The benefits of candesartan usage in the treatment of arterial hypertension

Abstract

The article deals with the characteristics of angiotensin-II receptor antagonist pharmacokinetics. We have shown the differential characteristic of pharmacokinetics and pharmacodynamics of candesartan. The results demonstrate the clinical efficacy of candesartan in treatment of arterial hypertension (AH) and inreducing the risk of complications.

Full Text

К андесартан (Атаканд, «АстраЗенека») является представителем класса блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) [1]. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты [1] Ангиотензин II (АТ II) осуществляет свое воздействие через специальные рецепторы, расположенные, в част- ности, в стенке сосудов, в нервных окончаниях и т.д. Вы- деляют ангиотензиновые рецепторы 1-го (АТ1-рецепто- ры) и 2-го типов (АТ2-рецепторы). Физиологические эф- фекты АТ II, реализующиеся на уровне АТ1-рецепторов, вызывают вазоконстрикцию и повышение артериально- го давления (АД), реабсорбцию натрия в почечных ка- нальцах и в кишечнике, высвобождение альдостерона, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, актива- цию симпатоадреналовой системы (центральная - на пресинаптическом уровне и периферическая - в надпо- чечниках), повышение чувствительности барорецепто- ров, задержку воды в организме, высвобождение ренина и др. Все эти эффекты АТ II вовлечены в регуляцию АД, а также в поддержание его на высоком уровне при артери- альной гипертонии (АГ). Избирательная блокада АТ1-ре- цепторов позволяет не только устранять патологически возросший тонус сосудистой стенки при АГ и предупреж- дать патологическое ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, но и обеспечивать регресс гипертрофии миокарда и улучшение диастолической функции мио- карда (процессы расслабления сердца). Роль АТ2-рецеп- торов у человека пока до конца не установлена. АТ2-ре- цепторы представлены в тканях мозга, миокарде, мозго- вом слое надпочечников, почках, матке и яичниках. АТ2-рецепторы вовлечены в развитие вазодилатирующе- го эффекта, в ингибирование клеточного роста, в процесс регуляции апоптоза и некоторые другие процессы [1]. Классификация антагонистов АТ-рецепторов В клинической практике используют лишь селективные блокаторы АТ1-рецепторов. Они являются высокоселек- тивными непептидными соединениями, избирательно блокирующими АТ1-рецепторы. По химической структу- ре БРА можно разделить на следующие основные группы: Бифениловые производные тетразола (например, лозартан, ирбесартан, кандесартан). Небифениловые нететразоловые соединения (эпро- сартан). Небифениловые тетразолы (телмисартан). Негетероциклические соединения (валсартан). Фармакокинетика [1] По фармакокинетическим свойствам БРА делятся на 2 группы - активные лекарственные вещества и пролекарст- Фармакокинетика антагонистов АТ-рецепторов Вещество Эпросартан Лозартан Валсартан Ирбесартан Кандесартан Телмисартан Пролекарство (активный метаболит) Нет Да (14%) Нет Нет Да Нет Селективность, нМ 1,5 3,7 2,4 1,2-4,1 0,7-7,4 1,2 Блокада рецепторов Конкурентная Конкурентная Неконкурентная Неконкурентная Неконкурентная Неконкурентная Биодоступность, % 13 33 25 60-80 42 43 Воздействие пищи Нет Минимальное До 40-50% Нет Нет Нет Максимальная концентрация, ч 1-2 1/3-4 1-2 2 3-4 1-5 Период полувыведения, ч 5-9 6-9 6-7 11-15 9-29 9-17 Связывание с белками, % 98 98,7-99,8 95 90 99,8 99 Объем распределения, л 13 34/12 16-17 53-93 9,1 500 Взаимодействие с цитохромом Р-450 Нет Да Нет Да Да Нет Выведение, % (печень/почки) 61/37 50/43 70/30 80/20 67/33 98/2 Среднетерапевтическая доза, мг 600-800 50-100 80-160 150-300 8-16 40-80 ва (см. таблицу). БРА можно классифицировать и в зависи- мости от наличия у них активных метаболитов. БРА и их ак- тивные метаболиты также различаются в зависимости от характера взаимодействия с АТ1-рецепторами. Так, лозар- тан, эпросартан обратимо связываются с АТ1-рецепторами, т.е. являются конкурентными БРА. Валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, активный метаболит лозартана EXP-3174 действуют как неконкурентные блокаторы. Осо- бенности фармакокинетики БРА представлены в таблице. Показания к применению [1, 2] Показанием для назначения препаратов данного класса является АГ. Кроме того, кандесартан и некоторые другие БРА применяют для лечения сердечной недостаточности, особенно показаны при сочетании АГ с диабетической нефропатией (сахарный диабет - СД типа 2), протеин- урией, гипертрофией миокарда левого желудочка [2]. Побочные эффекты и противопоказания к назначению Отличительной особенностью БРА является крайне низкая частота побочных эффектов, сопоставимая с пла- цебо, что отличает их от гипотензивных препаратов дру- гих групп. Все нижеперечисленные побочные эффекты встречаются в единичных случаях. Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостати- ческие реакции, сердцебиения. Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, дис- пепсия, тошнота. Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружения, астения, депрессии, судороги. Со стороны крови: нейтропения, снижение гемоглоби- на и гематокрита. Со стороны органов дыхания: фарингит, бронхит. Аллергические проявления: ангионевротический отек, крапивница, кожный зуд. Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, боли в спине, артралгии. Также отмечены гиперкалиемия, повышение аланина- минотрансферазы (редко). Поскольку эти препараты блокируют АТ-рецептор, а не ангиотензинпревращаю- щий фермент, они не влияют на обмен брадикинина и никогда не вызывают кашель. БРА противопоказаны при беременности, гиперкалие- мии, индивидуальной непереносимости препаратов дан- ной группы. Телмисартан также противопоказан боль- ным с обструкцией желчевыводящих путей. Контроль лабораторных показателей [1]. До нача- ла терапии БРА и систематически во время лечения не- обходим контроль содержания электролитов, мочевины и креатинина. Взаимодействие [1] Не отмечено взаимодействия препаратов этой группы с индометацином, варфарином, фуросемидом, дигокси- ном (кроме ирбесартана), атенололом, гидрохлороти- азидом, амлодипином, пероральными сахароснижающи- ми препаратами, циметидином, ранитидином, кетокона- золом, флуконазолом. Возможно усиление антигипер- тензивного эффекта БРА при одновременном назначе- нии с другими антигипертензивными препаратами. При одновременном применении с калийсберегающими ди- уретиками, препаратами калия может произойти уве- личение концентрации калия в плазме крови. Отличительной особенностью кандесартана является тот факт, что он очень прочно, необратимо связывается с АТ1-рецепторами, показатели диссоциации (период по- лувыведения) с человеческими AT1-рецепторами у канде- сартана очень высоки и намного превосходят таковые значения у ряда других БРА и их активных метаболи- тов [3]. Эта особенность обеспечивает кандесартану сильный и пролонгированный антигипертензивный ответ, что выделяет его среди БРА. Данный факт крайне важен в лечении АГ, поскольку, согласно современным рекомен- дациям, главной задачей в лечении АГ является достиже- ние целевого АД [2, 4]. Антигипертензивная эффективность: данные исследований Антигипертензивная эффективность (АГЭ) кандесар- тана оценена в 14 плацебо-контролируемых исследова- ниях, продолжительность которых составила от 4 до 12 нед [5, 6]. Суточные дозы кандесартана в этих исследо- ваниях колебались от 2 до 32 мг, а исходный уровень диа- столического АД (ДАД) - от 95 до 114 мм рт. ст.; в боль- шинстве этих исследований кандесартан назначали в ви- де монотерапии, в общей сложности в исследованиях приняли участие 2350 больных АГ, рандомизированных в группу приема одной из указанных доз кандесаратана, и 1027 - в группу плацебо. За исключением одного иссле- дования (у больных СД) все исследования продемонстри- ровали значительный дозозависимый антигипертензив- ный эффект кандесартана. Эффект гипотензии первой дозы не зарегистрирован. Антигипертензивный эффект кандесартана наблюдался уже в течение первых 2 нед от начала лечения, а в полном объеме его реализация насту- пала через 4 нед. Антигипертензивный эффект был ана- логичен у мужчин и женщин, а также у больных старше и моложе 65 лет. Кандесартан был эффективен в снижении АД независимо от расы и этнической принадлежности [5, 6]. Имеется исследование, где оценивали эффектив- ность высоких доз (32 мг/сут) кандесартана у 253 боль- ных с АГ 2-й степени в монотерапии и в комбинации с ди- уретиком. На фоне монотерапии кандесартаном в дозе 32 мг нормализация АД отмечена у 53,2% больных [7]. При этом установлена хорошая переносимость такой дозы препарата. В долгосрочных исследованиях в течение до одного года АГЭ кандесартана была стабильной и фено- мен отмены не наблюдался [5, 6]. Имеются исследования, где АГЭ кандесартана сравни- вали с таковой у препаратов других групп. Так, в сравни- тельном рандомизированном двойном слепом исследо- вании проводили оценку эффективности и переносимо- сти терапии кандесартаном в дозах 8-16 мг и амлодипи- ном в дозах 5-10 мг у 540 пациентов с АГ 1-2-й степени, период наблюдения составил 12 нед [8]. Препараты пока- зали сопоставимую эффективность, однако в группе ам- лодипина отмечалось статистически значимое большее количество побочных эффектов и достоверно больше пациентов должны были отменить терапию из-за разви- тия побочных эффектов (6%) по сравнению с пациента- ми на терапии Атакандом (1%) [8]. В другом исследова- нии сравнивали гипотензивный эффект кандесартана в дозе 8-16 мг/сут, ингибитора ангиотензинпревращаю- щего фермента эналаприла в дозе 10-20 мг/сут и диуре- тика гидрохлоротиазида в дозе 12,5-25 мг/сут у 429 больных с АГ 1-2-й степени, период наблюдения также составил 12 нед [9]. Кандесартан превзошел препа- раты сравнения в плане снижения как систолического АД (САД), так и ДАД. Имеется большое количество данных, которые свиде- тельствуют о большей АГЭ кандесартана по сравнению с другими БРА. Так, в двойном слепом плацебо-контроли- руемом исследовании CANDLE [10] сравнили эффектив- ность и переносимость кандесартана и лозартана. В это исследование включены 334 больных АГ с ДАД 95-114 мм рт. ст. В течение 8 нед больные получали кандесартан 8-16 мг/сут, лозартан 50 мг/сут или плацебо. При сравне- нии препаратов в среднетерапевтических дозах (16 мг/сут для кандесартана и 50 мг/сут для лозартана) кандесартан по АГЭ достоверно превосходил лозартан (различие 3,7 мм рт. ст., р<0,013). Доля больных, у кото- рых ДАД нормализовалось или снизилось, по крайней мере, на 10 мм рт. ст., в группе кандесартана была выше (64%), чем в группе лозартана (54%). В среднем 1,9% паци- ентов в группе кандесартана и 6,5% пациентов в группе лозартана прекратили терапию из-за развития побочных эффектов или отсутствия терапевтического эффекта. Следовательно, кандесартан показал преимущества пе- ред лозартаном не только в эффективном и длительном контроле АД, но и лучшей ответной реакции и переноси- мости у пациентов с АГ [10]. В 2011 г. опубликованы результаты метаанализа, в кото- ром сравнивали АГЭ кандесартана и лозартана по дан- ным ряда исследований [11]. В этот метаанализ были включены 12 рандомизированных клинических исследо- ваний с участием 3644 пациентов. При сравнении эффек- тивности кандесартана и лозартана в снижении САД и ДАД в конце периода наблюдения кандесартан превосхо- дил лозартан в среднем на 2,97 (95% доверительный ин- тервал - ДИ 4,18-1,77; p<0,001) и 1,76 мм рт. ст. (95% ДИ 2,57-0,96; p<0,001) соответственно. Частота положитель- ного ответа на лечение и достижения эффективного контроля при лечении кандесартаном была больше в сравнении с лозартаном: коэффициент относительного риска - 1,12 (95% ДИ 1,06-1,18; p<0,01) и 1,26 (95% ДИ 1,06-1,80; p=0,008) соответственно. Общая частота побочных эффектов для обоих препаратов не различалась. Однако частота серьезных нежелательных явлений при лечении кандесартаном была ниже, чем при терапии ло- зартаном: коэффициент относительного риска - 0,48 (95% ДИ 0,25-0,92; p=0,03). Авторы сделали вывод о том, что кандесартан превосходит лозартан в снижении АД, кроме того, кандесартан вызывает меньше серьезных по- бочных эффектов, чем лозартан. В двух исследованиях CLAIM I и II [12, 13] сравнивали эффективность кандесартана и лозартана в лечении АГ. В них в общей сложности приняли участие 1263 боль- ных, которые получали либо кандесартан в дозе 32 мг/сут, либо лозартан в дозе 100 мг/сут. На фоне лече- ния кандесартаном выявлено более выраженное сниже- ние САД и ДАД (2-3 мм рт. ст.), эти различия были стати- стически достоверными. Большая АГЭ кандесартана, по мнению авторов, может быть обусловлена его фармако- кинетическими особенностями. Еще в одном многоцентровом исследовании сравнива- ли эффективность различных препаратов из группы БРА [14]. В начале исследования больные получали лечение среднетерапевтическими дозами лозартана, валсартана, телмисартана и олмесартана, а затем проводилась замена на кандесартан в дозе 8 мг/сут. После смены терапии от- мечено дополнительное снижение офисного АД на 13,1 и 6,2 мм рт. ст. соответственно для САД и ДАД, нормализа- ция офисного АД достигнута у 62% больных [14]. Таким образом, по результатам многих исследований и метаанализа (2011 г.) кандесартан превосходит лозартан по АГЭ. Как уже было отмечено выше, различные предста- вители класса БРА имеют разное сродство к АТ1-рецепторам, что может приводить к отличиям в их конечных клинических эффектах. Важным преимуществом кандесаратана в лечении АГ является сверхдлительность действия - более 24 ч, что обусловлено его фармакокинетическими особенностя- ми (см. выше). В клинической практике данное преиму- щество проявляется в большей эффективности кандеса- ратана в снижении АД в ранние утренние часы. Установлено, что сердечно-сосудистые осложнения АГ наиболее часто возникают в утренние часы [15]. Избыточ- ный утренний подъем АД является независимым факто- ром, который влияет на развитие поражения органов-ми- шеней, а также на возникновение осложнений АГ [15, 16]. Так, например, частота мозговых сосудистых катастроф выше у пациентов с утренним подъемом АД [17]. Установ- лено, что утреннее повышение САД на 10 мм рт. ст. уве- личивает риск возникновения инсульта на 25% [17]. Японские ученые наблюдали за 519 больными АГ (в среднем 41 мес) после проведения 24-часового амбула- торного мониторирования АД (1992-1998 гг.) [18]. Сред- ний возраст обследованных составил 72 года. Утренний подъем АД рассчитывался как среднее САД в первые 2 ч после пробуждения минус среднее САД за час, в который регистрировался минимальный уровень АД. В группу лиц с избыточным утренним подъемом АД вошли 53 больных с максимальными значениями показателя - более 55 мм рт. ст. Распространенность множественных «немых» ин- фарктов головного мозга, по данным исходного МРТ-ис- следования головного мозга, составила 57% в группе больных с избыточным утренним подъемом АД и 33% в группе без избыточного утреннего подъема АД (р<0,001). Частота инсульта за период наблюдения составила соот- ветственно 19% и 7,2% (р=0,004). Различия оставались статистически значимыми после поправки на возраст и уровень САД за 24 ч. Известно, что контроль АД в утренние часы может дать дополнительные преимущества в лечении больных АГ: снизить дополнительный риск развития коронарных и сердечно-сосудистых осложнений [19]. Важно подчерк- нуть, что чем больше продолжительность действия анти- гипертензивного препарата, тем лучше будет контроли- роваться уровень АД в утренние часы. Влияние кандесартана на утренние подъемы АД из- учали в открытом исследовании, в котором препарат на- значали больным, имеющим нормальное значение АД в течение дня, но повышенное (более 135/85 мм рт. ст.) - в утреннее время [20]. Если пациенты не получали ранее антигипертензивной терапии, им назначали кандесартан или амлодипин. При лечении БРА терапию меняли на кандесартан. По результатам исследования выявлено, что кандесартан лучше, чем амлодипин и другие БРА, предотвращает утренние подъемы АД [20]. В описанном выше исследовании [14] пациентов пере- водили на кандесартан с терапии другими БРА (лозартан, валсартан, телмисартан, олмесартан) и это привело к до- полнительному снижению АД в ранние утренние часы на 10,1 мм рт. ст. для САД и на 4,4 мм рт. ст. для ДАД. При этом у 42% больных на фоне терапии кандесартаном была до- стигнута нормализация утреннего АД [14]. Сверхдлительность антигипертензивного действия кандесартана важна также и в случае вольного или не- вольного пропуска приема очередной дозы препарата. В такой клинической ситуации терапия кандесартаном позволит сохранить нормальный уровень АД. Так, в ис- следовании, в котором приняло участие 312 больных АГ, изучена длительность антигипертензивного действия кандесаратана в дозе 8 и 16 мг/сут в монотерапии и в ком- бинации с диуретиком гидрохлоротиазидом (в дозе 12,5 мг) [21]. Исследование остаточного действия прово- дилось на фоне 48-часового пропуска приема медика- мента. Такой длительный перерыв в приеме лекарства, по данным суточного мониторирования АД, не сопровож- дался значимым повышением АД. Все имеющиеся преимущества кандесартана в коррек- ции АД на протяжении суток и более обеспечивают данно- му препарату потенциальную эффективность в снижении риска развития осложнений, прежде всего инсультов, что было наглядно продемонстрировано в исследовании SCOPE [22], проспективном рандомизированном двойном слепом параллельном исследовании эффективности при- менения кандесартана у пациентов старшей возрастной группы (70-89 лет) с АГ (исходное АД 160-179/ 90-99 мм рт. ст.). В данном исследовании приняли участие 4937 больных в 12 странах мира, срок наблюдения состав- лял 3-5 лет. Разница в уровне достигнутого АД между груп- пами составляла 3,2/1,6 мм рт. ст. (р<0,001 для обоих значений). При терапии кандесартаном по сравнению с контрольной группой выявлено достоверное (на 28%) снижение частоты нефатальных инсультов (p=0,041). Кро- ме того, отмечена тенденция к снижению частоты разви- тия основных сердечно-сосудистых осложнений на 11% (p=0,19) и новых случаев СД на 20%. К сожалению, авторы исследования исходно спланировали его таким образом, что подавляющее большинство больных в контрольной группе (84%) принимали другие антигипертензивные пре- параты. Таким образом, эффективность кандесартана сле- дует сравнивать не с плацебо, а преимущественно с другой терапией. В исследовании SCOPE кандесартан показал сходную эффективность по влиянию на риск развития ин- фаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти. При лечении кандесартаном достоверно реже возникала не- обходимость в отмене препарата в связи с появлением по- бочных эффектов или с плохой переносимостью. Анализ подгруппы больных, которые не принимали дополнитель- но других антигипертензивных препаратов (только кан- десартан по сравнению с плацебо), показал уменьшение частоты возникновения основных сердечно-сосудистых осложнений на 32% (р=0,01). Заключение Таким образом, БРА кандесартан имеет особенности фармакокинетики и фармакодинамики, которые, по всей видимости, определяют его отличную от других препара- тов этой группы АГЭ. Кандесаратан обладает хорошим до- зозависимым и длительным антигипертензивным эффек- том, который во многом обеспечивает способность канде- сартана снижать риск сердечно-сосудистых осложнений.