Beta-adrenergic blocking agent in cardiovascular disease: focus on metoprolol

Full Text

Н а протяжении многих лет b-адреноблокаторы (b-АБ) играют очень важную роль в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. И это неслучайно, так как b-АБ оказывают гипотен- зивное, антиишемическое, противоаритмическое дей- ствие, улучшают прогноз при сердечной недостаточности (СН) и после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Признание роли b-АБ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний иллюстрирует тот факт, что создатель пер- вого b-АБ J.Black в 1988 г. был удостоен Нобелевской пре- мии, а создание b-АБ назвали «величайшим прорывом в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 200 лет назад». Практически сразу b-АБ начали применяться при ише- мической болезни сердца - ИБС (при стенокардии, без- болевой ишемии миокарда, ИМ), при артериальной ги- пертонии (АГ), значительно позже - при хронической сердечной недостаточности (ХСН) разной этиологии, гипертрофической кардиомиопатии, мигрени. Основными показаниями к применению b-АБ при АГ являются стенокардия напряжения, перенесенный ИМ, ХСН, нарушения ритма сердца, глаукома [1, 2]. При отсутствии абсолютных противопоказаний (бронхиальная астма, нарушения атриовентрикулярной проводимости высоких степеней) b-АБ назначают всем больным с ИБС, особенно после перенесенного ИМ и ре- васкуляризации миокарда с целью улучшения прогно- за [3, 4]. Исключением является вазоспастическая стено- кардия, при которой целесообразно назначение антаго- нистов кальция, оказывающих прямое вазодилатирую- щее действие на коронарные артерии. При АГ b-АБ не только снижают уровень артериального давления (АД), но и способны предотвратить развитие ХСН. В метаанализе S.Bangalore было показано, что частота раз- вития новых случаев СН при приеме b-АБ была на 23% ниже по сравнению с плацебо, что было связано непосредствен- но со снижением уровня АД [5], т.е. b-АБ могут применяться не только при лечении, но и для профилактики ХСН. По влиянию на b1- и b2-адренорецепторы b-АБ разде- ляют на неселективные (влияющие на два подтипа рецепторов) и кардиоселективные (влияющие преимуще- ственно на b1-адренорецепторы). Кардиоселективные b-АБ столь же эффективны, как и неселективные, но луч- ше переносятся, значительно реже вызывают ухудшение бронхиальной проходимости, нарушения углеводного и липидного обмена, ухудшение периферического крово- обращения, поскольку именно с блокадой b2-адреноре- цепторов связаны упомянутые побочные эффекты. К кардиоселективным b-АБ относятся бисопролол, ме- топролол, атенолол, бетаксолол, небиволол [6]. Необхо- димо помнить, однако, что при назначении b-АБ в высо- ких дозах селективность может утрачиваться. b-АБ с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол, ацебутолол и др.) в настоящее время практически не применяются, поскольку их эф- фективность в отношении улучшения прогноза при сер- дечно-сосудистых заболеваниях, особенно после пере- несенного ИМ, существенно ниже. b-АБ различаются также по фармакокинетическим свой- ствам. В зависимости от способности растворяться в жи- рах или в воде b-АБ делятся на липофильные и гидрофиль- ные. Липофильные b-АБ, например пропранолол, быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, проникают через гематоэнцефалический барьер, метаболизируются в печени (для них характерен эффект пресистемного метаболизма), экскретируются с желчью. Гидрофильные b-АБ (атенолол, надолол) хуже всасываются из желудочно-кишечного тракта, не проникают через ге- матоэнцефалический барьер, не метаболизируются в пече- ни и выделяются в основном с мочой, поэтому при почеч- ной недостаточности необходимо корригировать их дозу. Лечение b-АБ не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС, так как возможно развитие синдрома отмены в виде утяжеления стенокардии, вплоть до разви- тия ИМ и внезапной смерти. При необходимости прекратить прием препарата дозу следует снижать постепенно. Одним из наиболее часто назначаемых и хорошо изученных b-АБ является метопролол - блокатор b1-адре- норецепторов без внутренней симпатомиметической ак- тивности. Наибольшее признание получил метопролола сукцинат CR/XL (Беталок ЗОК), изготавливаемый по осо- бой технологии, обеспечивающей стабильную концент- рацию в крови после применения 1 раз в сутки, и доказав- ший свою эффективность во многих крупных рандоми- зированных исследованиях. За 40 лет применения мето- пролола сукцината CR/XL подтверждены его эффектив- ность и безопасность при ИБС, АГ, ХСН, нарушениях рит- ма. Таблетки метопролола сукцината CR/XL представ- ляют из себя множественные гранулы с контролируемым высвобождением, обеспечивающим постепенное (в тече- ние 20 ч) всасывание действующего вещества (рис. 1) [7]. Подобная форма высвобождения препарата позволяет поддерживать практически постоянную (zero order kine- tics) концентрацию препарата в плазме крови, обеспечи- вая устойчивый клинический эффект (b1-блокаду) в тече- ние более чем 24 ч и лучшую переносимость, в отличие от обычного метопролола тартрата, при назначении ко- торого отмечаются выраженные колебания концентра- ции препарата в крови (рис. 2) [8]. ИБС b-АБ оказывают антиангинальный эффект как за счет Рис. 1. Строение таблетки препарата Беталок ЗОК (замедленного высвобождения). Рис. 2. Изменение концентрации в крови при приеме разных доз метопролола сукцината замедленного высвобождения и обычного метопролола. снижения потребности миокарда в кислороде (урежение частоты сердечных сокращений - ЧСС, снижение АД и сократительной способности миокарда), так и за счет увеличения доставки к миокарду кислорода (удлинение диастолы, улучшение коллатерального кровотока), кроме того, b-АБ оказывают антиаритмическое и антифибрил- ляторное действие, благодаря чему снижают риск разви- тия нарушений ритма и внезапной смерти в момент раз- вития ишемии миокарда [9, 10]. В ряде клинических исследований доказана высокая антиангинальная эффективность метопролола сукцина- та при лечении стабильной стенокардии [11-13]. Группа исследователей IMAGE Study Group провела проспективное многоцентровое исследование 280 паци- ентов со стабильной стенокардией. В группе больных, получавших метопролола сукцинат 200 мг 1 раз в сутки, 300 Концентрация в плазме 200 100 0 Метопролола сукцинат с замедленным высвобождением 200 мг 1 раз в сутки Обычный метопролол 50 мг 3 раза в сутки Метопролола сукцинат с замедленным высвобождением 100 мг 1 раз в сутки Время, ч 08 14 22 08 через 6 нед было отмечено достоверное увеличение толе- рантности к физической нагрузке (p<0,05) [14]. K.Egstrup и соавт. сравнили эффективность при ста- бильной стенокардии метопролола сукцината CR|XL в до- зе 200 мг 1 раз в сутки и метопролола в традиционной ле- карственной форме в дозе 100 мг 2 раза в сутки [15]. Ча- стота приступов стенокардии и потребность в нитрогли- церине были сопоставимы в двух группах, однако при проведении теста с физической нагрузкой в группе мето- пролола сукцината CR/XL достоверно позже появлялись депрессия сегмента ST на электрокардиограмме (6,1 мин против 5,5 мин; p<0,05) и ангинозные боли (5,3 мин про- тив 5,1 мин; p<0,05). При назначении метопролола в первые часы острого ИМ уменьшается зона повреждения, снижается частота желудочковых аритмий, снижается летальность [16], особенно у больных с клинически выраженной СН [17]. После завершения исследований MIAMI (Metoprolol In Acute Myocardial Infarction) и COMMIT/CCS-2 (ClOpido- grel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) также было доказано достоверное снижение абсолютного риска повторного инфаркта и фибрилляции желудоч- ков [18, 19], и определены показания к применению b-АБ, и метопролола в частности, в остром периоде ИМ. В настоящее время и в России, и за рубежом при ИМ b-АБ назначаются внутрь с первых часов заболевания при от- сутствии противопоказаний к их применению, клини- чески выраженной СН, низком риске кардиогенного шока (Класс IВ) [20-22]. Эффективность b-АБ при вторичной профилактике была доказана при метаанализе клинических исследова- ний, включающих более 35 тыс. пациентов, перенес- ших ИМ. Снижение риска развития тяжелых осложнений (смерти от сердечно-сосудистых причин, внезапной смерти и повторного ИМ) составило 20-25% [23-25]. Метопролол относится к b-АБ (метопролол, пропрано- лол, тимолол, ацебутолол, карведилол), для которых дока- зана способность достоверно улучшать отдаленный про- гноз больных, перенесших ИМ [26-28]. Следует помнить, что эффект b-АБ в отношении улуч- шения прогноза после перенесенного ИМ является дозо- зависимым, и при назначении b-АБ в низкой дозе эффек- тивность может оказаться сниженной, т.е. риск повтор- ного ИМ и сердечного-сосудистого осложнения в целом будет выше (рис. 3) [29]. В то же время, по данным S.Vis- kin [30], лишь 11% больных получали b-АБ после перене- сенного ИМ в дозах, эффективность которых была дока- зана в крупных клинических исследованиях. Нередко отказ от назначения b-АБ объясняют наличи- ем у пациента сопутствующих заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), са- харный диабет (СД) и пр. Однако b-АБ улучшают прогноз после перенесенного ИМ и при указанных заболеваниях. У пациентов с СД, принимавших b-АБ, смертность в тече- ние 1 года после ИМ была вдвое ниже по сравнению с больными СД, которым b-АБ не назначались [31]. При рет- роспективном анализе результатов лечения 115 015 боль- ных, перенесших ИМ в возрасте 65 лет и старше, было установлено, что применение b-АБ позволяет снизить смертность в течение 1 года на 40%, в том числе у боль- ных СД [32] и ХОБЛ (рис. 4) [33]. При выборе b-АБ следует учитывать, что метопролола сукцинат CR/XL даже в дозе 200 мг/сут практически не влияет на бронхиальную про- ходимость в отличие от атенолола (рис. 5) [33]. Как известно, основным критерием назначения b-АБ в оптимальной дозе служит достигнутая ЧСС 55-60 уд/мин. А при тяжелой рефрактерной стенокар- дии допускается уменьшение ЧСС до 50 уд/мин при усло- вии хорошей переносимости пациентом и отсутствии нарушений атриовентрикулярной проводимости. В этой Рис. 3. Связь смертности после перенесенного ИМ с дозой b-АБ метопролола. Рис. 4. Летальность больных ХОБЛ, перенесших ИМ, в зависимости от включения в схему терапии b-АБ. Рис. 5. Изменение скорости форсированного выдоха через 1 ч после приема метопролола сукцината CR/XL, атенолола, плацебо у больных бронхиальной астмой. Изменение скорости форсированного выдоха 0,0 -0,5 Плацебо Метопролола сукцинат CR/XL 100 мг Метопролола сукцинат CR/XL 200 мг Атенолол 100 мг связи важно отметить, что при использовании метопро- лола сукцината CR/XL в дозе 100-200 мг у большинства больных удается достичь рекомендованной ЧСС (рис. 6) [11]. В трехнедельном рандомизированном перекрест- ном исследовании, включавшем 15 пациентов с ХСН, ме- топролола сукцинат (200 мг 1 раз в день) более эффек- тивно, чем быстро высвобождающийся метопролол (50 мг 3 раза в день), снижал максимальную ЧСС при фи- зической нагрузке. Кроме того, в группе больных, прини- мавших метопролол c пролонгированным действием, среднесуточное количество сердечных сокращений бы- ло на 7 тыс. меньше, чем при приеме быстро высвобож- дающегося метопролола [34]. АГ Антигипертензивное действие b-АБ реализуется благо- даря уменьшению сердечного выброса из-за снижения сократительной способности миокарда левого желудоч- ка, изменению барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса, тормозящему влиянию на сосудодвигательные центры продолговатого мозга. Кро- ме того, снижается активность симпатоадреналовой си- стемы и ренин-ангиотензиновой системы (снижение секреции ренина). Гипотензивный эффект наступает че- рез 2-5 дней, достигая максимума через 6-8 нед. Согласно современным Российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ использование b-АБ пока- зано при наличии у пациентов сопутствующих АГ стено- кардии напряжения, перенесенного ИМ, ХСН, тахиарит- мии, глаукомы, беременности [1]. Метопролола сукцинат, благодаря уникальным особен- ностям фармакокинетики (стабильность концентрации в крови), обеспечивает стабильный антигипертензивный эффект на протяжении суток при однократном приеме без резкого снижения АД, а также выраженных колеба- ний АД в течение суток [35]. Антигипертензивный эффект метопролола сукцината SR/XL был подтвержден во многих рандомизированных исследованиях [36-38]. Рекомендуемая начальная доза метопролола сукцината для пациентов с АГ составляет 50 мг 1 раз в сутки. При необходимости можно увеличить дозу до 100-200 мг 1 раз в сутки или начать комбиниро- ванную антигипертензивную терапию. Способность метопролола уменьшать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ впервые была продемонстрирована в исследовании MAPHY. Было показано, что при терапии метопрололом достоверно снижается общая и сердечно-сосудистая смертность, глав- ным образом за счет предупреждения смерти от ИБС и ин- сульта, а также снижения частоты внезапной смерти [39]. В двух рандомизированных двойных слепых плацебо- контролируемых исследованиях BCAPS и ELVA было про- демонстрировано наличие у метопролола сукцината ан- тиатеросклеротического эффекта. В исследовании BCAPS при назначении метопролола сукцината в дозе 25 мг 1 раз в сутки практически здоровым лицам, имеющим, однако, атеросклеротическое поражение сонных арте- рий, через 36 мес отмечено достоверное замедление уве- личения толщины комплекса интима-медиа сонных ар- терий (p<0,001), а также достоверное снижение общей смертности и частоты сердечно-сосудистых событий (рис. 7) [40]. В исследовании ELVA при назначении мето- пролола сукцината по 100 мг/сут больным с тяжелой ги- перхолестеринемией и признаками атеросклероза сон- ных артерий уже через 1 год в группе метопролола сукци- ната в комбинации с флувастатином обнаружено досто- верное уменьшение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, сохранившееся через 3 года, тогда как в контрольной группе (плацебо + флувастатин) она уве- личилась [41]. Нарушения ритма сердца Как известно, b-АБ по классификации противоаритми- ческих препаратов относятся ко II классу, причем счи- таются наиболее безопасными, особенно в сравнении с антиаритмическими препаратами IC класса, известными своим аритмогенным действием. При применении b-АБ сокращается длительность по- тенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса-Пуркинье (укорачивается интервал QT), замедляет- ся проводимость в атриовентрикулярном соединении, увеличивается продолжительность эффективного реф- рактерного периода. Наряду с другими липофильными b-АБ метопролол рас- сматривается как надежное средство для устранения про- гностически неблагоприятных желудочковых аритмий, связанных с ишемией миокарда, и тем самым - для про- филактики внезапной смерти [42]. Предполагается, что липофильные b-АБ проникают через гематоэнцефаличе- ский барьер и поддерживают высокий парасимпатиче- ский тонус во время стресса, т.е. защитное антифибрилля- торное действие метопролола связывают с наличием ан- тиишемического эффекта, обусловленного не только b1-блокадой, но и сохранением тонуса nervus vagus [43]. По данным метаанализа 31 рандомизированного исследования, проведенного S.Nuttall и соавт., b-АБ достоверно снижают частоту внезапной смерти у больных, пе- ренесших ИМ [44]. Кроме этого, b-АБ являются препара- тами выбора в профилактике желудочковых тахикардий, связанных с врожденным синдромом удлиненного ин- тервала QT (long QT) [45, 46]. b-АБ широко и успешно применяются у больных с пред- сердной тахикардией, трепетанием и фибрилляцией пред- сердий с целью урежения частоты желудочкового ритма. С целью оценки антиаритмического эффекта метопро- лола сукцината проводилось двойное слепое исследова- ние у больных с пароксизмальной формой мерцательной аритмии. После восстановления синусового ритма 394 пациента были рандомизированы в группы метопролола сукцината и плацебо. Частота рецидивов мерцания пред- сердий составила 48,7% в группе метопролола сукцината, 59,9% - в группе плацебо (p=0,005). В случае возникнове- ния очередного пароксизма мерцательной аритмии у па- циентов, получавших метопролола сукцинат, ЧСС была значительно ниже (98 уд/мин) по сравнению с группой плацебо (107 уд/мин). ХСН b-АБ относятся к одной из основных групп препаратов для медикаментозного лечения ХСН, хотя долгие годы наличие ХСН считалось противопоказанием к их на- значению. Метаанализ 16 рандомизированных исследо- ваний [47] и ряд научных обзоров [48-50] продемонстри- ровали способность b-АБ снижать смертность при ХСН, улучшать отдаленный прогноз и замедлять прогрессиро- вание заболевания. В настоящее время препараты этого класса при отсутствии противопоказаний рекомендуют- ся всем пациентам с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса - ФВ<40%), но преодолеть предубеждение врачей по отношению к применению b-АБ при ХСН пока не удается, частота их применения при ХСН остается низкой. Применение b-АБ при ХСН патогенетически обоснова- но, поскольку при ХСН имеет место хроническая гипер- активация симпатоадреналовой системы, предопреде- ляющая плохой прогноз. При ХСН b-АБ оказывают сле- дующие положительные эффекты: уменьшают выражен- ность ишемии миокарда (ИБС - одна из причин развития ХСН), уменьшают количество кардиомиоцитов, находя- щихся в состоянии гибернации, повышают плотность и аффинность b-адренорецепторов, резко сниженные у больных с ХСН, оказывают антиаритмическое и антифиб- рилляторное действие, снижая риск внезапной смерти. Эти благоприятные влияния приводят к уменьшению ЧСС, снижению электрической нестабильности миокар- да, уменьшению выраженности патологического ремоде- лирования сердца (уменьшению гипертрофии миокарда и сокращению полостей сердца), нормализации диасто- лической функции левого желудочка, увеличению сер- дечного выброса, повышению вариабельности ритма сердца. На сегодняшний день самые прочные позиции у b-АБ именно при ХСН и дисфункции левого желудочка (уровень доказательности I класс А). При ХСН начинают прием b-АБ с минимальной дозы с постепенным ее увеличением в течение нескольких не- дель, обычно каждые 2 нед первоначально выбранную дозу b-АБ удваивают. Для лечения ХСН в настоящее время применяют 4 препарата: бисопролол (максимальная су- точная доза 10 мг), метопролол (100-200 мг), карведилол (50-100 мг), небиволол (10 мг/сут) [51, 52]. Эффективность метопролола сукцината CR/XL при ХСН была доказана в двойном слепом плацебо-контро- лируемом исследовании MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trialin Congestive Heart Failure), в которое был включен 3991 пациент с ХСН II-IV функцио- нального класса (ФК) по NYHA и ФВ<40% (средняя ФВ 28%). Большинство больных получали также терапию ди- уретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и дигоксином. Начальная доза метопролола су- Рис. 6. Частота достижения ЧСС 50-65 уд/мин у больных с ИБС при приеме 100-200 мг 1 раз в сутки Беталока ЗОК. Рис. 7. Частота сердечно-сосудистых событий в исследовании BCAPS в группах метопролола сукцината пролонгированного действия и плацебо. 5 Плацебо + Сердечно-сосудистые события, % флувастатин 4 p=0,03 3 Метопролола сукцинат 2 CR/XL + флувастатин 1 0 6 12 18 24 30 36 Мес Время наблюдения кцината CR/XL составляла 12,5-25 мг/сут. В дальнейшем каждые 2 нед дозу увеличивали максимально до 200 мг/сут при условии стабильной гемодинамики. Через 1 год в группе метопролола сукцината CR/XL по сравне- нию с группой плацебо общая смертность снизилась на 34% (р=0,0062), а частота внезапной смерти - на 41% (р=0,002). Единая конечная точка (общая смертность/госпитализация в связи с прогрессировани- ем СН) уменьшилась на 31% (р<0,001), а сердечная смерть/нефатальный ИМ - на 39% (р<0,001). Эффектив- ность метопролола сукцината CR/XL не зависела от этио- логии ХСН (ишемическая или неишемическая), возраста больных, наличия АГ или СД. Несколько большая эффек- тивность метопролола сукцината CR/XL была отмечена у больных с ХСН III и IV ФК по сравнению с больными с ХСН II ФК по NYHA. В исследовании MERIT-HF отдельно проанализирова- ли исходы у 795 пациентов с тяжелой ХСН (ФВ<25% и клиническая картина ХСН III-IV ФК по NYHA). Пациенты были рандомизированы в группу метопролола сукцината CR/XL (n=399) и в группу плацебо (n=396). В группе мето- пролола сукцината обнаружено снижение риска смерти на 39% (р=0,0086), внезапной смерти - на 45% (р=0,024), смерти из-за прогрессирования ХСН - на 55% (р=0,015). Известно, что распространенность ХСН с возрастом значительно увеличивается: более 65% больных с ХСН находятся в возрастной группе 60-80 лет. В исследование MERIT-HF были включены 1982 больных с ХСН в возрас- те 65 лет и старше. В этой возрастной группе прием мето- пролола сукцината также привел к достоверному улучше- нию прогноза: по сравнению с группой плацебо общая смертность снизилась на 37%, частота внезапной смер- ти - на 43%, а смертность от ХСН - на 61%. Метопролола сукцинат высокоэффективен и безопа- сен у пациентов с ХСН с разной степенью тяжести, эф- фективность препарата не зависит от пола, возраста, на- личия сопутствующих заболеваний (АГ, СД) [53-57]. Выбор лекарственной формы метопролола при лече- нии ХСН был предопределен результатами рандомизиро- ванных исследований MERIT-HF, RESOLVD и COMET [58-60], судя по которым, наиболее эффективным ока- зался метопролола сукцинат CR/XL. Например, в исследо- ваниях MERIT-HF и RESOLVD более чем у 90% пациентов использовался метопролола сукцинат в виде ретардных форм: метопролол CR/XL в MERIT-HF и метопролол CR в RESOLVD, однако влияние на прогноз метопролола су- кцината в разных лекарственных формах оказалось раз- личным. Снижение риска смерти в MERIT-HF составляло 34% (р=0,0062), тогда как в RESOLVD оно было недосто- верным (p=0,06). Экспертами Европейского общества кардиологов в со- гласительном документе по b-АБ и всех последующих ре- комендациях для лечения ХСН был рекомендован имен- но метопролола сукцинат замедленного высвобождения [61, 62]. Заключение b-АБ по праву занимают место в арсенале препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Один из лучших представителей этого класса - метопролола су- кцинат пролонгированного действия (Беталок ЗОК), при использовании которого обеспечивается стабильная концентрация препарата в крови при приеме 1 раз в сут- ки, и, следовательно, стабильность антигипертензивного, антиишемического и антиаритмического эффектов. Эф- фективность, прекрасная переносимость, удобство при- менения гарантируют приверженность пациентов тера- пии Беталоком ЗОК.

About the authors

G A Baryshnikov

I I Stepanova

N A Kudryavtseva

References

Supplementary files