Topical questions of beta-blockers application in clinical practice

Full Text

С овременную кардиологическую практику невоз- можно представить без b-адреноблокаторов (b-АБ). Этот класс препаратов уже более 50 лет применяется в клинической практике при разных сер- дечно-сосудистых заболеваниях. Кроме антигипертен- зивного действия, b-АБ оказывают антиангинальный и кардиопротективный эффект за счет уменьшения по- требности миокарда в кислороде и снижают риск внезап- ной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), от жизнеугрожающих нарушений ритма сердца за счет повышения порога фибрилляции. Убедительно до- казана их способность замедлять прогрессирование сер- дечной недостаточности и снижать смертность. Целесо- образность использования b-АБ при артериальной ги- пертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) нашла отражение в соответствующих современных клиниче- ских рекомендациях [1-3]. Широкому использованию b- АБ, безусловно, способствуют высокая эффективность, относительная дешевизна и доступность. b-АБ наряду с диуретиками были первыми из антиги- пертензивных препаратов, доказавших свою эффектив- ность не только в плане адекватного контроля артериаль- ного давления (АД), но и в плане снижения риска сердеч- но-сосудистых осложнений. В опубликованном в начале 1990-х годов метаанализе исследований было отмечено, что использование b-АБ и диуретиков приводит к сниже- нию риска ИБС на 14-16%, а инсультов - на 42% [4, 5]. Вместе с тем ряд вопросов, связанных с применением b-АБ, требует обсуждения. Во-первых, несмотря на дока- занную эффективность b-АБ во многих клинических си- туациях, в реальной практике они назначаются не часто. Даже в западных странах у пациентов, перенесших ИМ, эти препараты назначаются у 58% больных, причем толь- ко 11% получают их в эффективных дозах [6]. Во многом это связано с опасением врачей развития побочных эф- фектов - брадикардии, бронхоспазма, отрицательных метаболических эффектов. Особенно широко в послед- ние годы обсуждается проблема отрицательных метабо- лических эффектов, ограничивающих применение b-АБ, в частности, при метаболическом синдроме и сахарном диабете типа 2 (СД 2). Еще в ранних исследованиях было показано, что b-АБ нарушают толерантность к глюкозе вследствие ухудше- ния чувствительности тканей к инсулину и нарушения его секреции поджелудочной железой. Так, в результате 6 мес лечения как неселективными b-АБ, так и кардиосе- лективными b-АБ, достоверно снижалась чувствитель- ность тканей к инсулину у больных АГ [7, 8]. Однако про- пранолол, неселективный b-АБ, в большей степени влияет на чувствительность к инсулину, чем селективные b-АБ, такие как атенолол или метопролол. С другой сторо- ны, в двойном слепом сравнительном исследовании дли- тельностью 48 нед атенолол приводил к снижению чув- ствительности тканей к инсулину на 23%, в то время как ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) трандолаприл оказался метаболически нейтраль- ным [9]. При этом было показано, что отрицательное влияние b-АБ на чувствительность тканей к инсулину со- храняется на протяжении длительного времени лечения. Выраженное отрицательное влияние неселективных b-АБ на толерантность к глюкозе обусловлено ухудшени- ем чувствительности к инсулину и нарушением его обра- зования в поджелудочной железе, опосредованными че- рез b2-рецепторы [10, 11]. Селективные b-АБ также могут оказывать отрицательное влияние на углеводный обмен, но при условии, что назначаются в высоких дозах, т.е. вы- ше тех, которые рекомендованы в инструкции по меди- цинскому применению лекарственного препарата. В ряде исследований показано, что b-АБ, в большей сте- пени неселективные, могут оказать негативное влияние на липидный профиль, повышая уровень триглицеридов (ТГ) и снижая уровень холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) [12, 13]. В начале 2000-х годов опасения по поводу использова- ния b-АБ при метаболических нарушениях и СД усили- лись после анализа крупномасштабных исследований, показавших, что в группах пациентов, принимавших b-АБ, частота развития СД была достоверно выше, чем при лечении антагонистами кальция, ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов к ангиотензину II [14-16]. Не- обходимо учитывать, что в этих исследованиях в качестве b-АБ использовался атенолол. Однако некоторые иссле- дователи решили отрицательные метаболические эффек- ты атенолола распространить на весь класс b-АБ, чтобы исключить их из арсенала лечения пациентов с неослож- ненной АГ, оставляя этот класс препаратов только в целях вторичной профилактики [17]. При этом критики b-АБ почему-то забывают, что существуют высокоселективные b-АБ, которые значительно расширили возможность их использования, в том числе у больных с метаболическими нарушениями и СД. В Российских рекомендациях по диагностике и лече- нию АГ отмечается, что отрицательные метаболические эффекты b-АБ не распространяются на современных их представителей - небиволол, карведилол, метопролол су- кцинат и бисопролол [1]. Одним из таких препаратов яв- ляется метопролол - селективный антагонист b1-адренорецепторов, широко применяющийся в кардиологии более 35 лет. Указанный b-АБ имеет широкую доказатель- ную базу в плане эффективности и безопасности у раз- ных категорий пациентов: с АГ, ИБС, ХСН. В последние го- ды большую популярность приобрела усовершенство- ванная лекарственная форма препарата с контролируе- мым высвобождением активного вещества метопролола сукцината - Беталок ЗОК (CR/XL), которая позволяет при условии приема 1 раз в сутки добиваться постоянной в течение 24 ч концентрации метопролола в плазме крови. Это обеспечивает максимально полную степень блокады b1-рецепторов, уменьшает выраженность побочных эф- фектов и улучшает приверженность лечению. Исследова- ния с применением метопролола сукцината CR/XL опро- вергли существовавшие предположения о неблагопри- ятных метаболических эффектах b-АБ. Так, B.Falkner и H.Kushner изучили эффекты метопро- лола сукцината замедленного высвобождения на чув- ствительность тканей к инсулину у пациентов с СД 2 и АГ (АД>130/85 мм рт. ст. несмотря на антигипертензивную терапию). Для этого пациенты были разделены на 2 груп- пы (n=28). Первая группа продолжала получать стандарт- ную гипотензивную терапию (ингибиторы АПФ, диуре- тики), а во 2-й группе пациентам дополнительно на- значали метопролола сукцинат. Для оценки чувствитель- ности к инсулину проводился инсулиновый (эугликеми- ческий гиперинсулинемический) клэмп-тест в начале и через 12 нед терапии. На фоне терапии метопролола су- кцинатом в средней дозе 76 мг/сут не было выявлено значимых изменений в измерениях чувствительности к инсулину, в содержании гликированного гемоглобина (HbA1c), а также в концентрации липидов в плазме (ХС, липопротеиды низкой плотности, ЛПВП, ТГ). Таким образом, в случаях, когда пациенту требуется терапия b-АБ, ме- топролола сукцинат может использоваться для снижения АД без нежелательных эффектов на чувствительность к инсулину у пациентов с СД 2, а также на уровень липидов в плазме крови [18]. Еще одной проблемой, связанной с применением b-АБ, является применение недостаточных доз препаратов. Особенно эта проблема актуальна для пациентов с ИБС и ХСН. Как известно, критерием эффективности терапии b-АБ при ИБС является достижение целевого уровня ча- стоты сердечных сокращений (ЧСС). Показано, что опти- мальной ЧСС при лечении b-АБ является 55-60 уд/мин [19]. В крупномасштабном исследовании INVEST, в кото- ром сравнивалась эффективность верапамила и атеноло- ла у пациентов с ИБС и АГ, было установлено, что вне за- висимости от характера лечения его успех во многом зависел от адекватного снижения ЧСС. Наиболее выражен- ное снижение относительного риска развития нефаталь- ного ИМ, смерти или инсульта наблюдалось при достиже- нии ЧСС покоя 55-60 уд/мин [20]. К сожалению, как уже отмечалось, на практике b-АБ часто либо не назначаются, либо назначаются в неэффективных дозах. По данным международных регистров, частота дости- жения целевой ЧСС в реальной клинической практике не превышает 22%. В многоцентровом российском исследо- вании с участием 399 пациентов со стабильной стенокар- дией I-III функционального класса и сопутствующей первичной АГ, принимающих любой b-АБ на протяжении 2 мес и более, без изменений дозы в течение последних 4 нед до включения в программу, было установлено, что доля пациентов, достигающих целевой ЧСС в покое, в ре- альной клинической практике составляет 15,5% [21]. Для достижения целевого ЧСС доза метопролола сукцината CR/XL при ИБС может варьировать от 100 до 200 мг в за- висимости от достижения целевого ЧСС: 50-60 уд/мин. Было показано, что Беталок ЗОК в дозе 200 мг/сут обес- печивает более эффективный контроль ЧСС у больных с ИБС по сравнению с дозой 50-100 мг при хорошей пере- носимости лечения [22]. Улучшение контроля ЧСС сопро- вождалось снижением частоты приступов стенокардии и повышением качества жизни. Аналогичная ситуация с использованием недостаточ- ных доз b-АБ наблюдается и при применении у пациен- тов с ХСН. В связи с этим необходимо проанализировать данные знаменитого исследования MERIT-HF с примене- нием метопролола сукцината CR/XL, результаты которо- го имеют важное клиническое значение. MERIT-HF (Me- toprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure) было многоцентровым рандомизирован- ным плацебо-контролируемым исследованием, в кото- рое был включен 3991 пациент с ХСН (II-IV класс NYHA) и фракцией выброса 40% и меньше [23]. Большинство больных получали сопутствующую терапию диуретика- ми, ингибиторами АПФ и дигоксином. Пациенты рандо- мизировались для приема метопролола сукцината CR/XL либо плацебо. Начальная доза метопролола сукцината CR/XL составляла 12,5-25,0 мг/сут. В течение 6 нед дозу препарата увеличивали до 100 мг/сут, а в последующем до 200 мг/сут (однократно) при условии компенсирован- ной гемодинамики (к концу исследования доза фуросе- мида варьировала в среднем от 60 до 100 мг/сут). Иссле- дование MERIT-HF было прекращено досрочно, когда стало ясно, что в группе активной терапии смертность значительно ниже, чем в группе плацебо (см. рисунок). За период наблюдения, который составил в среднем 1 год, в группе метопролола сукцината CR/XL умерли 145 (7,2%) больных, в группе плацебо - 217 (11,0%). Смерт- ность от сердечно-сосудистых причин среди пациентов, получавших метопролола сукцинат CR/XL, была ниже на 38% (p=0,00003), смертность от прогрессирующей ХСН - на 49% (р=0,0023), риск внезапной смерти - на 41% (p=0,0002). Эффективность метопролола сукцината CR/XL не зависела от этиологии ХСН (ишемическая или неишемическая), возраста больных, наличия АГ или СД. Несколько большая эффективность метопролола сукци- ната CR/XL была отмечена у больных с ХСН III и IV клас- сов по сравнению с больными с ХСН II класса по класси- фикации NYHA. Подход к назначению метопролола сукцината CR/XL, использованный в исследовании MERIT-HF, может быть рекомендован к применению в реальной практике: на- чальная доза метопролола сукцината CR/XL составила 12,5-25,0 мг 1 раз в сутки с последующим постепенным увеличением дозы (обычно в 2 раза) через каждые 2 нед при условии сохранения стабильной гемодинамики. Це- левой является доза 200 мг 1 раз в сутки. При появлении признаков декомпенсации ХСН следует усилить диурети- ческую терапию. Только рефрактерность ХСН к проводи- мой мочегонной терапии может стать причиной отказа Значительное снижение смертности на фоне лечения метопролола сукцинатом CR/XL в исследовании MERIT-HF. % 20 Плацебо 15 Смертность p=0,0062 10 Беталок ЗОК 5 Снижение риска - 34% 0 0 3 6 9 12 15 18 21 Мес наблюдения от дальнейшего увеличения дозы (обычно временного) и ее уменьшения. После стабилизации клинического со- стояния больного титрование дозы метопролола сукци- ната CR/XL может быть возобновлено. Вместе с тем в ре- альной клинической практике мы редко наблюдаем, ко- гда врачи при ХСН назначают такие высокие дозы b-АБ, как в исследовании MERIT-HF. Это связано, как уже от- мечалось, с опасением врачей развития побочных эф- фектов. Вместе с тем малые дозы b-АБ не достигают пол- ной блокады и не могут быть эффективными в различ- ных клинических ситуациях. Таким образом, появление селективных b-АБ значи- тельно расширило границы их применения, и практиче- скому врачу необходимо смелее назначать их в рекомен- дованных терапевтических дозах согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препара- та в различных клинических ситуациях.

About the authors

D V Nebieridze

References

Supplementary files