The impact of fixed combination of amlodipine and perindopril (drug Prestance)on the mechanisms of heat adaptation in patients with arterial hypertension

Full Text

В лияние медикаментозных препаратов на адапта- цию к аномальным температурам - один из важ- нейших вопросов, поставленных перед практической медициной волнами жары последних лет. Летняя жара, даже не выходящая за границы климатической нор- мы, ассоциируется с увеличением числа сердечно-сосу- дистых осложнений (ССО) и ухудшением качества жизни больных артериальной гипертонией (АГ) [1]. В частно- сти, пребывание при повышенной температуре может провоцировать усиление образования активных форм кислорода, продуктов свободно-радикального окисления и развитие окислительного стресса в организме, что ас- социируется с худшей адаптацией к жаре. На сегодняш- ний день малоизучено воздействие кардиопрепаратов на состояние гемодинамики, эластичности сосудистой стенки, электролитного обмена и оксидативного стресса при аномальных климатических условиях, в том числе таких широко используемых групп, как антагонисты кальциевых каналов (АКК) и ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента (ИАПФ). Цель работы - оценить эффективность и безопас- ность фиксированной комбинации периндоприла арги- нина/амлодипина (препарат Престанс, компания Сервье) у больных АГ в период летней жары, а также ее влияние на механизмы адаптации к аномально высоким температурам. Материалы и методы В исследование были включены 165 больных АГ 1-2-й степени со средним (69 человек) и высоким/очень высоким (91 человек) риском ССО, - среди них было 69 мужчин и 96 женщин. Клинико-демографические ха- рактеристики больных представлены в табл. 1. Критерия- ми исключения были симптоматическая АГ, прием 4 или более гипотензивных препаратов, наличие противопока- заний к назначению ИАПФ и/или АКК, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), перенесенные менее 6 мес назад, острый коро- нарный синдром, сахарный диабет типа 1 (СД 1) или де- компенсация СД 2, другие эндокринные заболевания в ста- дии декомпенсации, почечная и/или печеночная недоста- точность, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса New York Heart Association. Большинство пациентов (84,9%) на момент исследования уже получали гипотензивную терапию (см. табл. 1), однако у подавляющего большинства (95,8%) целевые значения артериального давления (АД) так и не были достигнуты. Исследование проводилось в Москве, Московской и Ивановской областях. Всем пациентам было проведено: измерение офисного АД утром через 24 ч после приема препарата, сидя, после 3 мин отдыха. Трижды измеря- лись АД и частота сердечных сокращений (ЧСС), запи- сывалось среднее АД двух последних измерений; биохимический анализ крови: креатинин, общий холесте- рин (ОХС), триглицериды (ТГ), глюкоза, калий, натрий; анкетирование: визуально-аналоговая шкала (ВАШ), опросник для пациентов, подвергшихся воздействию жары. У 30 больных, наблюдавшихся на базе НДО ИКК ФГБУ РКНПК, определялась скорость пульсовой волны (СПВ) методом объемной сфигмографии, и проводилась оцен- ка уровня окислительного стресса. Определялось содер- жание продуктов, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой (преимущественно МДА) в плазме крови, с ис- пользованием диагностических тест-наборов фирмы «АГАТ» (Россия). Активность супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах определяли, используя диагностические тест-наборы RANSOD фирмы RANDOX (USA). На основа- нии результатов анализов рассчитывали отношение МДА/СОД, характеризующее «окислительный потенци- ал» крови (для расчетов использовали показатели содер- жания МДА в нмоль/л и активности СОД в ед/гHb). Ди- зайн исследования представлен на рис. 1. Визит 1. 1-15 июня 2013 г. Отбор пациентов, определение критериев включе- ния/исключения. Отмена предшествующей гипотензив- ной терапии, за исключением b-адреноблокаторов (b-АБ), доза которых оставалась неизменной. Визит 2. Повторное обследование проводилось при на- ступлении жары или через 8 нед от момента включения пациента в исследование в случае отсутствия жары. За точ- ку отсчета была выбрана максимальная суточная темпера- тура (tmax) выше 29°С. Такая температура рассматривается как критическая для жителей зоны умеренного климата [2]. Как точка отсчета в исследовании, в котором задействова- но большое число участников, tmax более удобна, чем среднесуточная, поэтому при составлении плана исследо- вания мы решили ориентироваться именно на нее. Летом 2013 г. была зафиксирована одна волна жары: 4 дня с июня по 3 июля с tmax выше пороговой (http://meteoinfo.ru). В дни среднесуточная температура превышала +22,7°С. Именно такая температура, по многолетним наблюде- ниям, ассоциируется с ростом смертности и госпитализа- ций в Московском регионе [3]. Большинство участников исследования были обследованы согласно протоколу ли- бо в эти дни, либо в течение последующей недели. В случае необходимости (при отсутствии достижения целевых цифр АД либо при клинически значимой гипотонии) про- водилась коррекция дозы препарата. Визит 3. Сентябрь 2013 г. Заключительное обследование. Исследование было открытым несравнительным. Все пациенты получали Престанс в дозе, назначенной леча- щим врачом. В ходе исследования доза титровалась в зави- симости от цифр АД и переносимости препарата. На 3-м визите 59% пациентов получали Престанс 5/5 (5 мг пе- риндоприла аргинина и 5 мг амлодипина), т.е. начальную дозу препарата; 19% пациентов - Престанс 10/5 (10 мг пе- риндоприла аргинина и 5 мг амлодипина), 15% - 10/10, 4% - 10/5 (10 мг периндоприла аргинина и 5 мг амлодипина), оставшиеся 3% - в дозах 1,25/1,25, 2,5/2/5 и 7,5/7,5. Результаты Эффективность и безопасность терапии Терапия Престансом хорошо переносилась: из иссле- дования преждевременно выбыли 4 (2,4%) пациента - один был госпитализирован с ОНМК, трое отказались от участия по причинам немедицинского характера. Неже- лательные явления были зарегистрированы только у 4 па- циентов: уже отмеченное ранее ОНМК - 1 (0,6%) пациент, 1 (0,6%) - боли в грудной клетке, 1 (0,6%) - гипертониче- ский криз, у 1 пациента впервые выявлен СД 2. Ни один из пациентов не отказался от приема препарата из-за каких- либо побочных эффектов. В ходе иссследования систолическое (САД) и диасто- лическое АД (ДАД) статистически значимо снижалось (р<0,00001); табл. 2. Более того, и САД, и ДАД статистиче- ски значимо снижалось на каждом последующем визите по сравнению с предыдущим. Целевого уровня САД (ме- нее 140 мм рт. ст.) на момент окончания исследования удалось достигнуть у 77,6% пациентов, ДАД (менее 90 мм рт. ст.) - у 82,0%, САД и ДАД - у 73,9%, что может расцени- ваться как показатель высокой эффективности препара- та. Причем 41,9% достигли целевого уровня АД уже на 2-м визите, без дополнительной титрации дозы. От визи- та к визиту отмечалось также небольшое, но статистиче- ски значимое снижение ЧСС (см. табл. 2). У больных отмечалось улучшение качества жизни, что нашло отражение в росте баллов по ВАШ на всех визитах (рис. 2). Прирост составил в среднем +12,8 балла на 2-м визите (на пике жары) и +22,5 балла на 3-м визите от- носительного исходного. Одно из негативных последствий жары - нарушение электролитного баланса организма, в частности, сниже- ние концентрации калия и рост концентрации натрия в плазме крови [1, 4]. И то и другое ассоциируется с ростом числа ССО у больных с сердечно-сосудистыми заболева- ниями (ССЗ) [1, 4]. Как видно из табл. 3, у больных, уча- ствующих в нашем исследовании, содержание калия в крови в ходе терапии увеличивалось (р=0,0056), а содер- жание натрия уменьшалось (р=0,00042), как и уровень креатинина в крови (р=0,018). Содержание ОХС (р<0,00001), ТГ (р=0,027), глюкозы (р=0,0035) в крови снижению этого показателя до 14,6±3,2 м/c (p<0,1), что свидетельствует об улучшении эластических свойств со- судистой стенки, а к 3-му визиту снижение становилось достоверным - 14,5±2,0 м/с (p=0,005); рис. 3. Следует от- метить, что в исследовании жесткости сосудистой стенки участвовали только 25 человек. Оксидативный стресс Состояние оксидативного стресса отражено в табл. 4. В ходе исследования у пациентов снизился уровень продуктов свободно-радикального окисления в плазме (МДА; р<0,0001), тогда как активность антиоксидантного фермента - эритроцитарной СОД - значимо не измени- лась. Отношение МДА/СОД, характеризующее «окисли- тельный потенциал» крови, снизилось в период летней жары и осталось практически на том же уровне в период осеннего понижения температуры (см. табл. 4). Обсуждение Периндоприл и амлодипин широко используются в лечении больных АГ как в виде монотерапии, так и в ком- бинации друг с другом, особенно после успешного завер- шения двух крупных международных исследований EUROPA и ASCOT [5, 6]. Престанс - фиксированая комби- нация периндоприла аргинина и амлодипина, эффектив- ность которой была подтверждена целым рядом зарубеж- ных и отечественных исследований. Так, в исследовании SYMBIO были показаны благоприятные эффекты этой фиксированной комбинации препаратов в разных дозах в различных клинических ситуациях [7]. Высокую эффективность и хорошую переносимость Престанса продемонстрировало и отечественное иссле- Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных n=165 Возраст, лет 58,6±11,1 Пол (мужчины/женщины) 69/96 Курящие, % 15,8 Работающие, % 55,0 САД, мм рт. ст. 158,0±12,9 ДАД, мм рт. ст. 93,4±8,4 ЧСС, уд/мин 69,8±9,1 Ишемическая болезнь сердца, % 29,7 ГЛЖ, % 13,9 Больные СД, % 12,7 ИМТ, кг/м2 29,3±4,1 Ожирение 1-3-й степени, % 43 Принимаемые препараты, %: 53,3 ИАПФ b-АБ 42,4 БКК 24,9 Диуретики 24,9 БРА 10,9 Препараты центрального действия 1,8 Статины 30,3 Антиагреганты 38,7 Нитраты 5,5 Примечание. ИБС - ишемическая болезнь сердца, ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка, ИМТ - индекс массы тела. также уменьшалось в ходе исследования, что, возможно, носит сезонный характер и связано с особенностями питания в летний период. Содержание ОХС в крови стати- стически значимо уменьшалось на каждом следующем Рис. 1. Дизайн исследования. 165 больных АГ в возрасте 20-80 лет Жара визите по сравнению с предыдущим (см. табл. 3). Жесткость сосудистой стенки Июнь 2013 г. (Более 3 дней t>29ºC или через 8 нед) Сентябрь 2012 г. Среднее значение СПВ составляло исходно 15,3±3,0 м/с. Уже на 2-м визите отмечалась тенденция к B1 Отбор больных Обследование по схеме Назначение Престанса В2 Обследование по схеме Титрование дозы Престанса В3 Обследование по схеме Опросники дование реальной клинической практики ПРОРЫВ [8]. В исследовании также было достигнуто снижение САД и ДАД с высокой долей пациентов, достигших целевых цифр АД, а кроме того, уменьшение жесткости сосуди- стой стенки, что нашло отражение в снижении СПВ. Од- нако было неизвестно, как поведет себя эта комбинация в экстремальных климатических условиях, таких как ано- мальная жара. Кардиологические препараты могут в дан- ном случае приносить не пользу, а вред, вмешиваясь в процессы адаптации непредсказуемым образом. Лекарст- венные препараты могут влиять на состояние гидрата- ции, электролитный баланс, гемодинамику, механизмы терморегуляции, психологическую сферу [9]. Несмотря на актуальность, существует крайне мало данных, касаю- щихся этой проблемы. Небольшое количество экспери- ментальных работ было посвящено изучению адсорб- ции, метаболизма и элиминации препаратов под воздей- ствием высоких температур [10]. Эти исследования вы- полнялись в период короткого и интенсивного воздей- ствия, что трудно соотнести с длительным влиянием жа- ры в повседневных городских условиях [11, 12]. Одно из немногих исследований «случай-контроль» было проведено во Франции во время аномальной жары 2003 г. Insitut de Veille Sanitaire и выявило тенденцию к уве- личению риска смерти при назначении антидепрессан- тов (отношение шансов - 3,98; p<0,07), влияние других групп препаратов оказалось статистически незначимым [13]. В другом исследовании, проведенном в тот же пе- риод, при однофакторном анализе предиктором увеличе- ния смертности, ассоциированной с жарой, показал себя прием нитратов (в 2,1 раза), антиаритмиков (на 44%), ан- тиагрегантов и антикоагулянтов (на 43%), ИАПФ и блока- торов рецепторов 1-го типа к ангиотензину II - БРА (на 35%), психотропных препаратов (на 22%) [14]. Однако, по данным многофакторного анализа, только прием ди- уретиков показал себя независимым предиктором смерт- ности во время жары, увеличивая ее риск на 25%. Обращает на себя внимание средний возраст участни- ков исследования - 79 лет. По нашим собственным дан- ным, полученным в небольшом ретроспективном иссле- довании, проведенном на 188 больных с ССЗ, оказавших- ся в зоне аномальной жары в 2010 г. в России, прием ИАПФ, напротив, ассоциировался с меньшим числом ССО у лиц старше 65 лет и с меньшим числом дней нетру- доспособности в целом по группе [15]. Другой группой препаратов, ассоциирующихся с меньшим количеством осложнений, были АКК. Так, количество вызовов скорой медицинской помощи у больных, принимавших их, было в 4 раза меньше независимо от возраста и пола. Лето 2013 г. не было аномально жарким, однако была зафиксирована одна волна жары продолжительностью 4 дня, потенциально способная вызвать рост сердечно- сосудистой заболеваемости и смертности. Летом 2012 г., сопоставимым по погодным условиям, в группе больных АГ, получающих «обычную» гипотензивную терапию и наблюдающихся в НДО ИКК РКНПК, отмечалось стати- стически значимое увеличение числа ССО во время жары [1]. Гипертонические кризы во время жары 2012 г. были у 20% наблюдаемых больных, 7% отменили получаемую ги- потензивную терапию из-за клинически значимой гипо- тонии, 13% - из-за других побочных эффектов препара- тов. На появление или усиление одышки во время жары жаловались 20,2% больных, 26,6% - на сердцебиение и пе- ребои в работе сердца. В настоящем исследовании (лето 2013 г.) произошел только один гипертонический криз, и только у двух пациентов гипотония заставила снизить (но не отменить!) препарат. Не было ни одного случая его отмены из-за побочных эффектов, это также говорит в пользу терапии Престансом. Другим аспектом проблемы является сложность хране- ния лекарств в жаркий период года. Большинство препа- ратов должно храниться и транспортироваться при тем- пературе до 25ЉC, что не всегда соблюдается на практи- Таблица 2. Динамика САД и ДАД в ходе исследования n=165 Визит 1 Визит 2 (жара) р1 Визит 3 р2 САД, мм рт. ст. 157,6±12,9 136,8±11,8 <0,00001 129,9±10,0 <0,00001 ДАД, мм рт. ст. 93,3±8,3 82,6±8,6 <0,00001 80,4±7,3 <0,00001 ЧСС, уд/мин 69,8±9,1 68,2±7,1 0,02 67,3±7,5 0,001 Рис. 2. Динамика качества жизни в ходе исследования (по ВАШ). 80 79,1 Самооценка состояния по ВАШ, баллы *** 75 Рис. 3. Динамика СПВ в ходе исследования. м/с 15,4 15,2 n=25 70 65 60 56,6 55 69,4 *** 15 14,8 14,6 14,4 14,2 14 р=0,07 р=0,05 В1 В2 В3 50 В1 В2 В3 *** р<0,00001 по сравнению с исходным и предыдущим визитом ке. В этой связи перспективным представляется исполь- зование препарата Престанс - фиксированной комбина- ции АКК амлодипина и ИАПФ периндоприла аргинина, - дополнительное преимущество которого заключается в устойчивости к перепадам температур [16]. Одним из адаптационных механизмов, особенно акту- альных в первые дни жары, является активация симпато- адреналовой системы [17]. Однако этот, по сути, защит- ный механизм у больных с ССЗ часто дает сбой, приводя к гипертоническим кризам, стойкой тахикардии и частым жалобам на сердцебиения. ИАПФ подавляют активность симпатоадреналовой системы, уменьшая высвобождение норадреналина и снижая центральную симпатическую активность, что в ходе исследования подтверждается не- большим, но статистически значимым снижением ЧСС. У больных с ССЗ, как и у здоровых лиц, концентрация натрия плазмы крови во время жары увеличивается, а ка- лия - уменьшается, причем эти изменения прямо корре- лируют с температурой окружающего воздуха. При более длительной и интенсивной жаре значимо снижается клу- бочковая фильтрация и повышается уровень креатинина. Лежащий в основе этой реакции механизм - увеличение реабсорбции натрия в потовых железах и почечных ка- нальцах под действием альдостерона и антидиуретиче- ского гормона, а также симпатического возбуждения, ко- торое вызывает сужение почечных сосудов и, как след- ствие, - уменьшение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Параллельно происходит уве- личение содержания катехоламинов в плазме и активности ренина и ангиотензина II [18]. Результатом описан- ных изменений становится повышение осмолярности крови [17], что, в свою очередь, вызывает сильное ощуще- ние жажды, которая является механизмом, направлен- ным на компенсацию потерь жидкости организмом. Однако динамика концентрации натрия, присущая нормальной адаптивной реакции, не всегда «выгодна» больным с ССЗ. Активация ренин-ангиотензин-альдосте- роновой системы может вести к избыточной задержке жидкости в организме, нарастанию явлений сердечной недостаточности, повышению АД. Подавляя ренин-ан- гиотензин-альдостероновую систему, периндоприл вме- шивается в описанные ранее процессы. АКК повышают скорость клубочковой фильтрации и обладают слабым натрийуретическим действием. В результате во время жа- ры концентрации калия, натрия и креатинина у участни- ков нашего исследования остались на прежнем уровне, а с наступлением похолодания достоверно снизились. Та- ким образом, АКК и ИАПФ действуют против процессов тепловой адаптации, что и заставило подозревать их в не- гативном влиянии на здоровье в периоды аномальной жары. Однако это влияние, по всей видимости, нивелиру- ется вазодилатирующим эффектом указанных препара- тов. Увеличение кровенаполнения кожи и подкожной клетчатки в ответ на повышение внешней температуры - один из ведущих механизмов теплоотдачи. У пожилых людей и у больных с ССЗ и СД этот механизм регуляции страдает в первую очередь. ИАПФ и в еще большей мере АКК дигидропиридинового ряда вызывают выраженную вазодилатацию кожных сосудов, тем самым способ- ствуют увеличению теплоотдачи и защищают организм от перегревания. Таблица 3. Изменение биохимических показателей в ходе исследования n=165 Визит 1 Визит 2 (жара) р1 Визит 3 р2 ОХС, ммоль/л 5,75±1,10 5,36±1,06 <0,05 5,17±1,02 <0,00001 ТГ, ммоль/л 1,80±1,27 1,69±1,10 нд 1,63±1,16 0,027 Глюкоза, ммоль/л 5,55±1,00 5,36±0,93 нд 5,42±0,85 0,004 Креатинин, мкмоль/л 84,5±16,4 84,0±18,2 нд 82,2±14,1 0,018 Калий, ммоль/л 4,28±0,49 4,33±0,45 нд 4,41±0,53 0,006 Натрий, ммоль/л 142,1±6,4 141,3±6,4 нд 139,9±6, 0,0004 Примечание: здесь и в табл. 4: нд - недостоверно. кардиология 21 n=30 1-й визит 2-й визит («жара») р1 3-й визит р2 МДА, мкмоль/л 5,7±0,2 2,6±0,1 <0,0001 2,8±0,2 <0,0001 СОД, ед/г Hb 1628,9±118,0 1534,7±71,3 нд 1697,4±76,8 нд МДА/СОД 4,0±0,3 2,1±0,5 <0,001 2,3±0,5 0,003 Таблица 4. Изменение параметров окислительного стресса у пациентов в ходе исследования По нашим данным [19], летняя жара провоцирует раз- витие оксидативного стресса у 2/3 больных с ССЗ, что вы- ражается в увеличении содержания как первичных, так и (в большей степени) вторичных продуктов свободно-ра- дикального перекисного окисления липидов при отсут- ствии изменений активности фермента, утилизирующе- го активные формы кислорода. При этом у пациентов, «чувствительных» к оксидативному стрессу, было отмече- но увеличение ССО, включая гипертонические кризы, по сравнению с пациентами, у которых соотношение МДА/СОД на пике жары, напротив, снижалось. На фоне терапии Престансом отмечалось уменьшение содержа- ния МДА и оксидативного потенциала крови. Нормализация цифр АД, оптимизация процессов адап- тации и хорошая переносимость лечения закономерно ведут к улучшению качества жизни больных, принимав- ших Престанс в летний период, что отразилось в росте баллов по ВАШ. Выводы Терапия Престансом в период летней жары показала себя эффективным и безопасным средством лечения больных АГ, сопровождающимся достижением целевого АД у 73,9%, улучшением качества жизни и повышением приверженности терапии. Терапия Престансом хорошо переносилась, без яв- лений гипотонии и без негативных биохимических и электролитных сдвигов, свойственных реакции орга- низма на жару. Улучшение адаптивной реакции организма в ответ на жару при приеме Престанса проявлялось улучшением эластических свойств артерий и снижением оксидатив- ного стресса.

About the authors

F T Ageev

M D Smirnova

Email: naliya1@yandex.ru

T V Fofanova

O N Svirida

G D Mikhailov

B A Revich

References

Supplementary files