Nebivolol for treatment patients with arterial hypertension

Full Text

Введение Артериальная гипертензия (АГ) является самой распро- страненной сердечно-сосудистой патологией и встреча- ется у 20 % взрослого населения [1]. Примерно 35-45 % случаев смертности от сердечно- сосудистых заболеваний связаны с АГ [2]. Для лечения АГ используются 5 основных групп анти- гипертензивных препаратов: b-адреноблокаторы (b-АБ), тиазидные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов [3-6]. b-АБ входят в основную группу препаратов первого ряда, которые должны использоваться при лечении боль- ных АГ [7-9]. Доказательная медицина располагает достаточным объемом данных, свидетельствующих о способности b-АБ улучшать прогноз жизни больных АГ, предотвращая сердечно-сосудистые осложнения. Анализ результатов исследований МRС и IPPPSH пока- зал, что хотя b-АБ вызывают такое же снижение АД, как и диуретики, сердечно-сосудистая смертность и сумма фа- тальных и нефатальных коронарных событий при лече- нии больных АГ b-АБ ниже, чем при терапии диуретиками. В исследовании НАРРНY (Heart Attact Primary Prevention in Hypertension Trial) было показано, что длительное лечение больных с высоким диастолическим артериальным давле- нием - АД (100-130 мм рт. ст.) b-АБ в течение 45 мес снижало смертность, частоту коронарных событий и инсульта. В исследовании STOP, в котором b-АБ и диуретики сравнивались с плацебо, было показано снижение сер- дечно-сосудистой заболеваемости и смертности на 40%. Исследование STOP-Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2) показало, что у больных b-АБ и диуретики по влиянию на смертность и веро- ятность возникновения осложнений АГ не уступали анта- гонистам кальция и ингибиторам ангиотензинпревра- щающего фермента. Эндотелиальная дисфункция В патогенезе АГ одной из ведущих причин, приводящих к повышению АД, является эндотелиальная дисфункция. Эндотелий сосудов регулирует местные процессы вос- паления, гемостаза, тромболизиса и тонуса. Одним из факторов, который вырабатывается в эндоте- лии и принимает участие в регуляции АД, является оксид азота - NO, наиболее мощный из всех известных эндо- генных вазодилататоров. Причем сосуды малого диамет- ра синтезируют больше NO, чем сосуды большего диа- метра, и за счет этого NO регулирует АД, периферическое сопротивление и перераспределение кровотока. NO синтезируется из аминокислоты L-аргинина под влиянием NO-синтетазы (NOS). Идентифицированы три изоформы последней: нейрональная, эндотелиальная (eNOS) и индуцибельная. eNOS является мембраносвязанным энзимом, обяза- тельное условие активации которого - увеличение кон- центрации свободного Са2+ в цитозоле. Именно поэтому eNOS продуцирует ограниченное количество локально действующего NO, необходимое для поддержания нор- мального вазодилататорного тонуса. Физиологическими факторами активации eNOS яв- ляются: «напряжение сдвига», под которым понимается сколь- зящее прижимающее механическое воздействие пото- ка крови на поверхность эндотелия; воздействие эндогенных субстанций, действующих че- рез специфические рецепторы в эндотелиоцитах (кате- холаминов, брадикинина, гистамина, серотонина, тромбина). При развитии АГ в начальных стадиях имеет место ги- перпродукция NO, что является компенсаторным факто- ром, поскольку до некоторой степени ограничивает по- вышение АД. В дальнейшем гиперпродукция NO начинает оказывать угнетающее действие на активность eNOS по механизму отрицательной обратной связи, т.е. фермент ингибиру- ется собственным продуктом NO. Это приводит к дефициту NO вследствие дисфункции эндотелия, что усугубляет дальнейший рост АД, а гипер- тензия вызывает дополнительную дисфункцию эндоте- лия - и образуется порочный круг. Таким образом, коррекция эндотелиальной дисфунк- ции является стратегической задачей в терапии АГ. Механизм действия b-АБ b-АБ блокируют b-адренорецепторы. b1-Адренорецепторы расположены в сердце и островко- вой части поджелудочной железы, b2-адренорецепторы - в стенках артерий, легких, бронхах, мочевом пузыре и матке. При стимуляции b1-адренорецепторов учащается си- нусовый ритм, улучшается внутрисердечная проводи- мость, повышается возбудимость миокарда, усиливается сократимость сердечной мышцы (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты). Стимуляция b2-адренорецепторов расслабляет гладкие мышцы бронхов и сосудов. b-АБ являются ингибиторами связывания норадрена- лина с b-рецепторами. Норадреналин играет главную роль в формировании АГ. b-АБ устраняют токсические эффекты, характерные для катехоламинов: перенасыщение цитозоля кальцием, сти- мулирующее влияние на клеточный рост и апоптоз кар- диомиоцитов, прогрессирование фиброза миокарда и ги- пертрофии миокарда левого желудочка, повышенный ав- томатизм миоцитов и фибриллярное действие, гипокалие- мию и проаритмическое действие, повышенное потребление кислорода миокардом, гиперрениемию, тахикардию. Антигипертензивное действие b-АБ проявляется за счет снижения сердечного выброса, блокады пресинап- тических b-адренорецепторов, способствующих выделе- нию норадреналина из симпатических нервных оконча- ний, перестройки барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса. Классификация b-АБ b-АБ в зависимости от способности блокировать толь- ко b1- или b1- и b2-адренорецепторы подразделяются на селективные и неселективные. Пропранолол - неселективный b-АБ, когда соотноше- ние влияния на b1- и b2-адренорецепторы равно 1. Для ме- топролола это соотношение составляет 6, для бисопро- лола - 12. Наибольшей степенью селективности из b-АБ обладают бисопролол и небиволол. Из-за наличия селективности при лечении больных АГ b-АБ с меньшей вероятностью возникают бронхоспасти- ческие явления, поскольку b2-адренорецепторы располо- жены в легких, а блокада этих рецепторов вызывает уси- ление тонуса бронхов. Мобилизация глюкозы из печени в ответ на гипоглике- мию опосредуется b2-адренорецепторами. Именно поэтому гипогликемические реакции на инсулин или пероральные антидиабетические средства у пациентов с сахарным диабе- том при лечении b1-селективными блокаторами встречают- ся реже, чем при терапии неселективными препаратами. b-АБ, применяемые для длительной терапии АГ, разде- ляются на группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и b1-адреноселективности: Без вазодилатирующих свойств: а) неселективные (пропранолол, надолол, окспрено- лол, соталол, тимолол); б) селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, ме- топролол); С вазодилатирующими свойствами: а) неселективные (карведилол, лабетолол, пиндолол, буциндолол); б) селективные (небиволол, целипролол). Между b-АБ существуют фармакокинетические разли- чия по их растворимости в жирах или воде [10-14]. К липофильным b-АБ относятся алпренолол, бетаксолол, пропранолол, карведилол, окспренолол, тимолол, небиво- лол и метопролол [15-18]. В печени они подвергаются ме- таболизму путем гидроксилирования и конъюгирования, превращаясь в метаболиты, которые эскретируются почка- ми после превращения в водорастворимые вещества. Гидрофильные препараты (атенолол, целипролол, на- долол, соталол), напротив, выводятся почками в неизме- ненном виде. Амфифильные b-АБ (бисопролол) растворяются в жи- рах и воде, поэтому незначительно проникают через ге- матоэнцефалический барьер и имеют два равноценных пути элиминации [19-21]. Cбалансированный клиренс обусловливает высокий профиль безопасности применения у больных АГ с со- путствующими нарушениями функции печени и почек и низкую вероятность взаимодействия амфифильных b-АБ с другими лекарственными препаратами (циметидином, барбитуратами, рифампицином). Фармакологическое действие небиволола Небиволол - кардиоселективный b1-АБ III поколения с вазодилатирующими свойствами. Активное вещество представляет рацемат, состоящий из двух энантиомеров: D-небиволола и L-небиволола. D-небиволол избирательно блокирует b1-адренорецеп- торы (сродство к b1-адренорецепторам в 293 раз выше, чем к b2-адренорецепторам). L-небиволол является вазодилататором, модулирующим синтез эндотелиального релаксирующего фактора NO эндотелием сосудов. Понижение АД при применении небиволола также об- условлено уменьшением сердечного выброса, общего пе- риферического сопротивления сосудов, торможением образования ренина, частичной потерей чувствительно- сти барорецепторов. Селективность небиволола превышает таковую у про- пранолола в 586 раз. Это приводит к тому, что небиволол практически не влияет на реактивность дыхательных пу- тей (не провоцирует бронхоспазм) и чувствительность к инсулину (не повышает уровень глюкозы и липидов в плазме крови и не увеличивает риск развития сахарного диабета и атеросклероза), вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект (меньше снижает силу сердечных сокращений, поскольку этот эффект в некоторой степени зависим и от b2-адренорецепторов). Селективность небиволола начинает снижаться при применении доз, превышающих 10 мг в день, а также у лиц с нарушенным метаболизмом данного препарата, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови. В 65 исследованиях, включавших 2874 пациента, небиволол в качестве монотерапии оказался эффективен в 70% случаев. Его эффективность в разных дозах (от 0,5 до 30 мг/сут) при АГ оценена в ряде исследований, включавших более 1 тыс. пациентов. Показано дозозависимое действие препа- рата (L.VanNueten и соавт., 1994), оптимальное антигипер- тензивное действие наблюдалось при использовании неби- волола в дозе 5 мг/сут, при увеличении дозы до 10 мг/сут значительного повышения эффекта не отмечалось. После приема первой дозы антигипертензивное дей- ствие наблюдается в период от 2 до 8 ч, при этом посту- ральной гипертензии не отмечено. Полный эффект развивается у большинства больных через 2 нед. При длительном (в течение 3 лет) наблюде- нии ослабления антигипертензивного действия небиво- лола отмечено не было. Фармакокинетика небиволола При приеме внутрь небиволол быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Пища не влияет на вса- сывание препарата. Биодоступность перорально введенного небиволола составляет в среднем 12% у пациентов с «быстрым» мета- болизмом (эффект «первого прохождения») и бывает почти полной у пациентов с «медленным» метаболиз- мом. В плазме крови оба энантиомера преимуществен- но связаны с альбумином. Связывание в белками плазмы крови составляет для D-небиволола - 98,1%, для L-неби- волола - 97,9%. Препарат метаболизируется путем алициклического и ароматического гидроксилирования. 38% принятого препарата выводятся почками (в неактивной метаболи- зированной форме), 48% - кишечником. Период полувыведения у пациентов с «быстрым» мета- болизмом: гидроксиметаболитов - 24 ч, энантиомеров небиволола - 10 ч. У пациентов с «медленным» метабо- лизмом: гидроксиметаболитов - 48 ч, энантиомеров не- биволола - 30-50 ч. Антигипертензивный эффект развивается через 1-2 нед регулярного приема препарата, а в ряде случаев - через 4 нед. Применение Взрослым для приема внутрь поддерживающая доза со- ставляет 2,5-5 мг/сут 1 раз утром. При необходимости су- точную дозу увеличивают до 10 мг/сут. Небиволол имеет ряд особенностей антигипертензив- ного действия: высокая эффективность при монотерапии у больных с мягкой и умеренной АГ; физиологическое и плавное снижение АД; индекс соотношения «пиковый/остаточный эффект» составляет 90%, что является оптимальным для антиги- пертензивных препаратов, свидетельствуя об отсут- ствии снижения эффективности препарата через сутки после приема; отсутствует синдром «отмены» при внезапном пре- кращении лечения: уровень АД и частоты сердечных сокращений медленно возвращаются к исходным значениям; при длительном применении к препарату не развивает- ся толерантность; эффективность не зависит от возраста и пола; удобство титрования дозы; прием пищи не влияет на антигипертензивную эффек- тивность. Таким образом, небиволол обладает пятью клинически значимыми свойствами, которые выделяют его среди до- ступных в настоящее время b-АБ: сверхвысокая b1-селективность; сосудорасширяющее действие; высокая липофильность; отсутствие внутренней симпатомиметической актив- ности; стимулирующий эффект в отношении b3-адренорецеп- торов, что обеспечивает позитивное влияние препара- та на показатели углеводного и липидного обменов. Ни один другой b-АБ не обладает всеми этими свойствами в совокупности. Заключение Суперселективный b1-АБ небиволол, который, кроме b-адреноблокирующего действия, способен увеличить эндогенную продукцию NО в эндотелии вследствие уменьшения его окислительной деградации. Благодаря своим свойствам он обеспечивает положи- тельные гемодинамические эффекты при АГ, вызывая снижение общего периферического сопротивления и АД [22, 23].

About the authors

O M Mikheeva

I A Komisarenko

References

Supplementary files