Modern opportunities of monotherapy in patients with arterial hypertension associated with comorbid disorders

Full Text

Введение В настоящее время благодаря многочисленным между- народным исследованиям доказана связь между уровнем артериального давления (АД) и риском развития ишеми- ческой болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), мозговых инсультов, хронической сердечной недоста- точности (ХСН), сердечно-сосудистой и общей смертно- сти [1-6]. Метаанализ S.MacMahon и соавт., основанный на результатах 9 проспективных исследований, вклю- чивших в общей сложности более 400 тыс. больных, еще раз подтвердил, что вероятность развития ИБС находит- ся в прямой линейной зависимости от уровня как систо- лического (САД), так и диастолического (ДАД) АД. Меж- дународное общество по изучению артериальной гипер- тензии (АГ) и Европейское общество кардиологов реко- мендуют относить больного, страдающего одновремен- но гипертонической болезнью и ИБС, к группе очень вы- сокого риска [8]. Одним из тяжелых последствий сердечно-сосудистых заболеваний является ХСН. По данным исследования ЭПОХА-ХСН, распространенность клинически выражен- ной ХСН среди населения России достигает 5,5%, что в 3-10 раз больше, чем в европейских странах [9]. Если до- бавить пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), то этот показатель возрастет до 11,7%, что соответствует 16 млн человек. Распространенным осложнением ИБС является нару- шение ритма. Желудочковые нарушения ритма могут по- служить причиной внезапной смерти у пациентов с ХСН. АГ и ИБС усугубляют течение заболевания и увеличи- вают риск развития ИМ и мозгового инсульта. В настоя- щее время все чаще встречается одновременное сочета- ние ИМ и инфаркта головного мозга. В современной ли- тературе изменения головного мозга при острой карди- альной патологии получили название «цереброкардиаль- ного синдрома», и наоборот, возникновение ишемического инсульта у больного с острым ИМ называется «кар- диоцеребральным синдромом» [10]. Распространенность АГ у больных сахарным диабетом (СД) типа 2 выше, чем в общей популяции. При СД типа 2 развитие АГ в 80% случаев предшествует возникновению заболевания. Наиболее часто у этих больных выявляется эссенциальная гипертензия, которая указывает на син- дром инсулинорезистентности. Наличие АГ значительно увеличивает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при СД типа 2. Повышенное АД ассоцииру- ется с двух-трехкратным увеличением абсолютного рис- ка сердечно-сосудистой смертности у больных СД типа 2 по сравнению с лицами без диабета. Таким образом, важнейшими задачами современной ме- дицины являются снижение АД до целевого уровня, кор- рекция факторов риска, защита органов-мишеней и лече- ние коморбидных заболеваний. В соответствии с этими рекомендациями одним из основных антигипертензив- ных классов являются b-адреноблокаторы (b-АБ), гипотен- зивный эффект которых, по данным многочисленных ис- следований, не уступает ингибиторам ангиотензинпре- вращающего фермента (ИАПФ), блокаторам рецепторов ангиотензина II, антагонистам кальция и диуретикам. К основному механизму действия b-АБ относится то, что они являются конкурентными антагонистами катехо- ламинов, т.е. норадреналина (основного медиатора сим- патической нервной системы) и адреналина (основного гормона мозгового слоя надпочечников) в отношении b-адренергических рецепторов. b-АБ неоднородны по своим фармакологическим эффектам, а объединяет пре- параты этого класса наличие конкурентного антагонизма в отношении b1-адренорецепторов. Отличаются они друг от друга способностью одновременно блокировать b2-адренорецепторы (неселективные b-АБ) и наличием или отсутствием собственной (внутренней) симпатомиметиче- ской активности, т.е. способности наряду с блокадой сти- мулировать b-адренорецепторы. Некоторые из новых b-АБ обладают конкурентным антагонизмом в отноше- нии b-адренорецепторов. Неселективные b-АБ в равной степени воздействуют на два типа b-адренорецепторов. Селективная блокада b1-адренорецепторов является отно- сительным и дозозависимым свойством, т.е. по мере уве- личения дозы селективных b-АБ соотношение заблокиро- ванных b1- и b2-адренорецепторов сокращается. Сегодня чаще применяются кардиоселективные пред- ставители, такие как бисопролол, имеющий длительный период полувыведения, что дает возможность однократ- ного применения в течение суток, высокую биодоступ- ность, меньшую вероятность развития таких осложне- ний, как бронхоспастический синдром при хронических обструктивных заболеваниях легких, вазоконстрикция при периферическом атеросклерозе, нарушение глико- неогенеза у больных СД, связанные с высокой степенью блокады b2-адренорецепторов [7]. Клиническая эффективность доказана результатами многочисленных крупных исследований, что отражается в международных рекомендациях. АГ и b-АБ В результате наличия мощной доказательной базы в от- ношении положительного влияния b-АБ на прогноз забо- левания (исследования MRC, IPPPSH, HAPPHY, MAPHY, STOP-Hypertension-2, INVEST, NORDIL) они остаются пре- паратами 1-й линии для лечения АГ наряду с другими гипо- тензивными средствами [1]. В ряде клинических исследова- ний продемонстрирован хороший гипотензивный эф- фект бисопролола. Было показано, что длительность дей- ствия бисопролола составляет не менее 24 ч. Эффективные дозы бисопролола при АГ - от 5 до 10 мг, хотя в некоторых исследованиях использовались дозы в 20 и даже 40 мг [11, 12]. Достаточно много исследований, посвященных сравнительному изучению эффективности бисопролола и других гипотензивных препаратов. По способности снижать АД бисопролол по крайней мере не уступает таким b- АБ, как атенолол и метопролол. Двойное слепое рандоми- зированное исследование BISOMET показало, что бисо- пролол, как и метопролол, снижает АД в покое, однако значительно превосходит метопролол по влиянию на САД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) при физической нагрузке. Таким образом, бисопролол более эффективен, чем метопролол при лечении АГ, особенно у пациентов, ве- дущих активный образ жизни. Кроме того, сравнительные исследования показали, что бисопролол более эффекти- вен, чем атенолол, у пожилых пациентов и курильщиков [11, 13]. Гипотензивный эффект бисопролола не уступал та- ковому дигидропиридиновых антагонистов кальция. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании, длившемся 8 нед, было показано, что бисо- пролол, назначаемый в дозе 10-20 мг/сут, обладает таким же эффектом, как и нифедипин пролонгированного дей- ствия, назначаемый по 20-40 мг 2 раза в сутки. При этом переносимость бисопролола была существенно лучше, чем переносимость нифедипина [11, 14]. Исследование по сравнению эффективности бисопролола (10 мг/сут) и ИАПФ эналаприла (20 мг/сут) с участием 57 больных с мяг- кой и умеренной АГ, показало, что бисопролол обладает несколько более выраженной гипотензивной актив- ностью. АД в положении лежа при приеме бисопролола снизилось со 163±2/102±1 до 144±3/86±1 мм рт. ст, а при приеме эналаприла - со 163±2/102±1 до 148±3/90±1 мм рт. ст. Частота побочных эффектов была больше при прие- ме эналаприла. И тот и другой препарат положительно влияли на показатели качества жизни, причем различий между ними в этом выявлено не было. Важно, что бисопро- лол давал достаточно равномерный эффект: соотношение пикового эффекта к конечному при применении бисопро- лола составило около 91,2%, что существенно больше, чем при применении атенолола (31%) [11]. Показана также спо- собность бисопролола вызывать обратное развитие гипер- трофии ЛЖ. В сравнительном рандомизированном иссле- довании, продолжавшемся 6 мес, бисопролол, назначае- мый в дозе 10-20 мг/сут, вызывал достоверное уменьше- ние индекса массы миокарда ЛЖ (на 11%), существенно не отличаясь по этому действию от эналаприла, назначаемого в дозе 20-40 мг/сут [15]. ИБС и b-АБ Эффективность b-АБ при ИБС связана с тем, что они способны снижать потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения ЧСС и САД. Они повышают переноси- мость больными физической нагрузки, задерживают раз- витие стенокардического приступа и, возможно, пред- отвращают развитие ИМ и аритмий. Высокая профилактическая эффективность b-АБ после ИМ установлена в нескольких контролируемых исследо- ваниях. Результаты метаанализа применения b-АБ, анта- гонистов кальция и нитратов при стабильной стенокар- дии (данные анализа 90 статей, опубликованных между 1966 и 1997 г.) показали, что длительный прием b-АБ сни- жает смертность после ИМ [16]. По сводным данным 25 выборочных исследований, при длительном применении b-АБ у больных с ИБС, пере- несших ИМ, общая смертность снижается на 22%, частота внезапной смерти - на 32%, частота нефатального по- вторного ИМ - на 27%. Наибольший кардиопротектив- ный эффект достигается при назначении b-АБ в первые часы или сутки после развития ИМ [17-19]. Одно из наиболее интересных и масштабных исследо- ваний, посвященных эффективности b-АБ при ИБС, про- ведено в США [19]. В это исследование были включены 201 572 пациента, у которых оценивали риск смерти в течение двух лет после перенесенного ИМ. Оказалось, что лишь 34,3% из них были назначены b-АБ. Смертность среди больных, получавших b-АБ, оказалась на 40% ниже [17, 19]. Таким образом, необходимость назначения b-АБ при ИБС не вызывает сомнений. В исследовании TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study), включившем 330 пациентов, было показано, что назначение бисопролола более эффективно для устране- ния эпизодов ишемии миокарда, чем назначение нифе- дипина пролонгированного действия [20]. Бисопролол возможно применять также для лечения си- нусовой тахикардии, суправентрикулярной и желудочко- вой экстрасистолии [21]. В целом ряде клинических испы- таний анализировалась эффективность применения би- сопролола для удержания синусового ритма после элек- трической кардиоверсии у больных с персистирующей мерцательной аритмией [22, 23], для профилактики реци- дивирования пароксизмов фибрилляции предсердий [24], в том числе у больных, перенесших аортокоронарное шунтирование [25, 26], и у пациентов с ХСН [27]. Было уста- новлено, что бисопролол оказывает отчетливое противо- аритмическое действие, сопоставимое с эффектом других антиаритмиков, таких как амиодарон и соталол. ХСН и b-АБ Механизм благоприятного влияния b-АБ на клиническое течение ХСН связан с уменьшением дисфункции и смерти кардиомиоцитов путем некроза и апоптоза, уменьшением числа гибенирующих кардиомиоцитов, улучшением пока- зателей гемодинамики за счет увеличения зон сокращаю- щегося миокарда, повышением плотности и аффинности b-адренорецепторов, которая резко снижена у больных с ХСН. b-АБ уменьшают гипертрофию миокарда, снижают ЧСС, уменьшают степень ишемии миокарда в покое и при физической нагрузке, оказывают антифибрилляторное действие, что снижает риск внезапной смерти. Таким обра- зом, наряду с улучшением прогноза b-АБ уменьшают сте- пень ремоделирования сердца, т.е. оказывают кардиопро- тективное действие, что позволяет замедлить прогресси- рование декомпенсации и число госпитализаций [1]. В настоящее время терапия b-АБ для пациентов с ХСН признана жизненно необходимой и при отсутствии проти- вопоказаний (атриовентрикулярная блокада не ниже 2-й степени, клинически значимая тахикардия ЧСС<48 уд/мин, бронхоспастические заболевания, индиви- дуальная непереносимость) должна проводиться в обяза- тельном порядке. В то же время наличие хронического об- структивного бронхита, осложняющего течение ХСН, не яв- ляется абсолютным противопоказанием к назначению b-АБ. Каждый случай требует индивидуального подхода, при этом необходимо сделать попытку к назначению b-АБ, начиная с малых доз, придерживаться медленного титрования [1]. Метаанализ результатов клинических испытаний CIBIS и CIBIS II показал существенное снижение общей смерт- ности (на 29,3%; 95% доверительный интервал 17-40%; p=0,00003), смертности от сердечно-сосудистых заболе- ваний и внезапной смерти, а также частоты повторных госпитализаций [28]. Результаты исследований CIBIS и CIBIS II (а также ряда иных клинических испытаний) лег- ли в основу рекомендаций по лечению ХСН, в соответ- ствии с которыми b-АБ следует назначать только на фоне терапии ИАПФ. Вместе с тем назначению бисопролола зачастуюпрепятствуетАГ. Исследование CIBIS III (многоцентровое рандомизиро- ванное контролируемое исследование, участниками кото- рого были 1010 пациентов) [29] продемонстрировало, что применение b-АБ в начале лечения ХСН по крайней мере равноценно использованию ИАПФ (эналаприла), а воз- можно, и имеет преимущества перед ним. Согласно нацио- нальным рекомендациям по диагностике и лечению ХСН (2007 г.) в клинических ситуациях при сочетании выра- женной тахикардии и невысокого АД (когда применение и ИАПФ, и b-АБ затруднено) терапию можно начать с селек- тивного b1-АБ бисопролола с последующим присоединением ИАПФ. Наиболее оправдан такой порядок действий при низкой исходной фракции выброса - менее 28%. В исследовании BISEX (Bisoprolol Experience) была про- демонстрирована возможность лечения бисопрололом ХСН II-III функционального класса в амбулаторных усло- виях врачами первичного звена. Бисопролол добавляли к терапии ИАПФ и диуретиками, начальная доза составляла 1,25 мг/сут, затем ее постепенно увеличивали, стараясь достичь целевой дозы 10 мг/сут. Оказалось, что у 61% больных было возможно использовать бисопролол по крайней мере в дозе 7,5 мг/сут. Добавление бисопролола к терапии способствовало существенному улучшению кли- нического состояния больных, функциональный класс стенокардии напряжения снизился в среднем с 2,4 до 1,8 через 24 нед после начала терапии бисопрололом [30]. Цереброваскулярные расстройства и b-АБ АГ является основным фактором риска развития когни- тивных расстройств и деменции. Для профилактики и лечения этих осложнений необходимо снижать АД (осо- бенно САД) до целевых уровней менее 140/90 мм рт. ст. (оптимальное АД - 130-139/80-85 мм рт. ст.). Темпы сни- жения АД должны быть осторожными и адекватными. Для этого рекомендуется применение пролонгированных препаратов, которые не только контролируют АД, но и обладают органопротективными свойствами, оказывая профилактическое и лечебное влияние на когнитивные расстройства и деменцию [31]. Крупномасштабные контролируемые международные исследования (MOSES, ASCOT, PROGRESS, LIVE и др.) дока- зали, что антигипертензивная терапия b-АБ, тиазидными диуретиками или их комбинацией, ИАПФ, антагонистами кальция II-III поколения, блокаторами рецепторов ангио- тензина II снижает риск инсультов в среднем на 40%, без четкой демонстрации преимуществ какого-либо класса ан- тигипертензивных препаратов. Согласно клиническим ре- комендациям Всероссийского научного общества кардио- логов и Российского медицинского общества по артери- альной гипертонии (2010 г.) пациентам с АГ предпочти- тельно назначать высокоселективные b-АБ. Исследования свидетельствуют о важности самого факта снижения АД у больных АГ в профилактике инсультов и развитии когни- тивных нарушений [31-33]. Длительная антигипертензив- ная терапия способна восстановить нарушенную ауторегу- ляцию мозговых сосудов на более ранних стадиях, в то вре- мя как на далеко зашедших стадиях АГ и гипертонической энцефалопатии возможности резко снижены. У больных гипертонической энцефалопатией II-III стадий, особенно пожилого возраста, рекомендуется достигать умеренного, но стабильного снижения АД на 15-20% от исходного уровня. По мере адаптации больного к достигаемому уров- ню АД возможно дальнейшее постепенное снижение дав- ления, которое должно стремиться к целевому уровню. Первый период постепенного снижения АД у отдельных больных может достигать 6 мес. Лечение этих больных це- лесообразно проводить совместно с неврологом [31]. Метаболическое действие и b-АБ До недавнего времени проблемой при лечении груп- пой b-АБ было их неблагоприятное метаболическое дей- ствие (нарушение толерантности к глюкозе, дислипиде- мия), поэтому не рекомендуется назначать b-АБ лицам с метаболическим синдромом и высоким риском развития СД, особенно в сочетании с тиазидными диуретиками. А при выборе комбинации b-АБ с диуретиком необходимо использовать сочетание бисопролола, карведилола или небиволола с гидрохлоротиазидом в дозе не более 6,25 мг/сут или индапамидом. Исследования с участием больных СД, проведенные с бисопрололом, показали, что благодаря высокой селек- тивности препарат не оказывает существенного влияния на углеводный и липидный обмен и может применяться при лечении больных СД [34]. Под влиянием терапии би- сопрололом не происходит существенного снижения скорости клубочковой фильтрации и почечного крово- тока. Отсутствует опасность возникновения синдрома отмены после внезапного прекращения его приема [35]. Заключение Бисопролол является высокоселективным эффектив- ным b1-АБ, имеющим уникальные липогидрофильные свойства, длительный период полувыведения и связан- ный с этим удобный однократный режим дозирования, хороший профиль переносимости, что позволяет реко- мендовать данный препарат для широкого использова- ния. В настоящее время бисопролол является одним из наиболее часто назначаемых b-АБ во всем мире. Уникальные фармакокинетические свойства позво- ляют применять его при лечении широкого круга боль- ных с патологией сердечно-сосудистой системы и ко- морбидными заболеваниями. Роль b-АБ в кардиологии остается очень высокой. Их способность замедлять прогрессирование болезни, чис- ло госпитализаций и улучшать прогноз декомпенсиро- ванных больных не вызывает сомнений. При выборе b-АБ следует отдавать предпочтение современным представи- телям этого класса. На данный момент доказана клиниче- ская эквивалентность оригинального бисопролола и препарата Бидоп® (Гедеон Рихтер). По данным Т.К.Чер- нявской [36], препарат Бидоп® оказался полностью тера- певтически эквивалентен оригинальному бисопрололу. В группе пациентов с АГ 1-2-й степени целевого уровня АД<140/90 мм рт. ст. достигли 72,5%, получавших Бидоп® и 72%, получавших оригинальный бисопролол. Побоч- ных эффектов не возникло за 16 нед наблюдения ни в од- ной группе пациентов. При одинаковой терапевтической эффективности стоимость терапии Бидопом была ниже. Согласно многоцентровому исследованию К.В.Прота- сова и соавт. [37], доказана высокая антиангинальная и ан- тигипертензивная эффективность бисопролола как ори- гинального препарата, так и препарата Бидоп®. Число больных с достигнутым целевым АД в группах, получав- ших Бидоп® и оригинальный препарат, статистически до- стоверно не различалось. Бидоп® в эффективной дозе (урежение пульса в покое менее 60 уд/мин) вызывал у больных с ИБС статистически достоверное увеличение продолжительности нагрузки при проведении пробы с физической нагрузкой, уменьшение признаков ишемии миокарда, а также существенное урежение приступов сте- нокардии. Результаты исследования позволили сделать вывод о клинической эквивалентности препарата Бидоп® и оригинального бисопролола по безопасности, антиангинальному и противогипертензивному эффектам. В настоящее время существует огромное количество препаратов, при выборе которых часто возникают затруд- нения у врачей, но необходимо всегда учитывать, что пре- парат должен быть эффективным и безопасным, снижать риск и частоту осложнений, положительно влиять на кли- нические проявления заболевания и улучшать качество жизни больных. Всеми этими свойствами обладает препа- рат Бидоп®, выпускаемый компанией Гедеон Рихтер.

About the authors

G N Gorokhovskaya

V L Yun

Email: yun-vika@rambler.ru

References

Supplementary files