Peculiarity of medical management of patients with arterial hypertension after liver transplantation

Full Text

Т рансплантация печени в настоящее время является методом выбора при конечных стадиях цирроза печени разной этиологии, а также при ряде врож- денных нарушений метаболизма и опухолях печени [1-5]. Это одно из самых сложных оперативных вмешательств, которое требует не только высокого мастерства хирургов, но и тщательно организованной системы подготовки па- циентов, надежной координации действий разных служб, наличия высокотехнологичного оборудования и системы послеоперационного наблюдения [6-8]. В связи с ежегод- ным ростом числа больных с трансплантированной пече- нью врачи-интернисты все чаще встречаются с данной группой пациентов в своей практике, поэтому должны быть максимально информированы об особенностях ве- дения таких больных, что, несомненно, скажется на снижении риска осложнений и выживаемости. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются 3-й по частоте причиной поздней смертности пациентов с трансплантированной печенью и вызывают от 12 до 16% летальных исходов. Риск сердечно-сосудистой смер- ти больных после пересадки увеличивается в 2,5 раза по сравнению с общей популяцией [9], что обусловлено по- вышением частоты метаболического синдрома и хрони- ческой болезни почек (ХБП) у пациентов с транспланти- рованной печенью. Уже спустя 1 год после транспланта- ции среди причин смерти, не связанных с патологией этого органа, 11% ассоциировано с ССЗ, что обусловлива- ет их 2-е место после онкопатологии [10]. Риск ишемиче- ской болезни смерти повышается в 3 раза в ближайшие 4 года после пересадки печени. Через 10 лет после данной операции 25% пациентов имеют серьезные сердечно-со- судистые осложнения [11], несмотря на тщательное кар- диологическое обследование до операции и изначаль- ную невозможность проведения трансплантации у боль- ных со значимыми предшествующими ССЗ. Общеизвестно, что с целью снижения риска ССЗ и их осложнений пациентам после пересадки печени необхо- димо ведение здорового образа жизни, улучшенный контроль артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД) и гиперлипидемии [10]. Особенно сложной когортой являются пациенты с АГ и трансплантированной печенью. АГ нехарактерна для пациентов с хрониче- скими заболеваниями печени до трансплантации. Но после пересадки данная патология развивается у 60-70% пациентов [12, 13]. В частности, ХБП и денерва- ция, связанная непосредственно с хирургическим вмеша- тельством, может также внести вклад в развитие АГ у этих пациентов [14]. Скачок заболеваемости АГ связан прежде всего с прогрессирующим ухудшением липидного и угле- водного обмена, а также с развитием нежелательных эф- фектов лекарственных средств, входящих в схемы тера- пии пациентов после пересадки печени. Ингибиторы кальциневрина циклоспорин и такролимус являются ос- новой иммуносупрессивной терапии у большинства па- циентов после трансплантации [6, 8, 10]. После проник- новения в клетку эти препараты связываются с соответ- ствующими им иммунофилинами цитоплазмы: циклос- порин - с циклофилином, а такролимус - с FK 506-свя- зывающими белками - FK ВР-12 и FK ВР-52 (компонент комплекса глюкокортикоидного рецептора). Комплекс, образованный ксенобиотиком и соответствующим им- мунофилином, связывается с ферментом кальциневри- ном, экспрессирующимся во всех клетках, и ингибирует его активность. В результате прерывается кальцийзависи- мый путь передачи сигнала в Т-клетках. Ингибирование кальциневрина приводит к нарушению переноса в ядро разных ядерных факторов, вовлеченных в транскрип- цию генов цитокинов, таких как цитоплазматическая субъединица ядерного фактора активированных Т-кле- ток, а также препятствует взаимодействию факторов транскрипции. В результате ингибирования кальцинев- рина подавляются транскрипция генов ранней актива- ции Т-клеток, образование интерлейкина-2, -3, g-интер- ферона, фактора некроза опухоли а и ряда других биоло- гически активных веществ. Ингибиторы кальциневрина вызывают спазм приносящей почечной артерии и повы- шение симпатической активности [14]. Кроме того, ци- клоспорин повышает уровень трансформирующего фак- тора роста-b (ТФР-b), следовательно, активирует сигналь- ную продукцию, опосредованную рецептором ТФР-b 1-го типа. Повышение уровня активного ТФР-b ассоции- руется с фиброзом, атеросклерозом и с факторами риска ССЗ (гиперлипидемией и АГ) [15, 16]. Большой вклад в возникновение и прогрессирование АГ вносят кортико- стероиды вследствие их минералокортикоидного эф- фекта, который приводит к задержке в организме натрия и воды, отекам и повышению артериального давления (АД) [14, 17, 18].‌‌ В исследованиях отечественных и зарубежных авторов хорошо изучено влияние АГ как на органы-мишени [19, 20], так и на общее состояние организма [21, 22]. Данных об особенностях течения АГ у пациентов после трансплантации печени крайне мало. В настоящее время экспертами Профильной комиссии по трансплантологии Минздрава России принято решение о необходимости до- стижения целевого уровня АД 130/80 мм рт. ст. [23]. В то же время ряд авторов рекомендуют в качестве целевого уров- ня АД<140/90 мм рт. ст. при отсутствии других высоких сердечно-сосудистых рисков, для пациентов с СД, ХБП и/или ССЗ в анамнезе - менее 130/80 мм рт. ст. [8, 10, 24]. В настоящее время в гипертензиологии используется 8 групп антигипертензивных препаратов (АГП), которые назначают с учетом противопоказаний, разной сопут- ствующей патологии [17, 18]. В реальной клинической практике у посттрансплантационных больных прихо- дится постоянно искать компромиссы между эффектив- ностью и безопасностью АГП, учитывать возможные ле- карственные взаимодействия с учетом функционального состояния печени. Эксперты Профильной комиссии по трансплантологии Минздрава России подчеркивают значимость целевого уровня АД - 130/80 мм рт. ст. и ан- тигипертензивной терапии блокаторами кальциевых ка- налов, которые противодействуют вазоконстрикторному эффекту ингибиторов кальциневрина [23]. В рабо- те [8, 10] рекомендуются дигидропиридиновые блокато- ры кальциевых каналов (например, амлодипин, нифеди- пин), вызывающие изменение тонуса приносящих по- чечных артерий. Недигидропиридиновые препараты, та- кие как дилтиазем и верапамил, не являются оптимальны- ми с точки зрения авторов, так как они повышают плаз- менный уровень ингибиторов кальциневрина [8, 10, 25], способствуя увеличению риска токсичности иммуносу- прессивной терапии. К общим побочным эффектам дан- ной группы препаратов относятся головная боль, гипере- мия, тахикардия и периферические отеки. У ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) реализуется нефропротективный эффект, особенно вы- раженный у пациентов с СД и протеинурией [26]. Также у данных групп препаратов наблюдается противофибро- зирующий эффект, что особенно важно для пациентов с высоким риском посттрансплантационного фиброза печени [26]. Лизиноприл и эналаприл являются наиболее часто используемыми ИАПФ. К их основным побочным эффектам относятся гипотензия, кашель, ангионевроти- ческий отек [17, 18]. При развитии кашля вследствие приема ИАПФ рекомендован переход на БРА, например, лозартан или вальсартан [8, 10]. Необходим контроль ка- лия при применении ИАПФ или БРА, особенно при со- вместном использовании с ингибиторами кальциневри- на в связи с высокими рисками гиперкалиемии. Неселективные b-адреноблокаторы могут снижать дав- ление, изменяя портальный приток крови, поэтому не- обходимо избегать их применения в раннем посттранс- плантационном периоде [10]. b-Адреноблокаторы могут быть использованы для постоянного лечения АГ, однако необходимо заметить, что карведилол способствует по- вышению уровня ингибиторов кальциневрина, ингиби- руя Р-гликопротеиновую систему [27]. С учетом широких показаний для диуретиков в лече- нии отечного синдрома, АГ [17, 18, 28], а также высокой фармакоэпидемиологической распространенности в ре- альной клинической практике [29-31] необходимо наце- ливать внимание врачей на тщательное наблюдение за рисками гиперурикемии, электролитного дисбаланса и почечной дисфункции. Многим пациентам требуется 2 и более АГП для достижения целевого АД. Антиадренерги- ческие АГП, такие как клонидин и доксазозин, рекомен- дуются к использованию в качестве терапии 2 или 3-й ли- нии при плохо контролируемой АГ [8, 10, 32]. Ранее пока- зано, что доксазозин в отличие от ингибиторов ренин- ангиотензиновой системы и диуретика ухудшает регуля- торно-адаптивные реакции организма [33] и прогноз у пациентов с АГ в сравнении с хлорталтидоном, что пока- зано в исследовании ALLHAT [34]. В группе доксазозина частота всех сердечно-сосудистых событий была выше на 20%, в том числе на 80% для сердечной недостаточно- сти и на 26% для инсульта. В настоящее время ведущие ис- следователи акцентируют внимание врачей на том, что при наличии СД, ХБП и протеинурии препаратами выбо- ра являются ИАПФ, БРА и ингибиторы ренина [23]. У больных с плохо контролируемой АГ, принимающих несколько антигипертензивных лекарственных средств, необходимо рассмотреть возможность изменения в им- муносупрессивной терапии, что обязательно должно быть согласовано с трансплантационным центром. С це- лью нормализации АД целесообразно снижение уровня кортикостероидов [8, 10], замена циклоспорина на такро- лимус [35], снижение дозы ингибиторов кальциневрина при добавлении микофенолата мофетила [36], перевод на иммуносупрессию с помощью сиролимуса [37]. Однако эти решения должны быть обязательно согласованы с врачами гепатологами-трансплантологами [8, 10]. Хорошо документированным фактом является наруше- ние липидного и углеводного обмена после транспланта- ции органов. Для пациентов с циррозом дислипидемия не- характерна, так как обычно наблюдается уменьшение уров- ня холестерина вследствие снижения его синтеза в печени. Дислипидемия охватывает около 70% пациентов после пе- ресадки печени, их число значительно возрастает уже в первые месяцы после трансплантации [38, 39], что обуслов- лено прежде всего активным применением иммуносупрес- сантов. Достижение целевых уровней общего холестерина и холестерина низкой плотности продолжает оставаться ключевой задачей, поскольку обширная доказательная база свидетельствует о том, что снижение их способно пред- отвратить развитие ССЗ и их осложнений [8, 10, 19]. Если модификации образа жизни и соблюдения диеты недоста- точно, может быть назначена терапия статинами [8, 10, 23]. Таким образом, вопрос о дебюте и прогрессировании АГ и нарушений липидного обмена у пациентов после трансплантации печени в настоящее время стоит доста- точно остро и требует тщательного мониторирования как факторов риска, так и персонификации антигипер- тензивной и иммуносупрессивной фармакотерапии. Вы- сокая смертность потенциально курабельных пациентов от сердечно-сосудистых осложнений является веским ар- гументом для оптимизации методов контроля и подбора лекарственных средств, а также проведения активных ме- роприятий по устранению модифицированных факторов риска у пациентов после трансплантации печени.

About the authors

Ye D Kosmacheva

A E Babich

References

Supplementary files