Pleiotropic features of dihydropyridine calcium channel antagonists

Full Text

В настоящее время основной задачей врача при лечении артериальной гипертензии (АГ) стало не только снижение цифр артериального давления (АД) до целевых значений, но и влияние на факторы рис- ка развития сердечно-сосудистых осложнений. Врачи стремятся использовать минимум препаратов для про- дления жизни больных и улучшения качества их жизни. При этом важно применять лекарственные средства (ЛС) с низкой частотой развития нежелательных лекарствен- ных реакций (НЛР). Среди препаратов, обладающих помимо гипотензив- ного широким спектром благоприятных эффектов, выде- ляются дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов (ДБМКК). Начиная с 1960-х годов, ДБМКК широко применяются в лечении АГ и ишемической болезни сердца. Если вспомнить развитие ДБМКК, можно заметить, что внача- ле появились быстро- и короткодействующие ДБМКК (нифедипин), однако быстрое и высокое нарастание концентрации нифедипина наряду с его коротким пе- риодом полувыведения (T1/2) и необходимостью дозирования при длительном лечении АГ 3-4 раза в сутки осложнялось большим количеством НЛР и низкой при- верженностью пациентов лечению. Поэтому были раз- работаны формы нифедипина с замедленным высво- бождением, что позволяло снизить частоту дозирования до 1-2 раз в сутки. Однако одним важным недостатком такой формы оставался быстрый внутренний метабо- лизм нифедипина, что у ряда пациентов приводило к снижению его концентрации до субтерапевтических доз и ослаблению его терапевтического эффекта [1]. Этого недостатка были лишены ДБМКК с длительным T1/2 (например, фелодипин, амлодипин), что позволяло их также дозировать 1 раз в сутки. Сравнительно с не- давнего времени в арсенале врача имеется новый тип ДБМКК III поколения, характеризующийся длительным ингибированием рецепторов (лерканидипин). Впервые он зарегистрирован в 1997 г. в Нидерландах и в настоя- щее время доступен в большинстве стран Европы, Азии, Австралии, Южной Америки [2]. По сравнению с другими ДБМКК лерканидипин не обла- дает длительным T1/2 - он составляет 8-10 ч (для равне- ния, у амлодипина - 35-50 ч), однако, несмотря на это, эф- фект лерканидипина сохраняется в течение суток. Это свя- зано с высокой липофильностью молекулы, что позволяет ей, накапливаясь внутри клеточных мембран, длительно связываться с рецепторами и сохранять высокий примем- бранный уровень, оказывая ингибирующее влияние на кальциевые каналы L-типа [3]. В связи этим лерканидипин обладает высокой селективностью к сосудам и реже вызы- вает рефлекторную тахикардию по сравнению с амлоди- пином, фелодипином, лацидипином и нитрендипином. В настоящее время на животных моделях исследуются противовоспалительные свойства лерканидипина, кото- рые сопоставимы с противовоспалительным эффектом диклофенака [4]. Лерканидипин зарегистрирован для лечения умерен- ной и мягкой АГ как в монотерапии, так и при комбино- ванном лечении. Крупным исследованием, доказавшим эффективность и безопасность леркиндипина, было исследование ELYPSE [5]. В него были включены 9059 пациентов с 1 и 2-й степенью АГ, ранее получавшие ДБМКК и в ходе ис- следования переведенные на лерканидипин в дозе 10 мг 1 раз в сутки. В начале исследования систолическое АД (САД) составило 160,1±10,2 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) - 95,6±6,6 мм рт. ст., частота сердечных сокраще- ний - 77,3±9,3 уд/мин. Срок наблюдения составил 3 мес. Рассматривалась также подгруппа пациентов, у которых ранее зафиксировано развитие НЛР на прием других ЛС. В ходе лечения статистически значимое снижение АД до- стигалось через 1 мес терапии с дополнительным не- большим снижением в течение оставшихся 2 мес (САД 141,4±11,3 мм рт. ст., ДАД 83,1±6,9 мм рт.ст., частота сердечных сокращений 75,2±8,2 уд/мин). По завершении исследования у 64% пациентов отмечалась нормализация ДАД (менее 90 мм рт. ст.), а у 32% АД составляло менее 140/90 мм рт. ст. В подгруппе больных сахарным диабе- том (1269 пациентов) целевых цифр (менее 130/85 мм рт. ст.) достигли лишь 16,4%. Также оценивалось и развитие НЛР. В целом НЛР наблюдались у 6,5% пациентов. Ча- ще всего встречались головная боль - 2,9%, отек лоды- жек - 1,2%, гипертермия - 1,1% и сердцебиение - 0,6%. В ходе исследования препарат был отменен менее чем у 1% пациентов. По сравнению с препаратами других групп для лечения АГ лерканидипин также показал равную эффективность в снижении АД и сравним по частоте развития НЛР. Так, I.Ja- mes и соавт. сравнивали эффективность монотерапии лерканидипина и лозартана у пациентов с мягкой и уме- ренной АГ [6]. Всего в исследовании участвовали 465 па- циентов, у которых ДАД в положении лежа было 95-115 мм рт. ст.: 234 получали лерканидипин в началь- ной дозе 10 мг 1 раз в сутки и 231 - лозартан в начальной дозе 50 мг/сут. При неэффективности терапии возможно было титровать препараты до удвоенной дозы через 8 нед после начала исследования. Длилось исследование около 16 нед. По окончании исследования 71% пациен- тов, получающих лерканидипин, достигли нормальных значений ДАД. В группе лозартана нормальных значений ДАД достигли 65% пациентов. Причем у тех пациентов, которым титровали дозы ЛС, ответ был больше в группе лерканидипина. И то и другое ЛС хорошо переносилось и имело низкую частоту НЛР. Эффективность лерканидипина по сравнению с атено- лолом также оказалась сопоставимой [7]. В 16-недельное исследование включали пациентов с мягкой и умеренной гипертензией. Всего в исследовании участвовали 217 па- циентов, которых рандомизировали на 2 группы: основ- ная (107 человек) получала лерканидипин в дозе 10 мг/сут, контрольная (110 человек) - атенолол в дозе 50 мг 1 раз в сутки. После 4 нед при отсутствии эффекта допускалось удвоение начальных доз, а через 8 нед при отсутствии эффекта допускалось комбинированное при- менение двух ЛС. В ходе исследования статистически значимое снижение АД наблюдалось в двух группах (p<0,01). Нормальных значений АД достигли 65% пациен- тов в основной группе и 75% - в контрольной. По завер- шении исследования, учитывая удвоение доз ЛС, нормо- тензивными оказались 82,2% в основной группе и 85,7% в контрольной, что не является достоверным различием и позволяет признать лерканидипин и атенолол равноэф- фективными. Так же статистически значимо не различа- лись они и по частоте НЛР. Проводились исследования, сравнивающие леркани- дипин и с другими ДБМКК. Так, в многоцентровом двой- ном слепом рандомизированном исследовании ELLE (the ELderly and LErcanidipine study) с участием 324 пожи- лых (старше 65 лет) пациентов с умеренной и мягкой АГ сравнивалась эффективность монотерапии лерканиди- пином в дозе 5 мг/сут, лацидипином 2 мг/сут и пролонги- рованной формы нифедипина 30 мг/сут в течение 24 нед [8]. Если в течение 2 нед АД не снижалось, дозу препарата удваивали. За период исследования из него выбыли 32 па- циента. По окончании исследования во всех группах от- мечалось статистически значимое снижение САД и ДАД (САД: 26,8±13,1 мм рт. ст. в группе лерканидипина, 25,8±15,0 мм рт. ст. в группе лацидипина и 28,6±11,2 мм рт. ст. в группе нифедипина; ДАД: 18,3±7,6, 16,6±8,1 и 17,7±6,3 мм рт. ст. соответственно). По прошествии 24 нед число пациентов, у которых отмечалась нормали- зация цифр АД, была наибольшей в группе лерканидипи- на и нифедипина по сравнению с группой лацидипина (p<0,001). В ходе исследования большое внимание уделялось без- опасности проводимой терапии. Так, оценивалась часто- та развития НЛР. При сравнении групп оказалось, что ча- стота НЛР в группе лерканидипина по сравнению с груп- пами лацидипина и нифедипина была наименьшей (19,4, 27,1 и 28,4% соответственно). В группе лерканидипина реже наблюдались отеки, а также не было зафиксировано случаев гипертермии. Основные НЛР представлены на рисунке. Вывод: лерканидипин - эффективный препарат для лечения АГ у пожилых, обладающий хорошим профилем безопасности. Данное исследование показало, что лерканидипин ре- же других ДБМКК вызывает отеки - НЛР, появление кото- рой зачастую приводит к отмене препарата лечащим вра- чом. В связи с этим в другом исследовании прицельно из- учалось преимущество лерканидипина в фокусе развития отеков голеней. Так, R.Perdinelli и соавт. в слепом пере- крестном исследовании показали, что при приеме лерка- нидипина реже развиваются отеки по сравнению с амло- дипином [9]. Сходные данные получил и Fogari и соавт. при сравнении лерканидипина с пролонгированной формой нифедипина [10]. В 2009 г. опубликован подробный метаанализ, посвя- щенный безопасности применения лерканидипина [11]. По результатам 8 рандомизированных клинических ис- следований, включавших 2034 пациента с умеренной АГ, лерканидипин не уступал по эффективности другим ДБМКК. Одновременно с этим отмечался минимальный риск развития отека лодыжек при приеме лерканидипи- на по сравнению с амлодипином, фелодипином и нифе- дипином, а также не уступал лацидипину и манидипину по риску развития данной НЛР. Показана безопасность лерканидипина при хрониче- ской почечной недостаточности (ХПН) N.Robles и со- авт. в исследовании ZAFRA с участием 203 пациентов, страдающих ХПН (клиренс креатинина - КК>1,4 мг/дл для мужчин и более 1,2 мг/дл для женщин или КК<70 мл/мин) [12]. Все пациенты получали ингибито- ры ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), однако АД было выше целевых значений (130/85 мм рт. ст.). К терапии добавляли лерканидипин в дозе 10 мг 1 раз в сутки. По истечении срока наблюдения (6 мес) исследо- вание завершили 175 пациентов (большая часть боль- ных выбыли из-за плохой приверженности терапии и сохраняющихся высоких цифр АД и всего один - из-за НЛР). Среди пациентов, завершивших исследование, от- мечалось снижение АД в среднем на 29,8/14,5 мм рт. ст. (18/15,1% соответственно), при этом целевых значений АД достигли 42,3 и 41,5%, понадобилось назначение 3-го ЛС. Через 6 мес КК статистически значимо увели- чился и составил 45,8±18,0 мл/мин (в начале исследова- ния КК составлял 41,8±16,0 мл/мин; p=0,019). Также от- мечалось статистически значимое снижение уровня хо- лестерина (221±47 мг/дл vs 211±35 мг/дл; p=0,001) и триглицеридов (140±51 мг/дл vs 134±45 мг/дл; p=0,018). Данное исследование подтвердило безопасность при- менения лерканидипина у пациентов с ХПН, а также, что интересно, вызвало снижение уровня холестерина и триглицеридов. Благоприятное сочетание лерканидипина и ИАПФ или БРА оценивалось в другом исследовании, прове- денном также под руководством доктора N.Robles в 2009 г. с участием 68 пациентов с протеинурией более 500 мг/сут [13]. Пациенты уже находились на терапии Частота основных НЛР у пациентов с АГ в исследовании ELLE [8]. ИАПФ или БРА, а лерканидипин назначался дополни- тельно. Как и в предыдущем исследовании, на моноте- рапии указанными ранее препаратами не удавалось достичь целевых значений, и лерканидипин назначал- ся дополнительно в дозе 10 мг/сут. Оценивались его эффективность и безопасность у данных пациентов. Через 6 мес было показано, что, кроме статистически значимого снижения АД (152±15/86±11 мм рт. ст. vs 135±12/77±10 мм рт. ст.; p<0,001), происходило и сни- жение уровня холестерина (210±48 vs 192±34 мг/дл; p<0,001) и триглицеридов (151±77 vs 134±72 мг/дл; p=0,022). Кроме того, снизился уровень протеинурии (1,63±1,39 vs 1,09±1,26; p<0,001). В этом исследовании также подтвердились плейотропные свойства лерка- нидипина.‌‌ Подводя итог, можно заключить, что лерканидипин представляет собой высоколипофильный селективный блокатор кальциевых каналов L-типа, гипотензивный эффект которого заключается в периферической вазо- дилатации. Липофильность определяет его высокую тропность к мембранам гладкомышечных клеток и дли- тельную блокаду кальциевых каналов за счет длитель- ного сохранения внутримембранной концентрации препарата. Эти свойства определяют сравнительно мяг- кое и медленное начало эффекта и снижают риск раз- вития рефлекторной тахикардии, отеков голеней и дру- гих НЛР, характерных для ДБМКК. У лерканидипина от- мечается дозозависимый антипролиферативный и ан- тиоксидантный эффект, что в итоге определяет его ан- тиатерогенные свойства. Выявленные ренопротектив- ные свойства лерканидипина (уменьшение протеин- урии и увеличение клиренса креатинина) позволяют назначать его пациентам с ХПН. В целом препарат хо- рошо переносится и в настоящее время показан паци- ентам с умеренной и мягкой гипертензией. Возможно, дальнейшие исследования откроют перед нами новые горизонты его применения.

About the authors

G S Anikin

References

Supplementary files