Comparative evaluation of zofenopril. Are the characteristics of angiotensin I converting enzyme inhibitors important for the practice?

Full Text

К рупномасштабные исследования эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фер- мента (ИАПФ) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями показали их высокую эффективность при лечении артериальной гипертензии (АГ), хрониче- ской сердечной недостаточности (ХСН). Общепринято, что механизм действия ИАПФ одинаков и их действие может рассматриваться в целом как «класс-эффект». Из большого арсенала препаратов ИАПФ каждый может быть с одинаковым успехом назначен больным с сердеч- но-сосудистой патологией. В то же время ИАПФ по хими- ческой структуре довольно неоднородны, что обусловли- вает различия в фармакокинетических свойствах отдель- ных препаратов: концентрация ИАПФ в тканях, время на- ступления и спектр клинических эффектов, продолжи- тельность их действия, способы выведения и т.д. Поэтому целесообразно проводить всестороннее изучение кли- нической эффективности каждого препарата и сравни- тельную их оценку. Довольно большое число разноплановых исследова- ний посвящено зофеноприлу (Зокардис®, «Берлин-Хе- ми/А. Менарини»). Его отличиями являются: выраженная липофильность, обусловливающая высокое сродство к тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, кардиоселективность, а также прямое антиоксидантное действие [1]. Эти качества зофеноприла могут объяснять ряд положительных эффектов, продемонстрированных в клинических исследованиях и имеющих важное значе- ние в клинической практике. Прежде всего, зофеноприл - эффективный ИАПФ с вы- раженным антигипертензивным действием. Проведены многоцентровые двойные слепые сравне- ния эффективности и профиля безопасности монотера- пии зофеноприлом (30-60 мг 1 раз в день), эналаприлом (20-40 мг/сут), атенололом (50 -100 мг/сут), лозартаном (50-100 мг 1 раз в день) и амлодипином (5-10 мг 1 раз в день) и др. После назначения минимальной стартовой дозы в течение 4 нед производилось постепенное ее по- вышение до максимальной, если диастолическое артери- альное давление (ДАД) было 90 мм рт. ст. или выше или если снижение артериального давления (АД) от началь- ного уровня было менее 10 мм рт. ст. Снижение АД было значительно больше у получавших зофеноприл (30 мг/сут) в течение первых 4 нед лечения в сравнении с принимавшими эналаприл (20 мг/сут). Сре- ди получавших эналаприл большая пропорция пациен- тов нуждалась в увеличении дозы для достижения целево- го АД в сравнении с зофеноприлом. После 12 нед лечения и соответствующего подбора дозы систолическое АД (САД) и ДАД были снижены в одинаковой мере в обеих группах у одинакового числа пациентов. Число побоч- ных эффектов в обеих группах было одинаковым. Одна- ко выраженность побочных эффектов была меньше в группе получавших зофеноприл [2]. Сравнение с атенололом показало, что после 4 нед сни- жение САД и ДАД было достоверно (p<0,05) больше у по- лучавших зофеноприл (-15,6/-13,5 мм рт. ст.), чем атено- лол (-13,1/-11,8 мм рт. ст.). После 12 нед различие между группами не было статистически значимым. Число паци- ентов с побочными эффектами терапии составило 14 (9,1%) в группе зофеноприла и 30 (20,8%) в группе атенолола (p=0,008) [3]. При сопоставлении с лозартаном отмечено, что немед- ленное или раннее снижение ДАД, а также снижение ДАД после первого месяца терапии было значительно больше в группе зофеноприла (p=0,01 и p=0,003 соответственно). После 3 мес терапии снижение АД было подобным в обе- их группах. Однако большее число пациентов в группе лозартана получали наибольшую дозу (42,1%) в сравне- нии с зофеноприлом (33,1%). Частота и выраженность побочных эффектов была одинаковой в обеих группах. Зофеноприл вызывает более быстрое начальное сниже- ние АД в первый месяц лечения [4]. Сопоставление с антагонистом кальция амлодипином показало после 4 нед значительное схожее снижение ДАД на 10,0 и 9,9 мм рт. ст. и САД на 13,0 и 13,2 мм рт. ст. в груп- пах зофеноприла и амлодипина соответственно. Макси- мальные дозы зофеноприла снизили САД/ДАД на 15,7/12,0 мм рт. ст., максимальные дозы амлодипина - на 17,1/12,2 мм рт. ст. (различие статистически недостоверно). После 12 нед терапии отмечено дальнейшее сни- жение АД. В конце исследования процент пациентов с ДАД<90 мм рт. ст. в группе амлодипина был 61,4%, в груп- пе зофеноприла - 62,2%, или снизивших по крайней ме- ре на 10 мм рт. ст. был 76,4% в группе амлодипина и 70,1% в группе зофеноприла (оба различия недостоверны) [5]. У пожилых пациентов (возраст 65 лет и старше) оценку эффективности и профиля безопасности зофеноприла (30-60 мг) провели в сравнении с лизиноприлом (10-20 мг). Начинали терапию с минимальной дозы, че- рез 4 нед ее удваивали у пациентов с ДАД≥90 мм рт. ст. До- ля пациентов с нормализованным ДАД (<90 мм рт. ст.) и ответивших на лечение (снижение в положении сидя ДАД≥10 мм рт. ст.) существенно не отличалась в обеих группах (нормализация: зофеноприл - 81,3%, лизино- прил - 76,7%; снижение: зофеноприл - 74,7%, лизино- прил - 77,8%). ДАД в конце исследования существенно не отличалось в группах (зофеноприл - 82,2±6,6 мм рт. ст., лизиноприл - 82,0±7,8 мм рт. ст.). Побочные эффекты от- мечены у 8% пациентов в группе зофеноприла и 9% - в группе лизиноприла [6]. Таким образом, зофеноприл отличает более быстрое развитие антигипертензивного эффекта в начале лече- ния, сопоставимое с таковым у амлодипина, и хорошая переносимость как у пациентов среднего возраста, так и у пожилых. Что дает высокая липофильность? Высокая липофиль- ность обеспечивает накопление препарата в миокарде. Выраженное и продолжительное ингибирование ангио- тензинпревращающего фермента (АПФ) в сердце, а зна- чит, регресс гипертрофии миокарда левого желудочка. Обобщенные результаты исследований подтверждают возможность ИАПФ с высоким тканевым сродством ин- гибировать синтез ангиотензина (АТ) II de novo. Гипертрофия миокарда также уменьшается при хро- ническом применении зофеноприла независимо от его антигипертензивного эффекта. ИАПФ с сульфгидриль- ными группами могут иметь преимущества в улучшении сосудистой функции и уменьшении повреждения мио- карда в сравнении с ИАПФ, не содержащими сульфгид- рильных групп [7]. При АГ гипертрофия миокарда сопровождается суще- ственными изменениями межклеточного матрикса. Ин- терстиций миокарда состоит из сети коллагеновых воло- кон, преимущественно 1 и 3-го типов. Жесткость мышцы сердца определяется коллагеном 1-го типа (80% коллаге- на миокарда), а эластичность - коллагеном 3-го типа (10% коллагена сердца), остальные типы коллагена (2,4-6-й) в норме представлены в незначительном коли- честве [8]. При АГ происходит сдвиг динамического рав- новесия между процессами синтеза и деградации колла- гена, в результате чего увеличивается доля межклеточно- го матрикса, развивается интерстициальный и перивас- кулярный фиброз, преимущественно за счет коллагена 1-го типа, что является причиной патологической ригид- ности миокарда, лежащей в основе нарушения диастоли- ческой функции [9]. В эксперименте проведено сравнение двух структурно различных ИАПФ, таких как зофеноприл (c cульфгид- рильной группой) и лизиноприл (с карбоксильной груп- пой) и антагониста рецепторов к АТ II лозартана на пред- отвращение гипертрофии миокарда и отложение (рас- пределение, распространение) коллагена у крыс со спон- танной гипертензией. У всех получавших лечение снизились АД и кардиаль- ный индекс (отношение массы желудочков к массе тела). Обе переменных имели значительную корреляцию. Об- щее содержание коллагена желудочков сопоставимо уменьшилось во всех группах, получавших лечение. В от- личие от препаратов сравнения зофеноприл значитель- но увеличил экспрессию коллагена 3-го типа и нормали- зацию отношения коллагена 1/3-го типа. Это позволяет предположить, что влияние этих лекарств на разные типы коллагена не зависит от образования АТ II. Выявление подобных соотношений коллагена при терапии капто- прилом указывает, что антиоксидантная сульфгидриль- ная группа этих ИАПФ может играть роль в распределе- нии коллагена в процессе гипертрофии миокарда [10]. Уникальность зофеноприла этим не ограничивается. Наличие SH-группы обеспечивает ему дополнительно прямую антиоксидантную активность. Именно SH-груп- па связывает свободные радикалы, наличие которых в клетке ответственно за процесс ее старения и которые являются одним из главных повреждающих факторов, ве- дущих к развитию дисфункции эндотелия сосудов и ухуд- шению эндотелийзависимой вазодилатации при АГ. Проведено сравнение влияния зофеноприла, рами- прила - ИАПФ, содержащего карбоксильную группу, и b-адреноблокатора атенолола на циркуляцию адгезив- ных молекул, некоторые параметры окислительного стресса и эндотелийзависимую вазодилатацию у паци- ентов с АГ 2-й степени. У всех пациентов достигнуто сопоставимое снижение как САД, так и ДАД. Уровни гидропероксидов (p<0,01), 8-изопростана (p<0,05), циркулирующих окисленных липопротеидов низкой плотности (p<0,05), и адгезивных молекул (p<0,05) значительно снизились только у паци- ентов, получавших зофеноприл. Значительное (p<0,001) увеличение эндотелийзависимой вазодилатации отмече- но также в группе зофеноприла [11]. Исследования in vitro и in vivo показали, что зофено- прил проявляет антиоксидантные свойства в тканевых концентрациях, достигаемых в клинике. В эндотелиаль- ных клетках зофеноприл повышает продукцию оксида азота, ослабляет развитие атеросклеротических измене- ний. ИАПФ с сульфгидрильными группами могут иметь преимущества в улучшении сосудистой функции и уменьшении повреждения миокарда в сравнении с ИАПФ, не содержащими сульфгидрильных групп [7]. В 2001 г. было начато небольшое проспективное ран- домизированное исследование у 48 пациентов с впервые диагностированной АГ 2-й степени без дополнительных факторов риска атеросклероза (гиперлипидемия, куре- ние, семейная отягощенность по заболеваниям, обуслов- ленным атеросклерозом или сахарным диабетом). Оце- нивалось влияние SH-содержащего зофеноприла в сравнении с ИАПФ эналаприлом, содержащим карбок- сильную группу, соотношение толщины интима-медиа, внутренний диаметр сонных артерий и показатели си- стемного окислительного стресса. Пациенты были ран- домизированы на терапию эналаприлом (20 мг/сут, n=24) или зофеноприлом (30 мг/сут, n=24); продолжи- тельность исследования составила 5 лет. Ультразвуковое исследование диаметра просвета и соотношения толщи- ны интимы-медиа сонных артерий проводилось исход- но, через 1, 3 и 5 лет. Кроме того, исследовались нитри- ты/нитраты, уровни диметил-L-аргинина и изопростана. Исходное соотношение толщины интима-медиа пра- вой и левой общих сонных артерий было одинаковым в обеих группах (p=NS). Спустя 5 лет соотношение значи- тельно уменьшилось в группе зофеноприла, но не в груп- пе эналаприла (p<0,05). Это сочеталось с благоприятным изменением показателей окислительного стресса в группе зофеноприла [12]. Такое сочетание свойств эффективного ИАПФ с плаз- менной и тканевой активностью, с антиоксидантным действием наряду с контролем АГ может способствовать и улучшению прогноза у пациентов с коронарной бо- лезнью. Это получило подтверждение в рандомизирован- ном двойном слепом плацебо-контролируемом исследо- вании SMILE (The Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation), в котором приняли участие 1556 боль- ных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) - SMILE-I. В исследовании SMILE-I терапия зофеноприлом начи- налась в течение первых 24 ч от возникновения симпто- мов у пациентов с острым передним инфарктом миокарда (ИМ), не получавших тромболитической терапии. Доза зофеноприла титровалась с 7,5 мг 2 раза в день до целевой дозы 30 мг 2 раза в день. Доза препарата прогрессивно увеличивалась каждые 2 дня, при условии, если САД, изме- ренное через 12 ч после приема последней дозы, было бо- лее 100 мм рт. ст. В случае развития симптомов гипопер- фузии или значительной гипотензии (САД<80 мм рт. ст.) доза зофеноприла прогрессивно снижалась до последней переносимой или препарат отменялся, если развивалась рефрактерная гипотензия. Лечение зофеноприлом или плацебо продолжалось 6 нед. Эпизоды артериальной ги- потонии (САД<100 мм рт.ст.) чаще отмечались у больных с ОИМ, принимавших зофеноприл (17,1%), чем в группе плацебо (8,9%). Однако только в нескольких случаях это явилось причиной отмены препарата (3,9% в группе зофе- ноприла и 2,7% в группе плацебо; р=NS) [13]. Смертность в первые 2 дня после рандомизации оказа- лась значительно ниже в группе зофеноприла - 1,2% (в группе плацебо - 2,7%). Общая смертность через 12 мес, составившая в группе плацебо 14,2%, в группе зофенопри- ла составила 10,0%. Особенно значительной оказалась раз- ница в смертности при застойной сердечной недостаточ- ности (ЗСН) и внезапной смерти: в группе зофеноприла они составили 28,5 и 12,9%, тогда как в группе плацебо - 35,1 и 22,5% соответственно. После 6 нед терапии частота комбинированной точки (смерть + тяжелая сердечная не- достаточность) составила 10,6% в группе плацебо и 7,1% в группе зофеноприла (снижение относительного риска (ОР) на 32,7%). Разница в смертности между двумя группа- ми делала меньший вклад в общий результат, чем различие в частоте тяжелой сердечной недостаточности. Частота стенокардии и нефатального ИМ была подобной в обеих группах, но частота сердечной недостаточности, класси- фицируемой как класс II-IV NYHA (New York Heart Associa- tion), в группе зофеноприла была ниже на 29,6% [1, 14, 15]. Неожиданным оказалось, что выживаемость увеличи- валась у получавших зофеноприл в сравнении с плацебо со временем, даже после прекращения активного лече- ния. Так, смертность через 12 мес оказалась значительно ниже в группе зофеноприла. Этот эффект может быть объяснен начальным снижением размера инфарктной зоны у пациентов, леченных зофеноприлом, и это, возможно, привело к снижению смертности со временем. Другой возможный механизм включает антиишемический эффект препарата, относящийся к его протективно- му действию на коронарный эндотелий, что улучшило сосудистую перфузию. Подобное действие ИАПФ на смертность, хотя менее выраженное, было отмечено в ис- следовании GISSI-3, где снижение смертности на лизино- приле через 6 нед (конец лечения) сопровождалось сни- жением смертности + снижением частоты развития лево- желудочковой недостаточности через 6 мес. Более того, по результатам исследования AIRE (Acute Infarction Rami- pril Efficacy) было доложено, что положительный клини- ческий эффект рамиприла у пациентов с ОИМ и ЗСН про- должался дольше периода активного лечения. Значительное положительное влияние раннего приме- нения зофеноприла и у пациентов без крупноочагового повреждения миокарда демонстрируют результаты анали- за исследования SMILE-I у 526 (33,8%) из 1556 пациентов с ИМ передней стенки без подъема сегмента ST (253 получа- ли зофеноприл, 273 - плацебо). После 6 нед лечения у по- лучавших зофеноприл значительно ниже оказалась часто- та смерти или тяжелой ЗСН (снижение риска на 65%) [16]. Кардиопротективная роль зофеноприла поддерживает- ся результатами рандомизированного двойного слепого исследования SMILE-ISCHEMIA, в котором 349 пациентов, перенесших ИМ с сохранной функцией левого желудочка (ФВ ЛЖ >40%) в течение 6 мес получали зофеноприл 30-60 мг (n=177) или плацебо (n=172). При отсутствии различий между группами в контроле АД, сократительной функции левого желудочка и проводимой терапии, значительные отклонения ST-T-сегмента на амбулаторной электрокардиографии (ЭКГ), изменения на ЭКГ или возникновение стенокардии в ходе стандартного нагрузочного теста, ре- цидив ИМ имели место у 20.3% пациентов в группе зофено- прила и 35,9% пациентов, получавших плацебо. Депрессия ST-T на амбулаторной ЭКГ зарегистрирована у 22,7% паци- ентов, получавших плацебо, и 10,7% получавших терапию ИАПФ. Депрессия ST-T во время нагрузочного теста воз- никла соответственно у 14,2 и 26,7% пациентов, получав- ших зофеноприл и плацебо, с более низкой пропорцией пациентов с ангинозными болями в группе зофеноприла (4,7 против 14,3%), значительной депрессией ST (14,2% против 26,7%) и серьезными желудочковыми аритмиями (3,8% против 10,5%). Анализ в подгруппах выявил, что бла- гоприятное действие зофеноприла было более наглядным у пациентов с предшествующим ИМ или стенокардией, са- харным диабетом, АГ. Зофеноприл оказался эффективным у больных с ОИМ старше 65 и 70 лет [17]. Ранние и поздние благоприятные клинические эффек- ты, наблюдаемые при лечении зофеноприлом у пациен- тов с передним ИМ, не подвергавшихся тромболизису, послужили основанием для проведения другого исследо- вания - SMILE-II. Целью исследования было продолжение исследования эффективности и профиля безопасности зофеноприла в сравнении с лизиноприлом у пациентов, получивших тромболитическую терапию. Данное исследование также было многоцентровым рандомизированным двойным слепым, в параллельных группах, в нем приняли участие 1024 больных с ОИМ после тромболитической терапии. ИАПФ (зофеноприл или лизиноприл) назначали в пределах 1,5-12 ч после за- вершения тромболитической терапии, стартовая доза зо- феноприла - 7,5 мг, лизиноприла - 2,5 мг. Целевая доза зофеноприла - 30 мг 2 раза в сутки, лизиноприла - 10 мг/сут. Длительность терапии - 6 нед. Частота случаев артериальной гипотонии, связанной с приемом препаратов, оказалась достоверно ниже в группе зофеноприла - 3,2 и 4,4% через 2 и 5 сут соответственно, а в группе лизиноприла - 5,8 и 7,7%. Через 6 нед терапии ча- стота артериальной гипотонии, связанной с приемом пре- паратов, равнялась 9,8% в группе лизиноприла против 6,7% в группе больных, получавших зофеноприл. Смертность в течение 6 нед терапии существенно не отличалась, соста- вив 3,2% в группе зофеноприла и 4,0% - в группе лизино- прила. Не выявлено существенных различий и в частоте других сердечно-сосудистых осложнений [18]. Таким образом, у пациентов с ИМ после тромболитиче- ской терапии ИАПФ зофеноприл по сравнению с лизи- ноприлом при одинаковой эффективности лучше пере- носится больными. Он обеспечивает достоверно более низкую частоту развития артериальной гипотонии, свя- занной с приемом данных лекарственных средств. Важное значение имеет и проблема взаимодействия ле- карств, широко применяемых при лечении пациентов с ИМ с элевацией сегмента ST. Поскольку ИАПФ способ- ствуют высвобождению вазодилатирующих простаглан- динов, тогда как ацетилсалициловая кислота (АСK) блоки- рует циклооксигеназу, предположение, что ингибирова- ние синтеза простациклина АСК может уменьшать вазоди- латирующие свойства ИАПФ, является вполне логичным. В исследованиях HOPE и HOPE-TOO выявлено стати- стически значимое взаимодействие между рамиприлом и АСK: у пациентов, получавших АСK, эффективность рами- прила была ниже. Однако в отличие от рамиприла, зофе- ноприл не меняет свою эффективность под действием АСK, что было доказано анализом в подгруппах исследо- вания SMILE, где исходы у больных, получавших и не по- лучавших АСK, не различались. Подобное несоответствие результатов может быть связано с фармакологическими свойствами отдельных ИАПФ. В свете дискуссий о потенциальном негативном взаи- модействии ИАПФ и АСК представляет интерес исследо- вание SMILE-IV. Цель исследования SMILE-IV - оценить различия в эффективности зофеноприла и рамиприла при одновременном назначении с АСK больным с дис- функцией левого желудочка после ОИМ. Это многоцентровое рандомизированное двойное сле- пое исследование в параллельных группах, в нем участво- вал 771 больной, перенесший ОИМ и имеющий клиниче- ские или эхокардиографические признаки систолической дисфункции левого желудочка. Пациенты рандомизирова- ны на 2 группы: либо зофеноприл (30 мг 2 раза в сутки) + АСК (100 или 325 мг), либо рамиприл (5 мг 2 раза в сутки) + АСК (100 или 325 мг), длительность терапии составила 12 мес. Первичная конечная точка - сердечно-сосудистая смертность и заболеваемость. Вторичные конечные точки: однолетняя сердечно-сосудистая смертность, госпитализа- ции в течение года по сердечно-сосудистой причине (ХСН, ОИМ, стенокардия), однолетняя смертность по любой при- чине, число сердечно-сосудистых событий, не требующих госпитализации, изменения фракции выброса левого желу- дочка, уровня предсердного натрийуретического пептида, общая частота не сердечно-сосудистых побочных эффек- тов, артериальной гипотонии и ухудшения функции почек. Несмотря на то что оба ИАПФ хорошо снижали АД, у больных, получавших зофеноприл, однолетняя смерт- ность и госпитализации по поводу сердечно-сосудистых причин (комбинированная конечная точка) были ниже на 30% (ОР 30%, р=0,028) по сравнению с группой больных, получавших рамиприл. У пациентов, получавших зофеноприл, однолетняя ча- стота госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний была ниже на 36% (ОР 36%, p=0,009), чем при лечении рамиприлом. Эффект был более отчетливым у пожилых пациентов (>65 лет) и у больных со сниженной функцией почек (ско- рость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин). Преиму- щество зофеноприла перед рамиприлом в отношении од- нолетней смертности в сочетании с частотой госпитализа- ций по поводу сердечно-сосудистых причин также сохра- нялось в подгруппе больных с исходным САД>140 мм рт. ст. В группе зофеноприла доля больных со снижением фракции выброса более чем на 15% была меньше, чем у пациентов, леченных рамиприлом. Переносимость обо- их ИАПФ была хорошей; различий по количеству побочных эффектов не было [19, 20]. В целом результаты исследования SMILE-IV свидетель- ствуют о четком преимуществе зофеноприла перед рами- прилом в ситуации, когда ИАПФ комбинируется с АСК. Это может быть обусловлено или большей фармакологи- ческой эффективностью зофеноприла и/или тем, что он меньше фармакодинамически взаимодействует с АСК. Таким образом, за последние 30 лет крупные клиниче- ские исследования ИАПФ продемонстрировали, что ИАПФ обладают важными кардиопротективными свой- ствами. Результаты исследований демонстрируют эффек- тивность терапии ИАПФ при АГ, ХСН, ишемической бо- лезни сердца. Наряду с этим появляются данные о пре- имуществах препаратов с высокой тканевой доступ- ностью в профилактике гипертрофии левого желудочка и повышения его жесткости, наличии у ряда препаратов антиатеросклеротических и антиишемических эффек- тов. Результаты приведенных исследований, раскрывая особенности действия препаратов данного класса, рас- ширяют возможности практикующих врачей в лечении больных АГ с метаболическими расстройствами, сопут- ствующей стенокардией, перенесших ОИМ.

About the authors

A A Kirichenko

References

Supplementary files