The combination therapy in arterial hypertension: opportunities of the fixed combination of irbesartan andhydrochlorothiazide(Koaprovel’)

Full Text

С огласно современным подходам к лечению артери- альной гипертензии (АГ) многим больным уже на старте лечения показана комбинированная антиги- пертензивная терапия (рис. 1) [1]. Комбинацию двух анти- гипертензивных препаратов (АГП) в низких дозах назна- чают пациентам с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, т.е. с наличием у них поражений органов-мишеней, метаболического синдро- ма, сахарного диабета, ассоциированных клинических со- стояний, трех и более дополнительных факторов риска (Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ, 2010) [1]. К преимуществам комбинированной терапии, в системные гипертензии | №3 | 2014 Рис. 1. Эффективность лечения комбинацией ирбесартана (Ирб) с ГХТ в зависимости от дозы. том числе и на старте лечения, относят тот факт, что в боль- шинстве случаев назначение препаратов с разным меха- низмом действия позволяет, с одной стороны, добиться це- левого артериального давления (АД) у большего числа больных, а с другой - минимизировать количество побоч- ных эффектов [1]. Комбинированная терапия позволяет также подавить контррегуляторные механизмы повыше- ния АД [1]. Необходимо отметить, что эти преимущества относятся только к рациональным комбинациям АГП. При- менение фиксированных комбинаций (ФК) АГП в 1 таб- летке повышает приверженность больных лечению [1]. Комбинации двух АГП делят на рациональные (эффек- тивные), возможные и нерациональные [1]. К рациональ- ным относят и комбинацию блокаторов рецепторов ан- гиотензина II - АТ II (БРА) с диуретиками [1]. Среди пяти основных классов АГП БРА являются наибо- лее динамично развивающейся группой. Их отличитель- ными чертами являются высокая антигипертензивная эффективность, мощное огранопротективное действие (кардио-, нефро- и церебропротективное) и низкая, практически сопоставимая с плацебо, частота побочных эффектов (включая максимальные разрешенные к при- менению дозы БРА) [1]. Известно, что самый эффектив- ный способ блокирования ренин-ангиотензин-альдосте- роновой системы (РААС) - блокирование связи между АТ II и рецептором [2]. В основе антигипертензивного дей- ствия и других фармакологоических эффектов БРА лежат несколько механизмов: один прямой и по меньшей мере два косвенных [2, 3]. Прямой механизм - это ослабление эффектов АТ II, опосредуемых через рецепторы 1-го ти- па. Это обусловливает уменьшение вазоконстрикции, секреции альдостерона, эндотелина 1, снижение повы- шенного давления в нейронах и др. Косвенные механиз- мы связаны со стимуляцией АТ2 и АТх-рецепторов [2, 3]. Рациональность сочетания БРА с диуретиками пол- ностью обоснована [2]. Антигипертензивный эффект всех диуретиков ограничен неизбежно возникающей на фоне их применения реактивной гиперренинемией и вторичной гиперальдостеронемией, связанными с акти- вацией РААС, выраженность которых значительно сни- жается при одновременном назначении БРА. Совместное применение БРА и диуретиков позволяет значительно повысить эффективность двух препаратов, что ведет к расширению круга пациентов, отвечающих на терапию, позволяя чаще достигать целевого уровня АД. Проведен метаанализ 43 исследований, в которых ан- тигипертензивная эффективность БРА в виде монотера- пии и в комбинации с 12,5 мг гидрохлоротиазида (ГХТ) оценивали в сравнении с плацебо, другими группами АГП или проводили прямое сравнение между разными БРА [2]. В исследованиях, включенных в данный метаанализ, ис- пользовали лозартан, валсартан, ирбесартан и кандесар- тан, в общей сложности в этих исследованиях приняли участие 11 281 пациент. При монотерапии в начальной дозе 50, 80, 150 и 8 мг/сут соответственно для лозартана, валсартана, ирбесартана и кандесартана все эти БРА сни- жали АД примерно одинаково на -10,4; -11,8/-8,2; -8,9 мм рт. ст. Сопоставимо было и число больных, до- стигших целевого уровня АД. При увеличении дозы пре- паратов в 2 раза все они продемонстрировали незначи- тельное нарастание антигипертензивного эффекта и числа пациентов, достигших целевого уровня АД. Однако при комбинации начальных доз БРА с ГХТ наблюдалось отчетливое нарастание антигипертензивной эффектив- ности с увеличением числа пациентов, достигших целе- вого АД, до 70% [2]. У больных с низко- и норморениновой АГ эффектив- ность БРА может быть недостаточной, добавление же ди- уретика помогает ее повысить. В результате эта комбина- ция (БРА + диуретик) эффективно снижает АД практиче- ски у всех пациентов независимо от исходной активно- сти РААС, что позволяет использовать ее при нормо- и да- же гипорениновой формах АГ [2]. Дополнительное снижение АД при комбинированной терапии диуретиком и БРА также обусловлена тем, что последние потенцируют натрийуретический эффект мочегонных препаратов, повышая их эффективность. Совместное применение БРА и диуретиков приводит к аддитивному антигипертензивному эффекту при ис- пользовании меньших доз АГП. БРА предотвращают развитие гипокалиемии, возникаю- щей в результате стимуляции выработки альдостерона под действием диуретиков, за счет уменьшения активности АТ II и снижения концентрации альдостерона, что способ- ствует обратному всасыванию калия, теряемому при на- значении мочегонных препаратов [2]. Одновременно со- вместное применение БРА и диуретиков способствует уси- ленному выведению натрия из организма, уменьшая тем самым нагрузку объемом. Также крайне важно, что со- вместное применение диуретиков и БРА позволяет пред- Рис. 2. CO.S.I.M.A. Сопоставление эффекта комбинированной терапии ирбесартаном/ГХТ или валсартаном/ГХТ на выраженность снижения АД по данным СМАД и клинического измерения АД. Рис. 3. Влияние комбинированной терапии ирбесартаном/ГХТ 150/12,5 мг на показатели СМАД. Рис. 4. INCLUSIVE: достижение целевых значений АД к 18-й неделе терапии в разных подгруппах пациентов. отвратить отрицательное влияние диуретиков на углевод- ный обмен, на инсулинорезистентность [1, 2]. Следовательно, сочетание БРА с диуретиками, в том числе с ГХТ, является заведомо рациональной комбина- цией, которая обладает практически теми же преимуще- ствами, что и комбинация ингибиторов ангиотензинпре- вращающего фермента (ИАПФ) с диуретиками, но имеет лучший профиль переносимости. В Российских рекомендациях по диагностике и лече- нию АГ (2010 г.) впервые сформулированы показания к назначению рациональных комбинаций [1]. Комбинация БРА и антагонистов кальция имеет самый широкий из всех рациональных комбинаций спектр показаний, включая следующие [1]: хроническая сердечная недостаточность; диабетическая и недиабетическая нефропатия; микроальбуминурия; гипертрофия миокарда левого желудочка; сахарный диабет; метаболический синдром; пожилой возраст; изолированная систолическая АГ; кашель при приеме ИАПФ. Антигипертензивная терапия комбинацией БРА с ди- уретиком обеспечивает равномерный и длительный ан- тигипертензивный эффект, что позволяет достичь целе- вого уровня АД у 80-90% пациентов [2]. В начале лечения необходимо учитывать медленное нарастание антиги- пертензивного эффекта и оценивать его примерно на 2-4-й неделе лечения, недооценка этого факта может привести к необоснованной замене препарата. Макси- мум антигипертензивного действия комбинации БРА с ГХТ наблюдается к 12-й неделе лечения. Плавное сниже- ние АД хорошо переносится пациентами, не вызывает симптомов гипотонии даже при значительном снижении АД. Выраженная эффективность и отличная переноси- мость комбинации БРА с ГХТ несомненно способствуют значительной приверженности пациентов назначенно- му лечению [2]. В настоящее время в России зарегистрирована и широ- ко применяется ФК Коапровель - сочетание ирбесартана с ГХТ. Эффективность и безопасность данной ФК хорошо известны. Так, М.Kochar и соавт. [4] опубликовали резуль- таты слепого плацебо-контролируемого исследования (4 4-факторного). Пациенты с исходным диастоличе- ским АД (ДАД) 95-110 мм рт. ст. принимали 1 раз в день 1 из 16 разных двойных слепых ФК: • ирбесартан (0, 37,5, 100 и 300 мг); • ГХТ (0, 6,25, 12,5 и 25 мг). Общий период наблюдения составил 8 нед. Конечная точка - изменение ДАД, измеренного в положении сидя, к 8-й неделе. Данное исследование продемонстрировало высокую антигипертензивную эффективность Коапро- веля, причем самой эффективной комбинацией являлся Коапровель 300/25 (рис. 1). Среднее снижение систоли- ческого АД (САД)/ДАД на терапии комбинацией ирбесар- тан 300 мг/ГХТ 25 мг составило -23,1/-14,4 мм рт. ст. При этом данная комбинация не показала большего количе- ства побочных эффектов по сравнению с низкодозовой комбинацией или монотерапией ирбесартаном [4]. Поскольку в настоящее время в распоряжении врача имеется большой выбор ФК, в том числе ФК БРА+ГХТ, особый интерес представляют результаты сравнитель- ных исследований Коапровеля с другими комбинациями. Так, целью исследования COSIMA (the COmparative Study of Efficacy of Irbesartan/HCTZ with Valsartan/HCTZ Using Home Blood Pressure Monitoring in the TreAtment of Mild- to-Moderate Hypertension) было сравнение антигипер- тензивной эффективности комбинированных форм ир- бесартана 150 мг/ГХТ 12,5 мг и валсартана 80 мг/ГХТ 12,5 мг [5]. В исследовании приняли участие 464 пациента с АГ (нелеченая АГ - САД>160 мм рт. ст., неконтролируе- мая АГ - САД>140 мм рт. ст.). Дизайн исследования: 13 нед наблюдения, проспектив- ное рандомизированное открытое, оценка первичной ко- нечной точки (слепой метод); PROBE-design. Первичной конечной точкой являлась разница в изменении среднего САД после 8 нед лечения. Антигипертензивная эффектив- ность комбинации ирбесартан/ГХТ была достоверно большей по сравнению с комбинацией валсартан/ГХТ как по данным рутинного измерения АД, так и по результатам суточного мониторирования АД (СМАД); рис. 2. В дневные часы снижение АД на фоне лечения комбинацией ирбе- сартан/ГХТ было на 35 и 20% (для САД и ДАД соответ- ственно) больше, чем на фоне терапии комбинацией вал- сартан/ГХТ. В ночные часы различия также были досто- верными и составили 35 и 24% соответственно для САД и ДАД в пользу комбинации ирбесартан/ГХТ. В этом исследовании также было доказано, что на Коа- провеле (ирбесартан 150 мг/ГХТ 12,5 мг) больные досто- верно чаще достигают целевых значений АД (51% по данным офисного измерения АД и 52,9% при СМАД), чем на комбинации валсартан 80 мг/ГХТ 12,5 мг (41,9% по дан- ным офисного измерения АД и всего 33,2% по СМАД). В целом безопасность в группах была сопоставимой [5]. О высокой антигипертензивной эффективности Коа- провеля 150/12,5 мг в течение суток по данным СМАД со- общают Р.Howe и соавт. [6]: через 8 нед cреднедневное САД снизилось на 22,1 мм рт. ст., среднедневное ДАД - на 13,5 мм рт. ст., средненочное САД - на 22,7 мм рт. ст. и сред- неночное ДАД - на 13,2 мм рт. ст., что достоверно отлича- ло препарат от плацебо. В этом рандомизированном двой- ном слепом исследовании принимали участие больные АГ с исходным уровнем ДАД 95-110 мм рт. ст. При этом Коа- провель, достоверно снижая АД в течение всех суток, не меняет нормальный циркадный ритм АД (рис. 3) [6]. А.Coca и соавт. [7] оценивали эффект однократного приема другой дозировки Коапровеля (ирбесартан 300 мг + ГХТ 25 мг) на циркадный профиль АД при СМАД. Это бы- ло многоцентровое проспективное открытое исследова- ние продолжительностью 12 нед. В него включали боль- ных АГ с АД>140/90 мм рт. ст., неконтролируемым на пред- шествующей терапии, дизайн исследования предусматри- вал «отмывочный» период (1 нед). Среднее изменение 24-часового САД/ДАД от исходного к 12-й неделе состави- ло -22,7/-13,2 мм рт. ст. (p<0,001), среднедневного САД/ДАД - -24,4/-14,6 мм рт. ст. (p<0,001), средненочного САД/ДАД - -20,9/-12,6 мм рт. ст. (p<0,001). Целевого АД по данным рутинного измерения (<140/90 мм рт. ст.) достиг- ли 45,6% больных, а целевого среднедневного АД по СМАД (<135/85 мм рт. ст.) - 70,2% (!) пациентов. Авторы делают вывод, что ФК ирбесартан/ГХТ 300/25 мг при приеме 1 раз в день продемонстрировала выраженный эффект в сниже- нии 24-часового АД и имела хорошую переносимость [7]. Cходные цели имело и 22-недельное проспективное открытое исследование INCLUSIVE (The IrbesartaN/hyd- roChlorothiazide (HCTZ) bLood pressUre reductionS In di- VErse patient populations), в котором оценивали эффек- тивность и безопасность терапии двух вариантов сочета- ния доз Коапровеля (ирбесартан/ГХТ 150/12,5 и 300/25 мг) у пациентов с неконтролируемой АГ на пред- шествующей антигипертензивной монотерапии [8]. В нем участвовали 844 пациента с неконтролируемой на монотерапии мягкой и умеренной АГ. До перевода на Коапровель 34% больных получали ИАПФ, 20% - БРА, 20% - антагонисты кальция, 14% - диуретики, 11% - b-ад- реноблокаторы. Дизайн исследования предусматривал титрацию дозы Коапровеля, в конечном итоге оценивали среднее изменение САД к 18-й неделе терапии. Уже на 10-й неделе лечения ирбесартаном/ГХТ отмечено досто- верное (р<0,001) снижение САД на 15,1 и ДАД - на 7,2 мм рт. ст., а на 18-й неделе оно составило -21,5 мм рт. ст. для САД и -10,4 мм рт. ст. для ДАД (р<0,001). При этом выявлен высокий процент достижения целевого АД в разных под- группах пациентов с АГ - до 95% (рис. 4). Терапия Коа- провелем хорошо переносилась [8]. Поскольку медикаментозное лечение АГ необходимо проводить неопределенно долго [1], очень важны резуль- таты работы Р.Raskin и соавт. [9] - открытого исследова- ния оценки безопасности, переносимости и антигипер- тензивной эффективности ирбесартана/ГХТ при дли- тельном применении (в монотерапии или с другими АГП). Данное исследование являлось продолжением двух рандомизированных двойных слепых исследований с пациентами на монотерапии ирбесартаном, ГХТ, а также комбинации ирбесартан/ГХТ или плацебо. Если не до- стигали целевых цифр АД (<140/<90 мм рт. ст.), то титро- вали последовательно дозы ирбесартана/ГХТ в интерва- ле от 2 до 4 нед до доз 150/12,5 и затем до 300/25 мг, при необходимости назначали дополнительную терапию (атенолол или нифедипин). Конечной точкой было среднее изменение САД и ДАД в положении сидя через 2, 6 и 12 мес. Результаты исследования свидетельствуют о достоверном снижении АД у пациентов с мягкой и уме- Рис. 5. Достоверное снижение АД у пациентов с мягкой и умеренной АГ и длительное сохранение эффекта на протяжении 12 мес. ренной АГ и, главное, длительном сохранении эффекта (на протяжении 12 мес); рис. 5. К 12 мес терапии САД/ДАД (при измерении сидя) снизилось на 20,6/15,6 мм рт. ст. соответственно. На терапии ирбесар- таном и ирбесартаном/ГХТ достигли целевого АД (<140/90 мм рт. ст.) 65% пациентов через 2 мес, 75% - че- рез 6 мес и 70% - через 12 мес. Достоверной разницы в переносимости ирбесартана/ГХТ и ирбесартана при длительном применении не было [9]. Очень важно подчеркнуть, что ирбесартан является наиболее изученным препаратом из группы БРА в плане нефропротективных свойств. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) с участием 1590 пациентов сравнивали эффективность применения ирбесартана (300 мг в сутки), антагониста кальция амло- дипина (10 мг в сутки) и плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и поражением почек [10]. Длитель- ность наблюдения составила в среднем 2,6 года. Частота развития осложнений при применении ирбесартана бы- ла на 20% ниже, чем в группе плацебо, и на 23% ниже, чем в группе амлодипина. При этом риск удвоения исходного уровня креатинина был ниже, чем в указанных группах соответственно на 33 и 37%, а риск развития терминаль- ной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) - на 23%. Особенно важно, что нефропротектив- ный эффект ирбесартана в исследовании IDNT не зависел от уровня АД [10]. В другом двойном слепом рандомизированном плаце- бо-контролируемом исследовании с применением ирбе- сартана IRMA-2 (The Irbesartan in Patients With Type 2 Dia- betes and Microalbuminuria) у 590 больных АГ и сахарным диабетом 2-го типа было зарегистрировано достоверное дозозависимое снижение частоты развития микроальбу- минурии - независимого фактора риска развития по- чечных и сердечно-сосудистых осложнений: в группе плацебо таких больных оказалось 14,9%, в группе ирбе- сартана (150 мг) - 9,7%, в группе ирбесартана (300 мг) - 5,2%. Снижение риска развития диабетической нефропа- тии также не зависило от антигипертензивного эффекта препарата [11]. Комбинация Коапровель в России представлена тремя вариантами сочетания доз (ирбесартан 150 мг/ГХТ 12,5 мг, ирбесартан 300 мг/ГХТ 12,5 мг, ирбесартан 300 мг/ГХТ 25 мг), что позволяет индивидуализировать лечение и назначать данный препарат широкому кругу пациентов. Учитывая высокую антигипертензивную эф- фективность данной комбинации, равномерный и дли- тельный антигипертензивный эффект, плавное снижение АД и отличную переносимость, Коапровель может по пра- ву рассматриваться как терапия 1-й линии у больных АГ высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Это позволит повысить эффективность лечения АГ и снизить сердечно-сосудистую смертность.

About the authors

O D Ostroumova

Email: ostroumova.olga@mail.ru

T F Guseva

O V Bondarets

References

Supplementary files