Pharmacoepidemiological study of recommendations of diuretics for the treatment of hypertension in the outpatient setting

Full Text

Б азовыми методиками фармакоэпидемиологиче- ского анализа являются количественная и каче- ственная оценка использования лекарственных средств в рамках определенной системы здравоохране- ния, региона или группы [1]. Программы оценки исполь- зования лекарственных средств (Drug Utilization Evalua- tion - DUE) особенно актуальны в изучении распростра- ненных заболеваний, приводящих к высоким финансо- вым расходам на их лечение и профилактику жизнеугро- жающих и инвалидизирующих осложнений. Глобальный характер проблемы гипертонической болезни (ГБ) не- однократно постулировался данными эпидемиологиче- ских исследований: в мире от ГБ страдают 30%, в России - 40% населения [2]. Как в качестве препаратов 1-й линии терапии неосложненной ГБ, так и в качестве дополнения к уже проводимой, но недостаточно эффективной анти- гипертензивной терапии, диуретики включены в отече- ственные и зарубежные клинические рекомендации [3, 4] и «Стандарты первичной медико-санитарной помощи при первичной артериальной гипертензии (гипертони- ческой болезни)» Минздрава Российской Федерации [5]. Экспертные сообщества специалистов по изучению ГБ подчеркивают роль диуретиков в фармакотерапии особо сложных пациентов, в частности, при резистентной ГБ диуретики являются единственным клинико-фармаколо- гическим классом препаратов, подключение которого строго обязательно [3, 4, 6]. Цель исследования Фармакоэпидемиологический анализ объема и об- основанности назначения диуретической терапии паци- ентам с ГБ в условиях реальной клинической практики. Методы исследования Проведен сравнительный ретроспективный фармакоэ- пидемиологический анализ назначения диуретиков по данным источников первичной медицинской докумен- тации за 2011-2014 гг. (421 пациент). В этой работе оце- нивались объем и качество диуретической терапии в под- группе пациентов, имеющих ГБ и фибрилляцию предсер- дий (ФП). Проведен анализ результатов, полученных при выкопировке данных методом сплошной выборки из ам- булаторных карт поликлиник Краснодарского края. Результаты исследования и обсуждение В исследованной группе пациентов диуретики на- значались в 43,3% случаев. Тактика применения диурети- ков в качестве антигипертензивного средства и при хро- нической сердечной недостаточности (ХСН) имеет об- щеизвестные отличия [3-6], поэтому при оценке объема и качества диуретической терапии данные анализирова- лись отдельно в 2 группах: 1-я группа - с неосложненной ГБ (51 пациент) и 2-я группа - с ГБ и ХСН (123 больных). Приоритетом в 1-й группе пользовались гидрохлороти- азид (24%) и индапамид (20%). Несколько неожиданно выявился высокий уровень распространения спироно- лактона (20%). В то же время с учетом того, что у всех па- циентов, включенных в анализ, ГБ сочеталась с разными формами ФП, можно предположить, что активное на- значение спиронолактона связано с хорошей информи- рованностью врачей об особо важной роли альдостерона при этом нарушении ритма. Последние рекомендации Российского кардиологического общества по диагностике и лечению ФП подчеркивают повышение уровня аль- достерона у пациентов с ФП, 12-кратное увеличение рис- ка развития этой аритмии у пациентов с первичным ги- перальдостеронизмом, положительный эффект антаго- нистов альдостерона в опытах на животных и продол- жающиеся целенаправленные исследования этих препа- ратов у пациентов с ФП. Помимо этого высокая частота назначения спиронолактона в нашем исследовании мо- жет объясняться широким освещением в специализиро- ванной литературе негативных кардиотропных эффек- тов альдостерона, активностью производителей, акцен- тированием возможности патогенетического антиги- пертензивного действия препарата при минимизирован- ных условиях верификации гиперальдостеронизма [7]. Назначение блокаторов минералокортикоидных рецеп- торов пациентам с ГБ особенно рекомендуется эксперта- ми ведущих кардиологических сообществ при наличии симптомной ХСН II-IV функционального класса (ФК) на фоне перенесенного инфаркта миокарда со снижением фракции выброса 35% и менее или при сохранной систо- лической функции и неэффективности комбинирован- ной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающе- го фермента (ИАПФ) и b-адреноблокаторами. В то же время одним из недостатков наиболее часто применяе- мого антиальдостеронового диуретика спиронолактона является его короткое действие, требующее дополнение препаратами, обеспечивающими суточный контроль ар- териального давления (АД). Изучение структуры распре- деления диуретиков выявило положительную тенденцию оптимизации назначения торасемида как диуретика с ан- тиальдостероновым действием. Так, в сравнении с резуль- татами наших региональных исследований прошлых лет существенно возросло назначение этого препарата (12%). В предшествующем исследовании с преимуще- ственной выкопировкой данных из амбулаторных карт 2010-2012 гг. торасемид не рекомендовался для пациен- тов с ГБ, не осложненной ХСН [8]. С 2011 г. для торасемида зарегистрировано показание «артериальная гипертен- зия» (АГ) [9], что отразилось на фармакоэпидемиологиче- ском всплеске рекомендации этого препарата в послед- ние годы. Антигипертензивный эффект торасемида под- твержден в многочисленных отечественных и зарубеж- ных исследованиях. Продемонстрирована способность торасемида добиться достоверного снижения АД с сохра- нением эффекта в течение 24 ч по результатам амбула- торного мониторирования АД [10, 11]. Исследование PULPRES [12] показало, что торасемид уже в субдиурети- ческих дозах может контролировать ключевые парамет- ры риска у больных АГ, в частности, пульсовое АД. В дей- ствующей инструкции к препарату указана начальная до- за 2,5 мг (1/2 таблетки по 5 мг) 1 раз в день для лечения АГ. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг 1 раз в день; при отечном синдроме обычная терапевти- ческая доза составляет 5 мг 1 раз в день, при необходимо- сти дозу следует постепенно увеличить до 20-40 мг. Тора- семид имеет широкий терапевтический диапазон - от 2,5 мг/сут до максимальной 200 мг/сут, что подчеркивает его высокую безопасность. Максимальная доза может на- значаться на длительный период или до момента исчез- новения отеков [9]. Интересно отметить данные R.Hermi- da и соавт. [13] о преимуществе вечернего назначения препарата в сравнении с традиционным для диуретиков утренним. Имеется информация о выраженном эффекте 50 кардиология торасемида у женщин [29], что согласуется с фармакоки- нетическими и фармакогенетическими исследованиями, продемонстрировавшими выраженное снижение элими- нации торасемида у женщин по сравнению с мужчинами, предположительно связанное с полиморфизмом SLCO1B1c.521T>C транспортера органических анионов OATP1B1, который переносит лекарственные средства в печени [14, 15]. Известно, что торасемид является суб- стратом OATP1B1, причем захват торасемида значитель- но снижается при наличии 521С варианта этого транс- портера [14]. В исследуемой 1-й группе обращает на себя внимание положительный факт отсутствия фуросемида при лече- нии ГБ, не осложненной ХСН. Сочетание двух диуретиков в свободной форме получали 6% пациентов, комбинации диуретиков из одной подгруппы не применялись. Диуре- тик в составе фиксированной комбинации с b-адрено- блокатором назначен у одного пациента. ИАПФ или сар- тан в составе фиксированной комбинации с диуретиком рекомендован в 20% амбулаторных карт. В то же время у большинства пациентов подобранные дозы этих препа- ратов в свободной форме позволяют сделать равноцен- ную по дозированию замену на фиксированную форму выпуска с целью повышения комплаентности и/или сни- жения стоимости лечения. Только в одной амбулаторной карте применение фиксированной комбинации (валсар- тан 160 мг + гидрохлоротиазид 25 мг) в сочетании с гид- рохлоротиазидом 25 мг в свободной форме (общая сум- марная доза тиазида 50 мг/сут) превышало метаболиче- ски нейтральную (6,25-12,5 мг). Формирование гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) при ГБ является важным отягощающим патологическим процессом и предиктором грозных осложнений [16, 17]. Среди лиц без клинических проявлений сердечно-сосу- дистой патологии, но с признаками ГЛЖ по электрокар- диограмме 33% мужчин и 21% женщин умирают в тече- ние 5 лет. Примечательно, что увеличение массы миокар- да ЛЖ ассоциируется с возрастанием риска смертности от разных причин более чем в 2 раза [18]. В метаанализе 8 крупных рандомизированных исследований, включав- шем данные 24 390 пациентов с АГ, ГЛЖ оказалась более значимым фактором риска сердечно-сосудистых ослож- нений, чем возраст, АГ, сахарный диабет, инфаркт мио- карда в анамнезе и почечная недостаточность, уступив лишь мужскому полу и инсульту в анамнезе [19]. В нашем исследовании ГЛЖ выявлена у 33,3% пациентов в 1-й группе и 45,5% во 2-й группе. Ряд исследований дока- зали позитивное влияние некоторых диуретиков на про- цессы ремоделирования сердца и сосудов [20, 21]. Новый для гипертензиологии диуретик торасемид также хоро- шо изучен в отношении эффектов на ГЛЖ. Торасемид не только нормализует АД, но и уменьшает индекс массы миокарда ЛЖ, конечный диастолический и систоличе- ский диаметр ЛЖ [22, 23]. Е.Е.Авериным показано поло- жительное влияние на ремоделирование: при добавле- нии к комбинированной терапии больных торасемида (Диувер) через 2 года лечения произошли не только до- стоверно большее снижение индекса массы миокарда ЛЖ, но и изменение типов ремоделирования, выражаю- щееся улучшением геометрии ЛЖ [22]. Многие исследо- ватели связывают эти эффекты со способностью торасе- мида блокировать эффекты альдостерона [7, 15, 24]. Аль- достерон вызывает значительные патологические изме- нения в сосудах мозга, сердца, почек [15, 25, 26]. Избыток альдостерона ассоциируется с большей массой миокар- да, его фиброзом и ремоделированием в сравнении с па- циентами с эссенциальной АГ при одинаковых уровнях АД. Помимо давно известных гипертензиогенных эффек- тов на рецепторы минералокортикоидов в эпителиаль- ных клетках, регулирующих транспорт натрия, калия и воды, имеется ряд дополнительных эффектов альдосте- рона на уровне эндотелиальных клеток, миокарда и го- ловного мозга, которые также влияют на АД и сократи- тельную функцию миокарда [26]. В дополнение к влия- нию на объем плазмы альдостерон приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и эн- дотелиальной дисфункции, участвуя таким образом в па- тогенезе АГ и развитии осложнений со стороны органов- мишеней. В нашем исследовании показано достаточно частое назначение спиронолактона у пациентов с АГ, не осложненной ХСН. При наличии ХСН в соответствии с исследованием RALES о снижении риска смерти на 27% спиронолактон позиционируется в настоящее время как необходимый препарат при ХСН II ФК с застоем и паци- ентам с III-IV ФК ХСН [27]. Обосновано ли совместное назначение спиронолактона и торасемида? Прежде все- го, врачи должны учитывать положительный опыт не- скольких десятилетий безопасного применения комби- нации петлевых и калийсберегающих диуретиков. Кроме того, в некоторых работах упоминается снижение тора- семидом почечной элиминации спиронолактона [28, 7], что, как мы предполагаем, позволит у некоторых пациен- тов уменьшить суточную дозу спиронолактона. Логично предположить позитивный эффект комбинации торасе- мида и спиронолактона в отношении снижения риска ги- перкалиемии, обусловленной применением калийсбере- гающего диуретика, однако в настоящее время какая-ли- бо дополнительная информация по этому вопросу в ин- струкции к этим препаратам не включена. Анализ описа- ния торасемида и спиронолактона в базе Государствен- ного реестра лекарственных средств Минздрава РФ [9], в работах Д.А.Сычева [7], T.Bоlke [28] позволяет считать эту комбинацию рациональной в связи с взаимодополняю- щими фармакодинамическими эффектами. Задача устра- нения отечного синдрома на фоне ХСН с точки зрения достаточной длительности действия препарата и нали- чия зарегистрированного показания «отечный синдром» требует применения торасемида, так как гидрохлороти- азид, фуросемид, равно как и спиронолактон, - коротко- действующие препараты, а индапамид является крайне слабым диуретиком, поэтому не имеет показания «отеч- ный синдром» [9]. Кроме того, прямое проспективное сравнение выраженности ятрогенных метаболических проблем и электролитного дисбаланса на фоне гидро- хлоротиазида и торасемида доказало неоспоримый приоритет безопасности торасемида [29]. Структура распределения диуретиков во 2-й группе по- казала доминирование в монотерапии спиронолактона - 26%, гидрохлоротиазида - 15%, торасемида - 13%, инда- памида - 7%. Комбинацию спиронолактона и торасемида получали 14% пациентов, спиронолактона и гидрохлоро- тиазида - 6%, спиронолактона и фуросемида - 1%, у 1 больного применялся торасемид с гидрохлоротиази- дом в дозе 37,5 мг. В 4% амбулаторных карт регистрирова- лось назначение тройной комбинации монокомпонент- ных диуретиков (торасемид + гидрохлоротиазид + диа- карб или торасемид + гидрохлоротиазид + верошпирон), у 1 пациентки одномоментно - 4 диуретика из разных подгрупп (торасемид + гидрохлоротиазид + диакарб + спиронолактон), что допустимо с точки зрения потенци- рования диуретического действия у пациентов с отечным синдромом. Диуретики в составе фиксированных комби- наций с блокаторами ренин-ангиотензиновой системы принимали 14% пациентов. Сопоставление результатов нашего исследования с предшествующим, в котором анализировалась структура диуретиков в стационарах региона [8], показало более высокую частоту назначения фуросемида в стационар- ной практике в сравнении с амбулаторной, что связано прежде всего с его быстрым действием при купировании гипертонического криза, наличием инъекционной фор- мы фуросемида, применяющейся при резистентных отеках. При длительном лечении ГБ в амбулаторной практике обоснованным приоритетом из петлевых ди- уретиков пользуется торасемид как в монотерапии, так и в комбинированном назначении с другими диуретиками, что согласуется с результатами проспективных исследо- ваний. Так, сравнение влияния торасемида и фуросемида показало, что замена фуросемида на торасемид приводи- ла к более значимой динамике показателей качества жиз- 52 кардиология ни, способствовала снижению выраженности ортостати- ческой реакции, оптимизации суточного профиля АД. Кроме того, замена фуросемида на торасемид позволяет достоверно повысить дозы b-адреноблокаторов [30]. Значимое влияние торасемида на течение и исходы ХСН по сравнению с фуросемидом доказано в исследовании TORIC [31]. У пациентов, принимавших торасемид обыч- ной формы высвобождения, общая смертность была ни- же на 51,5%, сердечно-сосудистая смертность - на 59,7%, внезапная смертность - на 65,8%, чем у больных, прини- мавших фуросемид. Режим дозирования торасемида поз- воляет стартовать с 5 мг/сут с постепенным увеличением при необходимости до обычно используемой дозы 20 мг/сут, при хронической болезни почек начальная до- за может быть 20 мг/сут [9]. Торасемид особенно эффек- тивен у женщин в период постменопаузы, так как у этих женщин чаще формируется низкорениновая объемоза- висимая АГ [29]. Вместе с тем присущие торасемиду ген- дерные особенности, в частности, более медленное его выведение у женщин, становятся предметом научных ис- следований, направленных на выявление аддитивных ме- ханизмов действия диуретика [14]. Для пациентов, имею- щих ГБ в сочетании с нарушениями ритма сердца, осо- бенно важно отсутствие клинически значимого сниже- ния концентрации калия в крови на фоне торасемида [29]; в литературе обсуждается потенциальное антиарит- могенное действие препарата, которое, как предполага- ется, осуществляется за счет уменьшения фиброза мио- карда и его жесткости, улучшения функции ЛЖ, что в со- вокупности способно уменьшить риск развития желудоч- ковых и предсердных тахиаритмий [32]. В целом эффек- ты торасемида, как и более ранних диуретиков, хорошо изучены, имеется уверенная доказательная база их при- менения в разных клинических ситуациях, и основной задачей в рамках практического здравоохранения яв- ляется обеспечение верной стратегии их назначения. Проведенное нами фармакоэпидемиологическое ис- следование объема и структуры врачебных назначений диуретиков для лечения ГБ в поликлиниках Краснодар- ского края не выявило применения диуретиков вне пока- заний и при наличии противопоказаний, нет превыше- ния доз при использовании монокомпонентной диуре- тической терапии. Однако в 1,7% случаев при назначении фиксированных комбинаций, содержащих диуретик, од- номоментно с диуретиком в свободной форме существо- вала опасность высокого риска возникновения побоч- ных эффектов, так как суммарная суточная доза, а имен- но гидрохлоротиазида, превышала оптимальную, хотя и не выходила за пределы максимально допустимой в ин- струкции. Инертность врачей в использовании фиксиро- ванных комбинаций, вероятно, обусловлена особенно- стями регламентирующих ограничительных документов. Диуретики с коротким периодом полувыведения во всех случаях рекомендованы врачами в составе комбиниро- ванной терапии с антигипертензивными препаратами других клинико-фармакологических групп, обеспечи- вающими 24-часовой контроль АД. Необходимо повы- сить информированность врачей о метаболической ней- тральности и длительности действия торасемида и инда- памида в сравнении с гидрохлоротиазидом; о показании АГ для торасемида и антиальдостероновом действии, де- терминирующем его преимущества для пациентов как с неосложненной ГБ, так и с сочетанием ГБ и ХСН. В целом врачи амбулаторного звена региона рекомендуют диуре- тики при лечении ГБ в соответствии с действующими ин- струкциями и национальными рекомендациями.

About the authors

A I Ponomareva

O G Kompaniets

R M Linchak

M M Nemirovskaya

M V Strokan

A E Babich

References

Supplementary files