Perindopril - angiotensin-converting enzyme inhibitor is approved for usage

Full Text

В последнее время в доказательной кардиологии сло- жилась устойчивая практика оценивать результаты тех или иных проведенных исследований с позиции влияния разных препаратов на «твердые» конечные точки - показатели смертности, а также частоту сердечно- сосудистых катастроф (инфаркты, инсульты). Именно влияние на прогноз (продолжительность жизни) и реаль- ная профилактика сердечно-сосудистых осложнений во многом обусловливают предпочтения в выборе препаратов среди массы лекарственных средств, которые в принципе могут быть назначены по разнообразным показаниям ли- цам, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями. Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой си- стемы (РААС) - ингибиторы ангиотензинпревращающе- го фермента (ИАПФ) и сартаны - при лечении пациентов с артериальной гипертензией (АГ) являются фундамен- том различных схем терапии. Если еще 5-10 лет назад сартаны считались препаратами резерва для «кашляю- щих на ИАПФ» больных, то теперь они заняли совершен- но обособленную позицию во всех ключевых рекоменда- циях по АГ. Показания к назначению ИАПФ и сартанов почти дублируются, и практическому врачу порой очень трудно понять, что же лучше выбрать и в какой ситуации. После в каком-то смысле разочаровывающих результа- тов исследования ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), где телмисартан и рамиприл оказали одинаковое влияние на конечные точки пациентов с АГ (при этом, как и ожида- лось, переносимость сартана была лучше), вроде бы еще раз все убедились в том, что ИАПФ аналогичны сартанам. Тем не менее одного исследования недостаточно, и вни- мания заслуживает один из крупных метаанализов, опуб- ликованных в 2012 г. L.Van Vark и соавт. [1]. Авторы про- анализировали данные 20 исследований (в общей слож- ности 158 998 пациентов) с разными ИАПФ и сартанами и пришли к следующим выводам. В целом блокада РААС у пациентов с АГ позволяет снизить общую смертность на 5% (отношение шансов - ОШ 0,95; доверительный интер- вал - ДИ 0,91-1,00; р=0,032) и сердечно-сосудистую смертность (ОШ 0,93; ДИ 0,88-0,99; р=0,018). Тем не ме- нее авторы утверждают, что данное положительное влияние на конечные точки (снижение на 10%) достигнуто именно в сравнительных исследованиях с ИАПФ (ОШ 0,90; ДИ 0,84-0,97; р=0,004), причем благодаря трем исследованиям с участием ИАПФ периндоприла (ASCOT- BPLA - Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm - амлодипин ± периндоприл; ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) - периндоприл + индапамид; HYVET - Hypertension in the Very Elderly Trial - индапамид ± периндоприл). Несмотря на то что в перечисленных исследованиях периндоприл не применялся в качестве монотерапии, это не умаляет достоинств включения его в разные ком- бинированные схемы лечения и вновь возвращает нас к вопросу оценки свойств молекулы периндоприла и его ставших востребованными и популярными комбинаций с индапамидом и амлодипином. Периндоприл Считается, что липофильность молекулы ИАПФ опреде- ляет возможность более полного ингибирования ИАПФ в организме за счет так называемого тканевого сродства [2]. Если сравнивать ИАПФ по коэффициенту липофильности, то наибольший имеют периндоприл и зофеноприл (по 3,5), хинаприл и рамиприл (1,1), а наименьший - эналаприл (0,07), каптоприл (0,004) и лизиноприл (<0,001) [3]. Именно с таким свойством, как липофильность, связывают выра- женность органопротективных эффектов, оказываемых ИАПФ. Кстати, именно периндоприл, зофеноприл и рами- прил имеют доказательную базу не только как антигипер- тензивные препараты (АГП), но и у пациентов с разными формами ишемической болезни сердца - ИБС (периндо- прил - при ИБС стабильного течения, рамиприл - после инфаркта миокарда - ИМ, зофеноприл - у пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома) [4-6]. Далеко не все положительные эффекты ИАПФ можно в этом случае объяснить только снижением системного ар- териального давления (АД). Так, в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) снижение систо- лического АД на 3 мм рт. ст. на фоне лечения рамиприлом приводило к 22% уменьшению риска сердечно-сосудистой смертности [7]. Точно так же в исследовании EURO- PA (European Trial on the Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease) снижение АД на фоне лечения периндоприлом всего на 5 мм рт. ст. приводило к уменьшению сердечно-сосудистого риска на 20% у пациентов со стабильной стенокардией [8]. Ко- нечно же, в последнем упомянутом исследовании речь шла не о монотерапии периндоприлом: большая часть пациентов получала также лечение b-адреноблокатора- ми, ацетилсалициловой кислотой и статинами. Однако в настоящее время мы в принципе не обсуждаем лечение больных, имеющих высокий или очень высокий сердеч- но-сосудистый риск, какими-либо монопрепаратами. Кратко напомним читателям о том, что же было проде- монстрировано в исследовании EUROPA - рандомизиро- ванном двойном слепом плацебо-контролируемом, включавшем 12 218 пациентов, которые либо уже пере- несли ИМ или коронарную реваскуляризацию либо име- ли верифицированную при коронарографии и/или стресс-эхокардиографии ИБС [8]. Интересно, что только 27% пациентов имели диагноз АГ. Через 4 года наблюде- ния оказалось, что частота первичной конечной точки (сердечная сосудистая смерть, нефатальный ИМ, оста- новка сердца с успешной реанимацией) на 20% реже от- мечалась в группе периндоприла по сравнению с груп- пой плацебо. В основном это произошло за счет выра- женного снижения риска развития ИМ на 22% и внезап- ной остановки сердца - на 46%. Кроме того, лечение пе- риндоприлом приводило к снижению риска госпитали- заций по поводу сердечной недостаточности на 39%. Сле- дует отметить, что снижение риска в одинаковой степени происходило как в подгруппе гипертоников, так и у паци- ентов с нормальным уровнем АД. Кроме того, в субанали- зе исследования, проведенном только у пациентов с ИМ или перенесших реваскуляризацию (n=10 962), т.е. само- го высокого риска, были получены аналогичные данные по позитивному влиянию периндоприла, добавленному к терапии, на прогноз: снижение сердечно-сосудистой смертности, частоты повторного ИМ и внезапной сер- дечной смерти на 22,4% (р<0,001) [9]. В рамках исследования EUROPA проводилось и еще одно субисследование - PERTINENT (PERindopril-Thrombosis, In- flammatioN Endothelial dysfunction and Neurohormonal acti- vation Trial), задачей которого было изучение влияние пе- риндоприла на функцию эндотелия [10]. Через год лечения в сравнении с плацебо периндоприл достоверно снижал в плазме уровень фактора Виллебранда, который хорошо известен как маркер эндотелиальной дисфункции. Кроме того, у пациентов, получавших периндоприл, были отмече- ны достоверное увеличение активности эндотелиальной NO-синтазы на 27%, уменьшение выраженности апоптоза эндотелия на 31% и снижение уровня фактора некроза опу- холи a в эндотелии на 13%. Эти данные подтверждают предположение о том, что результаты исследования EUROPA в определенной мере связаны именно с положи- тельным влиянием периндоприла на состояние эндотелия. Сходные с исследованием EUROPA результаты были также продемонстрированы в крупном исследовании PREAMI (Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction), в ходе которого изучались прогно- стические аспекты долгосрочного применения периндо- прила у пожилых людей, перенесших ИМ, не осложнен- ный симптомами сердечной недостаточности [10]. В него были включены 1252 пациента со средним возрастом 73 года с ИМ в анамнезе и фракцией выброса левого желу- дочка в постинфарктном периоде 40% и выше (в сред- нем - 59%). После рандомизации (в среднем на 11-й день после инфаркта) 1/2 пациентов в дополнение к стандарт- ной медикаментозной терапии назначался периндоприл в начальной дозе 4 мг/сут (через месяц суточная доза по- вышалась до 8 мг); другая половина больных вместо пери- ндоприла получала плацебо. Общий срок наблюдения со- ставил 12 мес. Первичной конечной точкой считали об- щую смертность, госпитализации из-за декомпенсации сердечной недостаточности и значимое ремоделирова- ние левого желудочка (увеличение показателя конечного диастолического объема по данным эхокардиографии на 8% и более от исходного значения). За время наблюдения частота достижения первичной конечной точки среди больных, принимавших периндоприл, достоверно снизи- лась на 38% (p<0,001). Главной причиной этого стало значительное замедление сердечного ремоделирования под влиянием периндоприла (на 46%; p<0,001). Результаты исследования имеют большую практическую значимость, поскольку свидетельствуют о том, что лечение периндо- прилом в постинфарктный период достоверно замедляет процесс ремоделирования миокарда. С учетом изложенных фактов неудивительно, что пе- риндоприл рассматривается как один из препаратов пер- вого ряда при лечении пациентов с ИБС для улучшения их прогноза и увеличения продолжительности жизни. Периндоприл + индапамид Значение комбинированной антигипертензивной те- рапии (АГТ) сложно переоценить, поскольку подавляю- щее число пациентов принимают 2-3 АГП для достиже- ния целевых уровней АД. В последние годы особый ак- цент делается не только на снижении уровня АД в абсо- лютных цифрах, но и на органопротективных свойствах разных комбинаций, которые даже при незначительном антигипертензивном действии приводят к снижению об- щей и сердечно-сосудистой смертности. Как мы уже пи- сали, комбинация периндоприл + индапамид зарекомен- довала себя в исследованиях ADVANCE и HYVET. Целью исследования ADVANCE, в которое были включе- ны 11 140 пациентов, была оценка влияния терапии ком- бинации периндоприл 4-8 мг + индапамид 2,5 мг на сер- дечно-сосудистые события у пациентов с сахарным диабе- том типа 2. Результаты наблюдения в течение более 4 лет показали довольно скромный антигипертензивный эф- фект в сравнении с плацебо: уровень систолического АД в группе комбинированной терапии уменьшился лишь на 5,6 мм рт. ст., а диастолического АД - на 2,2 мм рт. ст., одна- ко при этом риск крупных макрососудистых и микрососу- Дифференцированный подход в выборе разных видов терапии, включающей периндоприл, у пациентов с АГ Периндоприл Монотерапия АГ (при АД<160/100 мм рт. ст.) у пациентов низкого и умеренного сердечно-сосудистого риска В составе комбинированной АГТ у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска (например, у больных с ИБС, перенесших ИМ или реваскуляризационные процедуры) Периндоприл + индапамид Комбинированная терапия АГ (при АД 140-180/90-110 мм рт. ст.) у пациентов умеренного и высокого сердечно-сосудистого риска Больные с выраженной гипертрофией левого желудочка Пациенты после инсульта или транзиторной ишемической атаки Больные сахарным диабетом (АГ 1-2-й степени) и нефропатией Лица с АГ старше 80 лет (при систолическом АД>160 мм рт. ст.) Периндоприл + амлодипин Комбинированная терапия АГ (при АД>160/100 мм рт. ст.) у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска Больные резистентной АГ (в составе комплексной терапии) Пациенты с сахарным диабетом, метаболическим синдромом (при АГ 2-3-й степени) и нефропатией Лица с АГ и ИБС, имеющие приступы стенокардии, несмотря на терапию b-адреноблокаторами и/или нитратами дистых осложнений в группе активной терапии достовер- но снизился на 9%. По сравнению с плацебо риск общей и сердечно-сосудистой смертности также оказался досто- верно ниже на 14 и 18% соответственно в группе получав- ших комбинированную терапию периндоприлом и инда- памидом. Таким образом, исследование ADVANCE было од- ним из первых, показавшим плейотропное действие од- ной из комбинаций АГП, оказавшееся гораздо более мощ- ным, чем собственно гипотензивное действие [11].‌‌ Аналогичное позитивное влияние на показатели смертности в сравнении с плацебо совершенно неожи- данно было выявлено в уникальном исследовании HY- VET, в которое включались только лица старше 80 лет, страдающие плохо контролируемой АГ [12]. Пациенты (3845 человек; средний возраст - 83 года) были рандоми- зированы в две группы - плацебо и терапии индапами- дом в сочетании с периндоприлом (периндоприл добав- лялся в случае недостижения целевого уровня АД, кото- рый в данном исследовании составлял менее 150/90 мм рт. ст.). Общая тенденция, наметившаяся в результатах, удивительным образом напоминала картину, которую мы уже видели в исследовании ADVANCE: при относительно скромном снижении уровня АД за время наблюдения (в среднем 1,8 года) - систолического АД на 15 мм рт. ст., диастолического АД на 6 мм рт. ст. - в группе активного лечения (индапамид ± периндоприл) оказались досто- верно более низкими общая смертность (на 21%), общее число инсультов (на 30%), число фатальных инсультов (на 39%), а также число госпитализаций по поводу вы- явленной сердечной недостаточности (на 63%). В резуль- тате полученных данных исследование было прекраще- но досрочно из-за явных преимуществ, зафиксирован- ных в группе терапии индапамидом и периндоприлом. И это при том, что только 1/2 (!) участников исследова- ния в активной группе достигла уровня АД<150/90 мм рт. ст. Таким образом, мы вновь стали свидетелями мощ- ного органопротективного действия антигипертензив- ных средств и влияния, которое выходит далеко за рамки банального снижения цифр АД. Говоря о нейропротективном влиянии данной комбина- ции, невозможно также обойти вниманием исследование PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst Recurrent Stroke Study) [13]. В него были включены 6105 пациентов, пере- несших транзиторную ишемическую атаку, ишемический или геморрагический инсульт в течение последних 5 лет. В группе активной терапии пациенты получали комбина- цию периндоприла 4 мг и индапамида 2,5 мг, альтернатив- но - плацебо. Наблюдение за больными было достаточно долгосрочным - около 4 лет. По сравнению с группой пла- цебо у пациентов в группе периндоприл + индапамид ока- зались более низкими риск инсульта - на 43%, ключевых коронарных событий (нефатальный ИМ и сердечно-сосу- дистая смерть) - на 35% и число госпитализаций по пово- ду декомпенсации сердечной недостаточности - на 34%. Итак, благодаря доказательной кардиологии в арсенале современного кардиолога появилась комбинация (пери- ндоприл + индапамид), не обладающая резко выражен- ным антигипертензивным действием, но, несмотря на это, способная существенно снизить сердечно-сосуди- стый риск у самых разных категорий пациентов. Периндоприл + амлодипин Клинические преимущества комбинации периндоприла и дигидропиридинового антагониста кальция (АК) амлоди- пина получили подтверждение после публикации результа- тов исследования ASCOT-BPLA, в которое были включены 19 257 пациентов с АГ в сочетании как минимум с еще тремя факторами сердечно-сосудистого риска [14]. Пациенты бы- ли рандомизированы в группу терапии амлодипином 5-10 мг, к которому впоследствии для достижения контро- ля АД добавляли периндоприл 4-8 мг, а также в группу лече- ния атенололом 50-100 мг, к которому при необходимости добавляли тиазидный диуретик бендрофлуметиазид. Первичной конечной точкой считали нефатальный ИМ или фатальный исход ИБС. Исследование было остановлено до- срочно через 5,5 года. В группе амлодипин/периндоприл были отмечены более низкая общая и сердечно-сосудистая смертность на 11 и 24% соответственно, а также частота фа- тального и нефатального инсульта - на 23% (р<0,05). С мо- мента публикации этих данных комбинация ИАПФ + АК стала рассматриваться как одна из приоритетных при не- обходимости назначения комбинированной АГТ [15]. Синергическое действие комбинации периндоприла с АК было также выявлено и при проведении субанализа уже упоминавшегося исследования EUROPA. В данном ис- следовании часть пациентов получали комбинацию пе- риндоприла с АК, другие - не получали АК либо получали вместо периндоприла плацебо. Оказалось, что на фоне комбинированной терапии периндоприлом и АК от- мечалась меньшая частота достижения первичной ко- нечной точки по сравнению с пациентами, получавшими только АК или находившимися без АГТ [16]. Комбинация периндоприл + амлодипин не только обладает резко выраженным антигипертензивным дей- ствием, но и также снижает риски как коронарных (за счет периндоприла), так и цереброваскулярных (за счет амлодипина) событий. Периндоприлы компании «КРКА». В настоящее время на российском фармацевтическом рынке компания «КРКА» имеет генерические периндоприлы в разнообразных ва- риациях: собственно периндоприл (Перинева®), комбина- цию периндоприла с индапамидом (Ко-Перинева® в 3 раз- личных дозировках) и комбинацию периндоприла с амло- дипином (Дальнева® в 4 разных дозировках). Ниже (см. таб- лицу) мы представляем подход, который может позволить дифференциально подойти к назначению указанных пре- паратов у разных групп пациентов. Выбор конкретного ИАПФ не столь важен у пациентов с АГ, имеющих низкий и умеренный риск. Однако по мере его увеличения, вне всяких сомнений, предпочтение нуж- но отдавать представителям класса ИАПФ, имеющих до- казанное влияние на прогноз и снижающих общую и сер- дечно-сосудистую смертность, к числу которых, в част- ности, относится периндоприл.

About the authors

D A Napalkov

References

Supplementary files