Autoregulation hemodynamics in pregnancies complicated by hypertensive disorders

Full Text

Введение Беременность представляет собой состояние продол- жительной физиологической адаптации к сосущество- ванию организмов матери и плода, необходимой для удовлетворения потребностей растущего плода. Изме- нения, происходящие в организме женщины, касаются всех систем организма и описываются как системные адаптационные изменения. Суть гемодинамических из- менений при беременности - обеспечить адекватную маточно-плацентарную перфузию для развития плода без ущерба для материнского организма. Изменения, вызванные беременностью в сердечно-сосудистой си- стеме, - результат сложного взаимодействия нервной системы, гуморальных факторов, функциональных и структурных перестроек в сердце и сосудах [1, 2]. Даже у здоровых женщин беременность является «стресс-те- стом» для сердечно-сосудистой системы. Артериальная гипертензия (АГ) в период беременности - одна из главных причин заболеваемости и смертности матери, плода и новорожденного и отрицательно влияет на от- даленный прогноз для женщин и дальнейшее развитие детей. В последнее время наметилась четкая тенденция к уве- личению частоты АГ у беременных. В индустриально раз- витых странах мира АГ диагностируют у 5-15% беременных, причем ее частота за последние 10-15 лет выросла почти на 1/3, что обусловлено увеличением возраста бе- ременных [3]. В России гипертензивные нарушения встречаются у 6-29% беременных, по данным разных ав- торов. Среди них в 70% случаев это проявление преэклампсии, на долю хронической АГ (ХАГ) приходит- ся до 30% случаев гипертензивных расстройств [1]. Беременные с АГ подвергаются высокому риску серь- езных осложнений, таких как: отслойка плаценты, це- реброваскулярные инциденты, органная недостаточ- ность и диссеминированное внутрисосудистое сверты- вание. Для плода это высокий риск внутриутробной за- держки развития, преждевременных родов и внутри- утробной смерти [4, 5]. Высокая распространенность АГ в период гестации, ее значительный вклад в развитие осложнений у матери, плода и новорожденного требуют особого внимания со стороны специалистов разного профиля и остаются од- ной из наиболее изучаемых и сложных проблем при бе- ременности [6]. Несмотря на то, что АГ в период беремен- ности уже была объектом многочисленных исследований акушеров-гинекологов, терапевтов и кардиологов, целый ряд вопросов все еще остается невыясненным [7-10]. Регуляторные механизмы гемодинамики страдают раньше изменений привычных параметров, и тем самым эти сдвиги можно назвать предклиническими [11-15]. Энергетические затраты на колебания гемодинамиче- ских параметров в рамках всего спектра возможно коли- чественно представить с помощью спектрального анали- за медленно-волновых колебаний артериального давле- ния (АД), ритма сердца и ударного объема (УО). Таким об- разом можно получить представление о том, какой вклад в затраты на колебания всего спектра вносят самые мед- ленные волны (Р1), медленные волны второго порядка (Р2), медленные волны, отражающие симпатиче- скую активность (Р3), и высокочастотные волны (Р4), ха- рактеризующие колебательные процессы парасимпати- ческой системы [11, 12]. Цель работы - определить особенности механизмов регуляции параметров кровообращения у пациенток с физиологическим течением беременности и гипертен- зивными расстройствами, используя спектральные харак- теристики вариабельности ритма сердца, АД и УО сердца. Материал и методы исследования Для реализации поставленных задач в исследование бы- ли включены 196 беременных женщин (3 группы) в III три- местре беременности. Беременные включались в исследо- вание после получения письменного информированного согласия. Исследование одобрено локальным этическим комитетом, выполнено в условиях акушерских клиник и отделения анестезиологии и реанимации ФГБУ НИИ ОММ Минздрава России г. Екатеринбурга с 2008 по 2013 г. Критерии исключения из исследования: отказ пациентки от участия в исследовании; пациентки с многоплодной беременностью; пациентки с нарушением жирового обмена 2-й и бо- лее степени (индекс массы тела равен 35 и более); пациентки с оперированными и неоперированными пороками сердца, аритмиями; сопутствующая патология в фазе обострения, деком- пенсации или необходимость ее медикаментозной кор- рекции. В настоящем исследовании мы использовали класси- фикацию гипертензивных состояний при беременности, принятую ведущими медицинскими организациями ми- ра [4, 16-18] и рекомендованную Всероссийским на- учным обществом кардиологов (ВНОК) для практическо- го использования в России [10], согласно которой выде- ляют следующие варианты гипертензивных состояний в период гестации: ХАГ. Под ХАГ подразумевается АГ, существовавшая до наступления беременности или диагностированная до 20-й недели гестации. АГ определяется как состояние, при котором систолическое АД (САД) составляет 140 мм рт. ст. и выше и/или диастолическое АД (ДАД) - 90 мм рт. ст. и выше [4, 10, 16-20]. Гестационная АГ. Пациентки с гестационной АГ не включались в исследование, так как установление оконча- тельного диагноза возможно только ретроспективно, спустя 12 нед после родов. Преэклампсия/эклампсия. Преэклампсия диагности- руется как специфичный для беременности синдром, возникающий после 20-й недели гестации, при наличии АГ, сопровождающейся протеинурией (суточная экскре- ция белка 0,3 г и более). Критериями диагностики пре- эклампсии тяжелой степени являются: повышение САД≥160 мм рт. ст. и ДАД≥110 мм рт. ст.; протеинурия 3 г и более за 24 ч [4, 10, 16-18, 20]. Преэклампсия, развившаяся на фоне ХАГ. 1-ю группу (контрольную) составили 65 практически здоровых женщин (средний возраст 29,43±0,57 года) с неосложненным (физиологическим) течением беремен- ности, родоразрешенных в сроке доношенной беремен- ности 39,0 (38,0; 39,0) нед [данные срока гестации пред- ставлены как Ме (Q25; Q75)]. Беременность осложнилась компенсированной хронической фетоплацентарной недостаточностью (ХФПН) у 14 (21,5%) женщин, без фор- мирования синдрома задержки роста плода (СЗРП). Ульт- развуковых признаков нарушения маточно-плацентар- ного кровотока (НМПК) не отмечалось. Пациентки с гипертензивными расстройствами соста- вили 2 и 3-ю (основные) группы исследования. Во 2-ю группу (основную) вошли 66 беременных с ХАГ в возрасте 33,26±0,7 года. В нозологической структуре ХАГ значительно преобладала гипертоническая болезнь (эс- сенциальная гипертензия) - 90,9%, в 12,1% случаев встречалась симптоматическая (вторичная) гипертензия при хроническом пиелонефрите, гломерулонефрите и мочекаменной болезни. Беременные женщины с АГ 1-й степени составили 48,5%, 2-й - 45,5%, 3-й - 6,1% случа- ев. Течение гестационного процесса сопровождалось раз- витием ХФПН в 69,7% случаев, главным образом компен- сированной (33,3%) и субкомпенсированной (25%) фор- мами с исходом в СЗРП 1-й (18,2%) и 2-й (13,6%) степени. Кесарево сечение произведено в сроке 38,0 (36,0; 39,0) нед. Всем пациенткам с гипертензивными расстройствами (2 и 3-й группы) проводили антигипертензивную тера- пию медикаментозными препаратами, получившими до- казательства относительной безопасности для плода в клинических исследованиях по критериям FDA (Food and Drug Administration), и рекомендованными ESC (European Society of Cardiology), Всемирной организацией здравоохранения и ВНОК [4, 10, 20]. Большинство 54 (81,8%) беременных женщин с ХАГ по- лучали длительную терапию блокаторами кальциевых ка- налов: 47 (71,2%) женщин принимали пролонгированный нормодипин (2,5-10 мг), 7 (10,6%) - нифедипин (30-60 мг), в индивидуально подобранных дозах. Кардио- селективные -адреноблокаторы (Небилет 2,5-5 мг) полу- чали 27 (40,9%) беременных, 2-адреномиметик Допегит (1-2 г) - 7 (10,6%). В случаях недостаточно эффективного контроля АД назначали 2-адреностимулятор Клонидин (клофелин) по 0,075-0,15 мг 3-4 раза в сутки в индивиду- ально подобранных эффективных (по уровню АД) дозах и комбинациях у 41 (62,1%) пациентки. Средняя доза сульфата магния составила 5,87±0,27 г/сут. 3-ю (основную) группу составили 65 пациенток в воз- расте 27,92±0,75 года, с беременностью, осложнившейся преэклампсией тяжелой степени. Беременность в этой группе осложнилась ХФПН у 95,4% пациенток: превали- ровала субкомпенсированная форма плацентарной недо- статочности - у 83,1% беременных, декомпенсированная ХФПН отмечалась у 9,2% женщин. Фетоплацентарная не- достаточность реализовалась в СЗРП у 84,6% пациенток: 1-я степень отмечалась у 46,2%; 2-я - у 33,8% и 3-я - у 4,6% беременных. Наличие НМПК установлено у 84,6% жен- щин. Кесарево сечение проведено в сроке 33,0 (31,0; 35,0) нед гестации. АГ 1-й степени встречалась у 43,1%, 2-й - у 52,3% и 3-й - у 4,6% пациенток. Все беременные в группе тяжелой пре- эклампсии получали индивидуально подобранную анти- гипертензивную терапию и сульфат магния (в суточной дозе 14,06±0,55 г). Большинство пациенток получали ан- тагонисты кальция - 64 (98,5%) человека: 51 (78,5%) женщина принимала нифедипин (30-60 мг), 13 (20%) - Нор- модипин (2,5-10 мг). Селективные -адреноблокаторы (Небилет 2,5-5 мг) получали 4 (6,2%) беременные, Допегит (2 г) - 1 (1,5%). Клофелин принимали 65 (100%) паци- енток в дополнение к базовой антигипертензивной тера- пии, при превышении целевых значений АД. Оценка состояния гемодинамики матери проводилась с помощью неинвазивной биоимпедансной технологии мониторной системой «МАРГ 10-01» производства ООО «Микролюкс», г. Челябинск (регистрационное удо- стоверение №29/08050902/4634-02) с последующим ана- лизом по технологии «Кентавр II РС» [11]. Анализирова- лись основные параметры кровообращения: среднее АД (мм рт. ст.) - АДср, ритм сердца (РС), частота сердеч- ных сокращений (уд/мин); УО (мл). Регистрация параметров производилась в режиме от удара к удару (beet to beet) с выборкой за 500 ударов. Авто- матический расчет средних значений (М) параметров за выборку уменьшал возможное влияние на результат арте- фактов и случайных измерений. По исследуемым пара- метрам автоматически проводятся расчет колебательной активности и спектральный анализ методом быстрого преобразования Фурье [11, 13]. Известно, что вариабельность какого-либо гемодина- мического параметра количественно отражает уровень и вид его регуляции, а также энергетические затраты систе- мы ауторегуляции. Рассчитывалась общая плотность мощности всего спектра колебаний параметра гемодинамики (СПМ), от- ражающая интенсивность адаптационных процессов, и дополнительно определялось распределение затрат энергии на колебания разной частоты, которое отражает активность различных регуляторов колебаний гемодина- мики: Р1, Р2, Р3 и Р4 [11]. Р1 - мощность ультранизкочастотного диапазона (Ultra Very Low Frequency - UVLF, УНЧ), от 0,001 до 0,025 Гц, от- ражает активность метаболизма в регуляции (продукты гликолиза и эндотелиальной функции). Р2 - мощность очень низкочастотного диапазона спек- тра (Very Low Frequency - VLF, ОНЧ), от 0,025 до 0,075 Гц, отражает влияние гуморально-гормонального звена регуляции (ренин, ангиотензин II, вазопрессин, кортизол, ка- техоламины, серотонин, альдостерон). Р3 - мощность низкочастотного диапазона спектра (Low Frequency - LF, НЧ), от 0,075 до 0,15 Гц, формируется под влиянием симпатической и парасимпатической си- стем и называется барорегуляторной. Р4 - мощность высокочастотного диапазона спектра (High Frequency - HF, ВЧ), от 0,15 до 0,6 Гц, отражает ак- тивность объемной (парасимпатической, дыхательной) регуляции. Кроме того, рассчитывались два коэффициента: баланс низкочастотных и высокочастотных осцилляторов -  (Р1+Р2/Р3+Р4) и баланс отношений симпатической и па- расимпатической регуляции -  (Р3/Р4), позволяющих судить о сохранении или изменении онтогенетически сформированного взаимоотношения частотных регуля- торов [11, 12]. При оценке спектральных синдромов мы руководство- вались рядом критериев. Наиболее благоприятная ситуа- ция для ауторегуляции параметра гемодинамики возни- кает в том случае, если имеет место повышение общей мощности спектра (СПМ) при сохраненном онтогенети- чески сформированном для данного параметра балансе частотных регуляторов, на что указывают величины коэффициентов  и . Менее благоприятные условия возникают при неизмененной или сниженной общей мощ- ности спектра, но при сохраненном для данного пара- метра балансе частотных регуляторов. Наиболее неблаго- приятные условия для ауторегуляции возникают при из- менении структуры баланса регуляторов (смена преобла- дания низкочастотных осцилляторов над высокочастот- ными или наоборот), не свойственных данному парамет- ру, которое свидетельствует о нарушении регуляции (дис- регуляция). Спектральный анализ вариабельности параметров гемодинамики, Ме (Q25; Q75) Показатель Характе- ристика Группа Достоверность 1-я (n=65) 2-я (n=70) 3-я (n=60) р1-2 р1-3 р2-3 АДср, (мм рт. ст.)2/Гц M 88,0 (82,75; 94,25) 107,0 (100,5; 115,0) 116,0 (110,75; 121,0) <0,0001 <0,0001 <0,001 СПМ 2,05 (1,17; 2,79) 3,61 (1,72; 5,66) 3,18 (2,02; 4,96) <0,001 <0,001 0,92 P1 0,29 (0,12; 0,53) 0,50 (0,12; 0,77) 0,31 (0,15; 0,77) 0,13 0,37 0,79 P2 0,81 (0,43; 1,01) 1,11 (0,56; 2,06) 0,86 (0,61; 1,59) <0,01 <0,05 0,46 P3 0,67 (0,35; 0,97) 1,16 (0,60; 1,86) 1,18 (0,93; 1,92) <0,0001 <0,0001 0,24 P4 0,14 (0,08; 0,23) 0,23 (0,09; 0,46) 0,22 (0,04;0,47) <0,05 0,05 0,66  1,55 (0,81; 2,02) 1,07 (0,64; 1,88) 0,96 (0,55; 1,43) 0,12 <0,01 0,19  4,54 (3,65; 5,92) 5,42 (3,12; 10,46) 6,43 (4,14; 22,85) 0,19 <0,01 0,12 РС, (1/мин)2/Гц M 82,0 (74,75; 94,0) 83,0 (76,0; 94,0) 67,0 (59,75; 79,25) 0,76 <0,0001 <0,0001 СПМ 36,02 (21,11; 55,29) 30,78 (16,88; 47,81) 21,45 (11,28; 37,67) 0,09 <0,001 <0,05 P1 5,26 (3,2; 9,24) 4,2 (1,72; 9,76) 2,90 (1,35; 6,33) 0,15 <0,01 0,12 P2 12,95 (8,92; 23,92) 10,62 (6,42; 19,94) 8,06 (4,29; 13,23) 0,06 <0,001 0,05 P3 9,74 (4,88; 15,39) 9,1 (4,22; 13,80) 5,37 (2,46; 9,19) 0,34 <0,001 <0,05 P4 2,91 (1,35; 5,27) 2,20 (1,28; 4,10) 2,09 (1,10; 6,13) 0,12 0,35 0,66  1,67 (1,15; 2,63) 1,36 (0,62; 2,82) 1,24 (0,73; 2,21) 0,44 0,06 0,53  3,09 (1,68; 5,12) 3,51 (1,90; 5,88) 1,96 (1,02; 4,11) 0,33 <0,05 <0,01 УО, мл2/Гц M 77,0 (69,0; 84,0) 75,0 (67,5; 86,0) 71,50 (62,0; 86,0) 0,50 0,14 0,47 СПМ 66,12 (38,07; 90,06) 66,49 (43,07; 105,42) 56,58 (34,36; 81,78) 0,24 0,69 0,13 P1 6,62 (2,91; 13,36) 5,62 (2,92; 13,39) 3,86 (2,77; 12,41) 0,97 0,30 0,32 P2 20,25 (10,66; 32,66) 17,05 (10,51; 34,15) 17,66 (9,76; 26,25) 0,99 0,44 0,45 P3 18,32 (11,77; 29,06) 21,56 (13,61; 36,52) 20,73 (12,38; 38,59) 0,06 0,18 0,57 P4 6,61 (3,89; 11,66) 10,74 (5,58; 16,28) 6,79 (4,41; 11,17) 0,06 0,68 0,15  0,89 (0,54; 1,61) 0,82 (0,41; 1,09) 0,82 (0,45; 1,18) 0,10 0,19 0,72  2,65 (1,74; 3,90) 2,81 (1,25; 3,68) 2,84 (1,84; 4,86) 0,42 0,40 0,16 Примечание. p1-2 - достоверность отличий показателей 1 и 2-й групп; p1-3- достоверность отличий показателей 1 и 3-й групп; p2-3 - достоверность отличий показателей 2 и 3-й групп. Статистический анализ полученных данных выполнен с помощью электронных таблиц Microsoft Office Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows 7.0 фирмы StatSoft Inc. (США). Качественные признаки описаны простым указанием количества и доли в процентах для каждой категории. Все количественные признаки тестированы на соответствие их нормальному распределению критерием Колмогоро- ва-Смирнова. Описательная статистика включала расчет средней величины с учетом стандартной ошибки средне- го (M±m), медианы и интерквартильного интервала Me (Q25; Q75). Равенство выборочных средних проверяли по t-критерию Стьюдента и U-критерию Манна-Уитни. Для множественных межгрупповых сравнений спект- ральных показателей вариабельности параметров гемо- динамики применялся критерий Краскела-Уоллиса. Сравнительный анализ качественных переменных осуществлялся с помощью критерия 2. Результаты исследований и их обсуждение При сравнительном анализе выявлено, что родоразре- шение в группах с гипертензивными расстройствами (2 и 3-я группы) произведено достоверно раньше по сравне- нию с группой физиологической беременности (р<0,0001). В группе тяжелой преэклампсии срок геста- ции при родоразрешении был значительно ниже (р1-3<0,0001), чем в группе ХАГ. Беременные контроль- ной группы и пациентки с тяжелой преэклампсией были сопоставимы по возрасту (р1-3=0,29), в то время как сред- ний возраст женщин с ХАГ был статистически значимо выше, чем в контрольной группе (р1-2=0,0004) и группе с преэклампсией (р2-3<0,00001). Осложнения беременности в виде ХФПН с исходом в СЗРП достоверно чаще (p<0,0001) встречались в группах с гипертензивными расстройствами (2 и 3-я группы) в сравнении с физиологически протекающей беремен- ностью, а также достоверно чаще - в группе преэкламп- сии в сравнении с ХАГ (р2-3<0,0001). Прежде чем приступить к детальному обсуждению полученных результатов, необходимо отметить, что все бе- ременные с гипертензивными нарушениями (2 и 3-я груп- пы) получали плановую антигипертензивную терапию, подробно описанную выше. У беременных всех исследо- ванных групп отмечался эукинетический режим кровооб- ращения. Был проанализирован каждый параметр гемодинамики (как абсолютные значения - М, так и при помощи спек- трального анализа), результаты подвергнуты межгруппо- вому сравнению, что в целом позволяет взглянуть на регу- ляцию кровообращения через вариабельность гемодина- мических сигналов как на возможность более глубокой оценки функционального состояния системы кровооб- ращения беременных исследованных групп. Выявленные особенности вариабельности основных параметров кровообращения в группе с физиологиче- ской беременностью (1-я группа) расценены нами как проявление нормальных адаптивных изменений в III триместре. Полученные данные, представленные в таб- лице, свидетельствуют о наличии достоверных различий основных параметров гемодинамики во всех группах ис- следования и значимых отличий медленных колебаний гемодинамики исследуемых групп. АДср в группах с гипертензивными расстройствами (2 и 3-я группы) достоверно выше (р<0,0001), чем у па- циенток контрольной (1-й) группы на 21,6 и 31,8% со- ответственно (см. таблицу). Этот феномен находит подтверждение при анализе адаптивных реакций гемо- динамики (рис. 1). Увеличение общей мощности спектра АДср во 2 и 3-й группах (р1-2=0,0002; р1-3=0,0001) происходит за счет возрастания абсолютных величин спектральной плотности (СП) низкочастотных осцил- ляторов Р2 (р<0,05) и Р3 (р<0,0001), а также высокоча- стотного осциллятора Р4 (р<0,05), при доминировании Рис. 1.Общая мощность спектра (а) и баланс частотных регуляторов (б) АДср, Mе (Q25; Q75). Рис. 2. Общая мощность спектра (а) и баланс частотных регуляторов (б) сердечного ритма, Mе (Q25; Q75). онтогенетически сформированного механизма баро- регуляции. Во 2-й группе баланс регуляторов (коэффи- циенты  и ) сходен с 1-й группой. В 3-й группе отме- чается достоверное уменьшение коэффициента  (р1-3=0,003) и повышение коэффициента  (р1-3=0,001), что свидетельствует о возрастании симпа- тической регуляции по сравнению с контрольной груп- пой. Данный спектральный паттерн в группах с гипер- тензивными расстройствами можно расценивать как напряжение адаптивных процессов в регуляции АДср с доминированием барорегуляции, более выраженное в группе тяжелой преэклампсии. При анализе истинных значений РС и спектральных характеристик (адаптивных реакций) вариабельности сердечного ритма (ВСР) у беременных 2-й группы не бы- ло выявлено достоверных отличий с группой контроля. Значение РС в 3-й группе было достоверно ниже по сравнению с 1 и 2-й группами (р<0,0001). Спектральный анализ ВСР у беременных 3-й группы выявил снижение общей спектральной мощности в сравнении с контроль- ной группой (р1-3=0,0001) за счет достоверного снижения индивидуальных мощностей спектральных компонентов в низкочастотном диапазоне (P1, Р2 и Р3) (р1-3<0,005) и снижение СПМ РС в сравнении со 2-й груп- пой (р2-3 =0,01) за счет снижения СП в Р2 и Р3-диапазонах (р2-3<0,05); рис. 2. Во всех группах исследования в спек- тре ВСР доминировали низкочастотные колебания, что указывает на преобладание симпатических влияний на сердце при беременности. Достоверное уменьшение коэффициента  (P3/Р4) в 3-й группе в сравнении с 1-й (р1-3=0,023) и 2-й (р2-3=0,001) группами свидетельствует об уменьшении вегетативного контроля со стороны симпатической нервной системы и барорегуляции в этой группе. Снижение общей мощности РС в группе тя- желой преэклампсии указывает на малую вариабельность параметра и расценивается как угнетение (ригидность) адаптивных процессов. При изучении вариабельности УО выявлены особенно- сти регуляции параметра при физиологически проте- кающей беременности и при беременности, осложнив- шейся гипертензивными состояниями. В спектре вариа- бельности УО доминируют медленные колебания разных частот, преимущественно в нейрогуморальном (Р2) и ба- рорефлектором (Р3) диапазонах. При сравнительном анализе вариабельности УО сердца не выявлено досто- верных отличий истинных величин, плотности общей мощности спектра УО, СП отдельных регуляторов и баланса частотных регуляторов между группами, что указы- вает на сохранение механизмов регуляции УО в группах с гипертензивными расстройствами. Заключение При оценке основных параметров гемодинамики и данных спектрального анализа получены достоверные отличия показателей во всех исследованных группах, наиболее выраженные отклонения выявлены при бере- менности, осложненной тяжелой преэклампсией. Полученные нами данные спектрального анализа ва- риабельности основных параметров гемодинамики ука- зывают на преобладание симпатического тонуса в регуля- ции РС, АДср и УО, как при физиологически протекающей беременности, так и при гипертензивных нарушениях. Наличие АГ у беременных сопровождается напряжением адаптивных реакций вегетативной нервной системы. В группе тяжелой преэклампсии наряду с напряжением Литература/References ауторегуляции АД отмечалось угнетение (истощение) адап- тивных механизмов регуляции сердечного ритма (ВСР). В результате проведенного спектрального анализа па- раметров гемодинамики выявлено, что беременность у пациенток с ХАГ сопровождается значительным напря- жением компенсаторно-приспособительных механиз- мов системы кровообращения, в то время как беремен- ность, осложнившаяся тяжелой преэклампсией, проте- кает в условиях срыва механизмов компенсации, т.е. со- провождается дезадаптацией. Полученные данные подтверждают предположение, что гипертензивные нарушения в период гестации не- однородны. Прогноз, тактика лечения, сроки родораз- решения различаются при разных гипертензивных состояниях, поэтому своевременная дифференциаль- ная диагностика имеет особую актуальность в профи- лактике развития тяжелых осложнений у матери и плода.

About the authors

R A Makarov

Mother and Child Research Institute

Email: r_makarov_ekb@mail.ru
620028, Russian Federation, Ekaterinburg, ul. Repina, d. 1

S V Kinzhalova

Mother and Child Research Institute

N S Davydova

Ural State Medical University

620028, Russian Federation, Ekaterinburg, ul. Repina, d. 3

References

Supplementary files