Effectiveness and safety of indapamide sustained-release in the treatment of post partial hypertension

Full Text

Г ипертензивные расстройства во время беременно- сти признаны важным фактором риска атероскле- ротических сердечно-сосудистых заболеваний у женщин [1]. Беременные, у которых развивается геста- ционная гипертония, или преэклампсия, имеют в после- дующем повышенный риск артериальной гипертонии (АГ), мозгового инсульта, ишемической болезни серд- ца [2-4]. Относительный риск развития коронарной бо- лезни сердца после преэклампсии в 2 раза выше и АГ - почти в 4 раза выше, чем у женщин с анамнезом нормаль- ных беременностей [4]. Женщинам, перенесшим гипер- тензивные состояния в гестационном периоде, совре- менные руководства предписывают изменение образа жизни после родов, регулярный контроль артериального давления (АД) и оценку метаболических факторов во из- бежание осложнений последующих беременностей и для снижения материнского кардиоваскулярного риска в бу- дущем [1, 5, 6]. Однако общепринятых рекомендаций по медикаментозному лечению АГ после родов нет. Материалы и методы В открытое рандомизированное контролируемое го- дичное исследование вошли 54 женщины c АГ после ро- дов: возраст 22-38 лет; средний исходный индекс массы тела 26,7±3,8 кг/м2; 18 больных с анамнезом преэкламп- сии, 18 - с гипертонической болезнью (ГБ), 18 - с пере- несенной преэклампсией на фоне ГБ. При прерывании лактации (1-я группа; n=27) женщины принимали инда- памид (Арифон® ретард, Servier, Франция) 1,5 мг в день, 27 кормящих матерей 2-й контрольной группы сравне- ния - подобранные по контролю АД дозы метилдопы (Допегит®, Egis, Венгрия) 500-2000 мг/сут в 2-3 приема. Исходных различий между группами отмечено не было. В динамике оценивали показатели клинического АД, уровни липидов, электролитов (K+, Na+), глюкозы плазмы крови, печеночных трансаминаз, микроальбуминурии (МАУ), массу тела, расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле MDRD, эхокардиогра- фию и эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД). ЭЗВД определяли по приросту диаметра плечевой арте- рии в пробе с реактивной гиперемией через 60 с после снятия манжеточной компрессии. При ЭЗВД менее 10% судили о вазомоторной эндотелиальной дисфункции. Для суточного мониторирования АД (СМАД) использо- вали аппарат «BPLab» («Петр Телегин», Нижний Новго- род). Регистрацию параметров осуществляли в условиях свободного двигательного режима в течение 26 ч с ин- тервалом в 20 мин, в утренний период с 07:00 до 10:00 ч, 30 мин - с 10:00 до 22:00 ч и 60 мин - с 22:00 до 07:00 ч, с последующим исключением из обработки первых 3-4 измерений как показателей адаптационных реакций женщин на исследование. Границы ночного периода кор- ректировали по дневникам больных. При такой частоте измерений исследование значительно легче переносится женщинами, чем при «стандартном» интервале 15 мин днем и 30 мин ночью, и при этом не приводит к статисти- чески значимым изменениям показателей СМАД [7]. Расшифровку и анализ данных СМАД проводили с по- мощью специальной компьютерной программы, предла- гаемой изготовителем. Для оценки состояния и динамики АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) использова- ли суточные диаграммы уровней систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), среднего (среднегемодинами- ческого) АД (АДср) и частоты пульса и ряд следующих показателей: максимальное, минимальное, среднестатистическое САД, ДАД и их вариабельность, величину нагрузки гипертензией (ИВ - индекс времени: процент измерений АД, превышающих, согласно рекомендациям [8], 130/80 мм рт. ст. за сутки: 135/85 мм рт. ст. в дневные часы и 120/70 мм рт. ст. в ночные часы) и суточный индекс [СИ=(АДдень-АДночь)100%/АДдень] САД и ДАД, по которому больные распределялись на дипперов (dipper, т.е. имею- щих физиологическое снижение АД ночью, СИ 10-20%), нон-дипперов (non-dipper, т.е. сохраняющих АД в сред- нем на одном уровне в течение суток, СИ<10%), овер-дип- перов (over-dipper, т.е. имеющих чрезмерное снижение АД ночью, СИ>20%) и найт-пикеров (night-peaker, т.е. АД которых имело подъем ночью, СИ<0). Кроме того, рас- Таблица 1. Динамика показателей факторов риска и бессимптомного поражения органов у женщин с АГ после родов (M±m) Показатель 1-я группа (индапамид) 2-я группа (метилдопа) Межгрупповое р После родов Через год лечения После родов Через год лечения После родов Через год лечения АД, мм рт. ст. 153,8±4,5/ 102,6±4,1 124,8±3,2**/ 83,2±2,1** 152,9±4,8/ 103,2±4,2 125,3±3,8**/ 81,5±2,9** >0,05 >0,05 Масса тела, кг 75,3±5,1 64,0±2,7* 75,8±5,3 73,1±3,8 >0,05 0,032 ХС, ммоль/л 7,28±0,18 6,82±0,13 7,24±0,19 6,78±0,15 >0,05 >0,05 ТГ, ммоль/л 3,18±0,09 3,09±0,08 3,15±0,10 3,11±0,09 >0,05 >0,05 ХС ЛПНП, ммоль/л 4,35±0,15 4,12±0,13 4,32±0,14 4,15±0,12 >0,05 >0,05 ХС ЛПВП, ммоль/л 1,03±0,04 1,09±0,05 1,05±0,03 1,10±0,02 >0,05 >0,05 Апо-В/Апо-АI 1,38±0,05 1,35±0,04 1,35±0,05 1,32±0,03 >0,05 >0,05 Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 5,83±0,48 5,51±0,35 5,87±0,44 5,58±0,32 >0,05 >0,05 АЛТ, МЕ/л 28,2±3,2 15,3±2,1* 26,8±3,5 20,4±3,8 >0,05 >0,05 АСТ, МЕ/л 25,7±3,0 13,2±1,9* 24,5±3,2 18,3±2,4 >0,05 >0,05 K+ плазмы, ммоль/л 3,92±0,2 3,86±0,2 3,93±0,3 3,99±0,2 >0,05 >0,05 Na+ плазмы, ммоль/л 138,5±2,8 135,8±2,4 140,1±3,0 141,5±2,9 >0,05 >0,05 МАУ, мг/24 ч 251,3±7,8 62,1±5,3*** 248,2±9,2 196,8±7,5* >0,05 <0,001 ИММЛЖ, г/м2 108,3±8,7 83,0±4,1* 105,6±8,5 95,1±4,8 >0,05 0,021 ЭЗВД, % 8,7±1,1 18,0±1,5** 8,9±1,2 11,8±1,3 >0,05 0,041 рСКФ, мл/мин/1,73 м2 (ППТ) 76,8±8,4 92,4±4,8 78,3±8,2 85,1±4,5 >0,05 >0,05 Примечание. ХС - холестерин, ТГ - триглицериды, ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ЛПВП - липопротеиды высокой плотности, Апо- - аполипопротеин, АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - аспартатаминотрансфераза, ППТ - площадь поверхности тела. При сравнении с исходными данными: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001. Таблица 2. Динамика показателей СМАД у женщин с АГ после родов (M±m) Показатель 1-я группа (индапамид) 2-я группа (метилдопа) Межгрупповое р После родов Через год лечения После родов Через год лечения После родов Через год лечения САД24 ч 149,3±3,2 122,4±1,9*** 148,6±3,5 121,8±2,0** >0,05 >0,05 ДАД24 ч 96,3±2,3 78,3±1,8** 95,4±2,4 73,5±1,7** >0,05 >0,05 ПАД24 ч 53,8±1,5 44,8±0,9** 53,5±1,8 49,8±1,3 >0,05 <0,05 АДср 24 ч 106,8±2,4 87,3±1,7** 105,9±2,5 89,3±2,0* >0,05 >0,05 ЧСС24 ч 86,4±2,2 78,4±2,0 87,2±2,0 75,4±1,8* >0,05 >0,05 ДП24 ч 128,7±2,4 90,3±1,5*** 127,5±2,3 91,3±1,4*** >0,05 >0,05 Вариаб. САД24 ч 18,7±1,3 9,8±1,0* 18,1±1,5 15,6±1,3 >0,05 <0,05 Вариаб. ДАД24 ч 17,3±1,4 9,4±0,9* 17,4±1,5 14,4±1,2 >0,05 <0,05 ИВ САД24 ч 78,3±1,5 9,3±0,8*** 76,5±1,7 21,4±1,5*** >0,05 <0,001 ИВ ДАД24 ч 82,5±1,6 8,5±0,6*** 84,1±1,8 18,6±1,2*** >0,05 <0,01 САДдень 154,1±3,5 128,3±2,1** 153,5±3,5 129,4±2,2*** >0,05 >0,05 ДАДдень 98,3±2,9 80,2±1,9** 97,5±3,2 78,2±1,5*** >0,05 >0,05 ПАДдень 56,7±1,8 48,3±1,5* 55,8±1,9 51,4±1,6 >0,05 >0,05 АДср день 109,5±3,2 90,2±1,2** 108,4±3,2 93,5±1,1* >0,05 >0,05 ЧССдень 89,3±2,9 82,8±2,3 90,3±2,2 78,6±1,5* >0,05 >0,05 ДПдень 135,2±3,2 101,2±2,2*** 136,3±3,4 99,3±2,1*** >0,05 >0,05 Вариаб. САДдень 19,5±1,5 8,7±0,6** 18,9±1,3 13,5±1,2* >0,05 <0,05 Вариаб. ДАДдень 18,2±1,3 8,2±0,5** 18,3±1,2 13,8±1,3* >0,05 <0,05 ИВ САДдень 86,4±2,2 7,2±0,8*** 87,6±2,2 23,8±1,8*** >0,05 <0,001 ИВ ДАДдень 82,5±2,1 8,7±0,9*** 81,5±2,2 21,5±1,7*** >0,05 <0,01 САДночь 128,3±2,2 110,5±1,7** 129,4±2,0 115,1±1,8** >0,05 >0,05 ДАДночь 79,8±1,8 68,1±1,5** 80,2±1,5 67,5±1,5** >0,05 >0,05 ПАДночь 50,4±1,5 45,6±1,5 50,1±1,8 48,3±1,4 >0,05 >0,05 АДср ночь 95,3±2,1 78,2±1,5** 95,6±2,0 82,5±1,7* >0,05 >0,05 ЧССночь 76,4±1,7 62,4±1,5** 78,3±1,8 55,6±1,5*** >0,05 <0,05 ДПночь 99,2±2,2 67,8±1,7*** 98,7±2,1 62,4±1,7*** >0,05 >0,05 Вариаб. САДночь 15,6±1,5 8,3±0,6** 15,2±1,5 10,2±0,9* >0,05 >0,05 Вариаб. ДАДночь 15,3±1,3 7,8±0,5** 14,9±1,5 10,5±0,8* >0,05 <0,05 ИВ САДночь 83,7±2,1 5,3±0,5*** 84,5±2,1 15,5±1,6*** >0,05 <0,01 ИВ ДАДночь 87,6±2,2 5,1±0,4*** 88,2±2,2 14,8±1,5*** >0,05 <0,01 СУП САД 14,8±1,5 8,5±0,4** 14,4±1,4 10,5±0,4* >0,05 <0,05 СУП ДАД 13,5±1,4 8,3±0,3** 13,8±1,4 8,5±0,3** >0,05 >0,05 СИ САД 5,6±2,2 15,3±1,3** 5,8±2,3 15,3±1,3* >0,05 >0,05 СИ ДАД 6,7±3,2 15,7±1,4* 6,8±2,9 14,8±1,3* >0,05 >0,05 Дипперы, % 11,1 100*** 11,1 63,0** >0,05 <0,05 Нон-дипперы, % 59,3 0** 63,0 29,6* >0,05 <0,05 Овер-дипперы, % 0 0 0 0 >0,05 >0,05 Найт-пикеры, % 29,6 0* 25,9 7,4 >0,05 >0,05 Примечание. ДП - двойное произведение, вариаб. - вариабельность АД (мм рт. ст.), СУП - скорость утреннего подъема АД (мм рт. ст.), СИ - суточный индекс (%). При сравнении с исходными данными: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001. считывали пульсовое АД (ПАД), скорость утреннего подъема АД (СУП САД и ДАД), «двойное произведение» (ДП=САДЧСС/100) [9]. Проведение работы одобрено Комитетом по биомеди- цинской этике ГБОУ ВПО «Ижевская государственная ме- дицинская академия» Минздрава России. Для математической обработки данных использовали стандартные методы вариационной статистики. После проверки характера распределения данные представлены в виде средних (M) с ошибкой репрезентативности (m) и относительных (Р) величин. Для установления достовер- ности различий между группами использовали критерии t, U, 2. Различия считали достоверными при вероятности ошибок p<0,05. Результаты и их обсуждение В ходе наблюдения показатели клинического АД суще- ственно не различались в обеих группах. Так, через 6 мес те- рапии САД/ДАД составило в 1-й группе 128,3±5,1/84,5±3,5 мм рт. ст. и 129,2±5,2/85,6±4,1 мм рт. ст. - во 2-й (р>0,05), через год - 124,8±3,2/83,2±2,1 мм рт. ст. и 125,3±3,8/81,5±2,9 мм рт. ст. соответственно (р>0,05); табл. 1. Нежелательных явлений терапии обоими препаратами со стороны матерей отмечено не было, за исключением развития сонливости и ухудшения настроения у 5 (18,5%) женщин, принимавших метилдопу. В обеих группах не за- регистрировано существенных изменений липидного, углеводного и электролитного профиля плазмы крови женщин (см. табл. 1), что подтверждает метаболическую нейтральность низких доз тиазидоподобного диуретика индапамида [10]. Уровни печеночных трансаминаз существенно снизились в ходе лечения индапамидом, тогда как в группе метилдопы они не претерпели достоверных изменений (см. табл. 1). Метилдопа - пока единственный антигипертензивный препарат, при применении которого у беременных из- учались отдаленные последствия в отношении развития де- тей. В ходе наблюдения в течение 7,5 года за группой детей (n=242), матери которых принимали метилдопу во время беременности, не было выявлено неблагоприятного влия- ния препарата на постнатальное физическое и интеллекту- альное развитие [11]. Однако при применении препарата у женщин встречались нарушения функции печени [11], де- прессия, седация и ортостатическая гипотензия [6]. В нашем исследовании кормящие матери не отметили уменьшения количества грудного молока и отказа младенцев от груди. Известно, что выраженность воздействия метилдопы на ор- ганизм ребенка при кормлении грудью невелико, и в целом прием препарата в период лактации считается безопасным, тогда как применение диуретиков (фуросемид, гидрохло- ротиазид и спиронолактон) может вызывать уменьшение образования молока, а индапамид из-за отсутствия данных противопоказан при кормлении грудью [6]. Женщины, принимавшие индапамид, имели высокую приверженность лечению, тогда как в группе метилдопы больные иногда пропускали прием препарата. Согласно Европейским рекомендациям по ведению беременных с сердечно-сосудистой патологией, метилдопу не следует применять после родов также из-за риска развития у жен- щин постнатальной депрессии [5]. Исходно выраженные показатели изученных нами раз- личных факторов риска и бессимптомного поражения органов свидетельствовали о наличии среднего и высо- кого добавочного сердечно-сосудистого риска у женщин с анамнезом гипертензивных состояний во время бере- менности (см. табл. 1). Известно, что преэклампсия как системный эндотелиоз запускает процессы кардиоваску- лярного ремоделирования, раннего развития атероскле- роза и хронической болезни почек и способствует более быстрому «продвижению» женщин по кардиоренально- му континууму [7]. Считается, что своевременное назначение медикамен- тозной терапии женщинам, перенесшим преэклампсию, позволит улучшить отдаленный прогноз [6]. Поскольку статины строго противопоказаны во время беременно- сти и кормления грудью, актуальным в эффективном лечении дислипидемий становится применение альтер- нативных липидснижающих препаратов [12]. Модулято- ры ренин-ангиотензиновой системы - ингибиторы ан- гиотензинпревращающего фермента (АПФ) и сартаны - также не должны применяться у беременных и кормящих женщин, что делает важным поиск других эффективных, но безопасных антигипертензивных средств. Современ- ные руководства по ведению АГ называют индапамид (наряду с тиазидными диуретиками и хлорталидоном), -адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина равнознач- ными препаратами для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии [8]. К концу года нашего наблюдения статистически суще- ственные межгрупповые различия в пользу индапамида были отмечены у женщин в снижении массы тела (-11,3 кг vs -2,7 кг; p=0,032), уменьшении МАУ (-189,2 мг/24 ч vs -51,4 мг/24 ч; p<0,001) и индекса массы миокарда левого желудочка - ИММЛЖ (-25,3 г/м2 vs -10,5 г/м2; p=0,021), улучшении ЭЗВД (+9,3% vs +2,9%; p=0,041); см. табл. 1. Способность ретардного индапами- да вызывать обратное развитие поражения органов при АГ (МАУ и гипертрофии левого желудочка - ГЛЖ) была продемонстрирована в больших рандомизированных клинических исследованиях [13, 14]. Увеличенный при- рост диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией при лечении индапамидом свидетельствует об улучшении вазодилатирующей функции эндотелия. Известно, что патологическая прибавка массы тела во время беременности часто сопровождает гипертензивные состояния и различные осложнения гестационного пе- риода. Женщины, набравшие за беременность лишнюю массу тела, часто не могут в дальнейшем избавиться от нее, нередко отказываются от кормления детей грудью, иногда имеют признаки послеродовой депрессии. В целом отда- ленный прогноз женщин, имевших АГ в период беремен- ности, характеризуется повышенной частотой развития ожирения и сахарного диабета [6]. Даже при отсутствии клинически значимого увеличения диуреза индапамид, вероятно, способен удалять избыток межклеточной жид- кости, накопившейся во время гестации, что может приво- дить к снижению массы тела. К эффективному похудению женщин в группе индапамида скорее вела и возможность соблюдения диеты при прерывании лактации. Отсутствие значимых органопротективных эффектов метилдопы, ее невысокая антигипертензивная актив- ность, наличие гепатотоксических и седативных свойств, неспособность обеспечивать позитивные сосудистые и метаболические эффекты должны ограничить прием этого «стандартного» препарата в период после родов. Российское исследование эффективности ретардного индапамида в сравнении с произвольной терапией в ам- булаторной практике у небеременных женщин с некон- тролируемой АГ (n=2686) продемонстрировало более высокую частоту достижения целевого АД (55% больных в группе индапамида через 12 нед лечения vs 37% в конт- рольной группе), более выраженное улучшение самочув- ствия женщин и уменьшение частоты обращений за ме- дицинской помощью [15]. Показатели АД у женщин с АГ после родов в нашем ис- следовании при первичном мониторировании характе- ризовались значительным повышением уровней САД, ДАД, ПАД и АДср, тахикардией, ростом «двойного про- изведения», высокой вариабельностью АД и продолжи- тельностью систолодиастолической АГ, низким двух- фазным перепадом АД «день-ночь», а также повышен- ной величиной утреннего подъема САД и ДАД - косвен- ными признаками избыточной нейрогуморальной ак- тивации (табл. 2). При сравнении показателей суточного профиля АД у женщин, получавших в течение года в качестве антигипер- тензивной терапии ретардный индапамид, с группой больных, принимавших метилдопу, было обнаружено, что у первых имели место значительно более низкие средние значения ПАД, вариабельности АД, скорости утреннего подъема CАД и ДАД, нагрузки гипертензией и более выра- женное, чем исходно, снижение уровня АДночь с более вы- сокими значениями суточного индекса (см. табл. 2). О бо- лее выраженном снижении ПАД, предиктора риска разви- тия сердечно-сосудистых осложнений, за счет уменьше- ния жесткости сосудов при приеме индапамида-ретард со- общалось в работе А.И.Мартынова и соавт. [16]. Среди на- ших женщин в группе метилдопы было существенно мень- ше, чем в группе индапамида, дипперов, и больше нон-дип- перов - больных с ночным, глубинным, бессознательным характером АГ (см. табл. 2). Терапия ретардным индапами- дом, таким образом, позволила более существенно, нежели Литература/References применение метилдопы, нормализовать показатели СМАД, а также в целом уменьшить нагрузку гипертензией у жен- щин с гипертонией после родов. В условиях необходимости создания высокоэффектив- ной системы преемственности ведения женщин с анам- незом АГ во время беременности между службами родо- вспоможения, терапевтической (участковой) и кардиоло- гической [6, 17], ретардный индапамид, по данным наше- го исследования, может стать препаратом выбора в анти- гипертензивной терапии после родов. Заключение Женщины с анамнезом преэклампсии и/или ГБ во вре- мя беременности имеют средний и высокий послеродо- вой добавочный сердечно-сосудистый риск. Монотерапия ретардным индапамидом не кормящих грудью женщин с АГ после родов является более эффек- тивной, чем монотерапия метилдопой у кормящих мате- рей. В ходе годичного лечения индапамидом-ретард от- мечены нормализация суточного профиля АД, снижение излишней массы тела и существенные кардио-, нефро- и вазопротективные эффекты (уменьшение ГЛЖ и микро- альбуминурии, рост эндотелийзависимой вазодилата- ции). Нежелательных явлений терапии индапамидом со стороны матери не было. Результаты исследования свидетельствуют о возможно- сти и необходимости применения ретардного индапами- да у женщин с сохраняющейся АГ после родов.

About the authors

I R Gaisin

Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: igaisin@mail.ru
426034, Russian Federation, Izhevsk, ul. Kommunarov, d. 281

A S Iskchakova

Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation; The Republican Clinical Diagnostic Center of the Ministry of Health of the Republic of Udmurtia

426034, Russian Federation, Izhevsk, ul. Kommunarov, d. 281

L V Shilina

Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation; The Republican Clinical Diagnostic Center of the Ministry of Health of the Republic of Udmurtia

426034, Russian Federation, Izhevsk, ul. Kommunarov, d. 281

N I Maksimov

Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

426034, Russian Federation, Izhevsk, ul. Kommunarov, d. 281

Zh V Vavilkina

The Republican Clinical Diagnostic Center of the Ministry of Health of the Republic of Udmurtia

426009, Russian Federation, Izhevsk, ul. Lenina, d. 87B

N P Sava

The Republican Clinical Diagnostic Center of the Ministry of Health of the Republic of Udmurtia

426009, Russian Federation, Izhevsk, ul. Lenina, d. 87B

References

Supplementary files