтические стратегии [14]. При лечении АГ у больных ХОБЛ оправдано назначе- ние лекарственных препаратов, не только эффективно снижающих АД, но и не ухудшающих течение ХОБЛ, а при возможности оказывающих положительное влияние на общие патогенетические механизмы формирования ХОБЛ и АГ. Терапия таких больных должна учитывать: адекватный контроль АД в ночные и ранние утренние часы с учетом выявленных нарушений суточного ритма у данной категории больных; отсутствие эффектов, ухудшающих бронхиальную про- ходимость, бронхореактивность и усугубляющих ги- поксемию; совместимость препаратов с базисными средствами лечения ХОБЛ; отсутствие влияния на фармакодинамику гипотензив- ных препаратов в условиях гипоксии; отсутствие клинически значимого гипокалиемическо- го эффекта и прокашлевого действия; положительное влияние на гемодинамику малого круга кровообращения; выраженные кардио- и вазопротективные эффекты; влияние на эндотелий. Для длительной антигипертензивной терапии жела- тельно использовать препараты пролонгированного действия, обеспечивающие 24-часовой контроль АД при однократном приеме. Количество назначаемых препара- тов зависит от исходного уровня АД и сопутствующих за- болеваний. Для пациентов с низким или средним сердеч- но-сосудистым риском в начале лечения возможно на- значение монотерапии с последующим увеличением при необходимости количества и/или доз лекарственного средства. Однако пациентам с высоким и очень высоким риском следует сразу назначать комбинацию двух АГП. Согласно национальным рекомендациям в настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов АГП: ИАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензи- на II, антагонисты кальция (АК), b-АБ, диуретики. В каче- стве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии могут использоваться a-АБ, агонисты имидазо- линовых рецепторов и прямые ингибиторы ренина. На выбор препарата оказывают влияние разные причины, наиболее важные из них: наличие у больного факторов риска, поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний, поражения почек, метаболическо- го синдрома, сахарного диабета, предыдущих индивидуаль- ных реакций больного на препараты разных классов; сопутствующие заболевания, при которых необходимо назначе- ние или ограничение применения АГП разных классов, и ве- роятность взаимодействия с другими назначенными ле- карствами [15]. Назначение любого АГП или комбинации препаратов должно основываться на доказанных эффек- тивности и безопасности применения именно этих препа- ратов у пациентов в подобной клинической ситуации. У больных с сопутствующей патологией рациональ- ный выбор гипотензивной терапии особенно сложен. При сочетании у одного пациента АГ и ХОБЛ имеются свои ограничения и показания к назначению разных классов АГП. Так, при приеме ИАПФ часто развивается сухой ка- шель, что, по мнению большинства исследователей, про- исходит из-за накопления в эпителии бронхов брадики- нина [10, 11, 16-19]. Помимо этого, накопление брон- хоирритантов (брадикинина и субстанции Р) может при- вести к развитию бронхоспазма [20]. Сухой кашель возни- кает приблизительно у 10% больных, в тяжелых случаях способен существенно затруднить дыхание и ухудшить качество жизни больного ХОБЛ, а в ряде случаев может ошибочно расцениваться как обострение легочного забо- левания. Кашель при назначении ИАПФ может приводить к необоснованному усилению бронхолитической тера- пии и снижению приверженности пациентов лечению. АК занимают важное место в лечении АГ у больных ХОБЛ. Вместе с тем необходимо помнить о нередком по- бочном эффекте АК - появлении отеков на нижних ко- нечностях, что при наличии у больного хронического ле- гочного сердца может ошибочно трактоваться как деком- пенсация сердечной деятельности. Большие дозы этих препаратов могут повышать вентиляционно-перфузион- ные соотношения вследствие подавления компенсатор- ной вазоконстрикции, тем самым усиливая гипоксию. b-АБ являются препаратами выбора у больных АГ в со- четании со стенокардией, однако при наличии ХОБЛ вы- бор этого класса препаратов представляет серьезную проблему. Они до последнего времени являлись един- ственным классом АГП, применение которых было про- Таблица 1. Динамика показателей СМАД при включении в терапию индапамида пролонгированного действия (Арифона ретард) Показатели СМАД Исходно Через 3 мес p Среднее САД, ночь, мм рт. ст. 130,4±10,5 127,4±9,7 0,32 Среднее ДАД, ночь, мм рт. ст. 92,3±7,4 71,4±5,8 <0,05 Суточный индекс САД, % 6,7±7 11,3±3,5 <0,05 Суточный индекс ДАД, % 6,2±5,5 10,7±5,3 <0,05 Индекс времени САД, ночь, % 56,4±29,4 30,4±21,5 <0,05 Индекс времени ДАД, ночь, % 47,2±23,5 31,6±21,7 <0,05 Вариабельность САД, ночь, мм рт. ст. 15,9±3,7 10,5±2,5 <0,05 Вариабельность ДАД, ночь, мм рт. ст. 12,4±2,5 11,3±4,5 0,056 Таблица 2. Динамика параметров ФВД и данных БПГ при включении в терапию индапамида пролонгированного действия (Арифона ретард) Параметры легочной функции Исходно Через 3 мес p ОФВ1, л 1,2±0,07 1,18±0,08 0,92 ОФВ1, % 53,4±4,5 51,9±2,7 0,73 FVC, л 2,31±0,09 2,26±0,08 0,79 FVC, % 69,7±3,5 66,4±3,1 0,56 TLC, % 107,4±5,6 114,2±6,3 0,26 RV, % 153,7±11 151,5±8,4 0,67 RV/TLC 0,65±0,05 0,61±0,53 0,73 FRC, % 150,5±12,6 143,5±19,9 0,35 Примечание. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка, если не указано другое. FVC - жизненная емкость легких, TLC - общая емкость легких, RV - остаточный объем легких, FRC - функциональная остаточная емкость легких. кардиопульмонология 57 тивопоказано больным ХОБЛ. Однако с появлением кар- диоселективных b-АБ эти ограничения снизились [7]. Диуретики. Широкое распространение с целью лече- ния АГ в клинической практике имеют диуретики. Со- гласно современным клиническим рекомендациям они входят в число пяти основных классов для лечения АГ как в качестве монотерапии, так и в составе комбинирован- ного лечения. Однако при назначении тиазидных и/или петлевых диуретиков больным АГ, сочетающейся с ХОБЛ, существенно возрастает риск возникновения нежела- тельных явлений в виде гипокалиемии, который увеличи- вается при одновременном применении b2-агонистов, ингаляционных и особенно системных ГКС [21]. Следует помнить, что у больных ХОБЛ даже небольшая потеря ка- лия негативно влияет на работу дыхательной мускулату- ры и может способствовать прогрессированию дыха- тельной недостаточности, что ведет к развитию метабо- лического алкалоза, угнетению дыхательного центра и существенно усугубляет гипоксию. Неблагоприятное влияние тиазидных диуретиков на электролитный, ли- пидный, углеводный и пуриновый обмен является наибо- лее частой причиной развития осложнений, в том числе и жизнеугрожающих [22, 23]. Тиазидные диуретики относятся к наиболее старым АГП. Новая эра тиазидоподобных диуретиков связана с появлением индапамида (1974 г.). В 1997 г. была создана новая ретардная лекарственная форма препарата, содер- жащая пониженную дозу индапамида, - Арифон® ретард 1,5 мг (Лаборатории Сервье). Арифон® ретард 1,5 мг яв- ляется представителем нового поколения тиазидных ди- уретиков с модифицированным высвобождением ле- карственного вещества, имеющим клинические преиму- щества, доказанную эффективность и благоприятный профиль безопасности у разных категорий пациентов с АГ, включая пожилых и больных с поражением органов- мишеней. К настоящему времени накоплена большая до- казательная база, свидетельствующая о его эффективно- сти и положительном влиянии на прогноз. В многочисленных клинических рандомизированных исследованиях [24, 25] показаны органопротективные свойства индапамида пролонгированного действия (Арифона ретард), такие как благоприятное действие на морфофункциональное состояние миокарда (уменьше- ние гипертрофии левого желудочка, улучшение сократи- тельной способности миокарда, благоприятное влияние на диастолическую функцию левого желудочка), нефро- протективное действие (снижение уровня микроальбу- минурии, нормализация внутриклубочковой гемодина- мики) [25]. В крупном многоцентровом исследовании HYVET [26] на фоне терапии Арифоном ретард у пациен- тов старше 80 лет было показано снижение общей смерт- ности на 21%, сердечно-сосудистой смертности - на 23%, смертности от инсульта - на 39% и снижение риска раз- вития инсульта - на 30%. Практический интерес представляют не только эффек- тивность, но и метаболические эффекты Арифона ретард при его длительном приеме. В разных клинических ис- следованиях было доказано, что Арифон® ретард не вы- зывает значимых изменений липидного, углеводного, пу- ринового и электролитного обмена [27-29]. Индапамид пролонгированного действия (Арифон® ре- тард) помимо доказанного гипотензивного обладает ря- дом плейотропных эффектов, таких как прямое вазодила- тирующее действие благодаря блокированию медленных кальциевых каналов в гладкомышечных клетках сосуди- стой стенки, повышение синтеза простациклина в сосуди- стой стенке и простагландина Е2 в почках, подавление синтеза эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора за счет увеличения синтеза эндотелиального проста- циклина. Кроме того, индапамид обладает антиоксидант- ными свойствами, повышая биодоступность оксида азота, уменьшая его разрушение, тем самым улучшая структур- ное и функциональное состояние эндотелия [30-32]. Наибольший практический интерес представляет оценка эффективности и в первую очередь безопасности применения индапамида пролонгированного действия (Арифон® ретард) у больных АГ в сочетании с ХОБЛ, ко- торый все чаще является неотъемлемым компонентом комбинированной антигипертензиновой терапии. Все сказанное диктует необходимость более детального из- учения особенностей течения АГ у больных ХОБЛ, оцен- ки безопасности применения Арифона ретард у данной категории пациентов, учитывая высокий удельный вес этих больных и трудности подбора фармакотерапии. С учетом изложенных ранее положений проводится исследование, целью которого является оценка эффек- тивности и безопасности применения индапамида про- лонгированного действия (Арифона ретард) в комплекс- ной терапии больных ХОБЛ в сочетании с АГ. Материалы и методы Под наблюдением находились 33 пациента с ХОБЛ в сочетании с АГ (27 мужчин и 6 женщин, средний возраст 60,8±10,5 года, индекс курящего человека - 42,3±11,5 пач- ко-лет, ОФВ1 - 58,4±11,5%). Диагноз был подтвержден клинико-анамнестическими данными и результатами ла- бораторно-инструментальных методов исследования. Длительность ХОБЛ от момента постановки диагноза - 10,5±3,5 года, длительность АГ - 14,3±7,4 года. Все боль- ные находились под амбулаторным наблюдением. В свя- зи с недостаточной эффективностью проводимой гипо- тензивной терапии всем пациентам добавлялся индапа- мид пролонгированного действия (Арифон® ретард) внутрь 1,5 мг 1 раз в сутки. Срок наблюдения - 3 мес. Больные находились под динамическим наблюдением. Исходно и через 3 мес проводилось суточное монитори- рование АД (СМАД) прибором Meditech ABPM 04, из- учались спирографические показатели, данные бодипле- тизмографии (БПГ) и уровень калия в сыворотке крови, а также оценивалась динамика респираторных жалоб (вы- раженность кашля, мокроты, одышки) по результатам са- моактуализационного теста и шкалы одышки Medical Re- search Council. Результаты исследования У пациентов с ХОБЛ существенные изменения в течении АГ относились преимущественно к ночному периоду: нару- шение суточного ритма АД с недостаточным его снижени- ем и повышением АД в ночные часы по типу «нон-диппер» и «найт-пикер», повышение уровня ДАД и индекса времени подъема АД в ночное время суток. У всех пациентов выявле- но повышение вариабельности АД в ночное время суток [33]. При включении в терапию Арифона ретард отмечены нормализация суточного профиля АД у 67% больных, сни- жение уровня среднего ДАД ночью (с 92,3±7,4 до 71,4±3,8 мм рт. ст.), снижение среднего индекса нагрузки давлением ночью (по систолическому АД - САД - с 56,4±29,4 до 30,4±21,5%, по ДАД - с 47,2±23,5 до 31,6±21,7%), снижение вариабельности САД ночью (с 15,9±3,7 до 10,5±2,5 мм рт. ст), для всех p<0,05 (табл. 1). На фоне лечения Арифоном ретард не отмечалось ухудшения показателей функции внешнего дыхания (ФВД) и данных БПГ (табл. 2). Уровень калия в сыворотке крови через 3 мес терапии до- стоверно не различался с исходными значениями. Заключение У пациентов с ХОБЛ существенные изменения в тече- нии АГ относились к ночному периоду: нарушался суточ- ный ритм АД с недостаточным его снижением («нон-дип- пер») и повышением АД в ночной период («найт-пикер»), повышалось ДАД и отмечался высокий индекс подъема АД ночью. У всех пациентов выявлена высокая вариабель- ность АД ночью. Результаты проведенного исследования подтверждают, что применение пролонгированной формы индапамида (Арифона ретард) в комплексной терапии больных ХОБЛ в сочетании с АГ приводит к достоверному улучше- нию течения АГ, нормализуя суточный профиль АД и улучшая параметры СМАД в ночной период. Одновре- менно прием Арифона ретард не ухудшает вентиляцион- ные показатели легких (по данным ФВД) и не усиливает гиперинфляцию (по данным БПГ), а также не сопровож- дается гипокалиемией.

About the authors

S I Ovcharenko

Z N Nersesyan

T E Morozova

References

Supplementary files