The application of torasemide in patients with arterial hypertension: evidence-based and practical approaches

Abstract

The article deals with therole of diuretics in treatment of patients suffering from arterial hypertension (AH). We showed evidence-based results of diuretic therapy. We discussed the loop diuretic indications in treatment patients with AH, as well as the possible role of torasemide application in AH patients in certain clinical cases.

Full Text

В соответствии с Российскими и Европейскими клиническими рекомендациями по лечению ар- териальной гипертонии (АГ) тиазидные диуретики (ТД) занимают важное место среди антигипертензив- ных средств [1] и/или относятся к антигипертензивным препаратам (АГП) 1-го ряда [2, 3]. По сравнению с применением плацебо прием ТД при- водит к снижению уровня систолического артериального давления (САД) на 10-15 мм рт. ст. и диастолического ар- териального давления (ДАД) - на 5-10 мм рт. ст. Наиболь- шая ответная реакция при применении диуретиков отме- чается у больных с так называемой низкорениновой фор- мой или чувствительной к соли АГ. Такой тип АГ характе- рен для пожилых больных, представителей негроидной расы и больных с ожирением. Известно, что в составе со- четанной терапии ТД потенцируют действие других АГП. Дозы ТД изменялись по мере уточнения механизма их действия и установления зависимости эффекта от дозы. На ранних этапах применения препаратов этого класса основанием для использования высоких доз было пред- ставление о прямой зависимости между эффектив- ностью терапии и количеством выделенного почками натрия, а также уменьшением объема плазмы, т.е. счита- лось, что чем выше доза препарата, тем более выражен- ной должна быть степень снижения артериального дав- ления (АД). Однако в настоящее время ТД используют в существенно меньших дозах: гидрохлоротиазид (ГХТ) - по 12,5 и 25 мг 1 раз в день, другие ТД также применяют в эквивалентных дозах. Считается, что примерно у 50% больных вначале будет достаточная ответная реакция при использовании таких низких доз. Результаты иссле- дования SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Pro- gram) [4] свидетельствовали о том, что применение хлор- талидона (ХТЛ) в дозе 12,5 мг/сут по сравнению с плаце- бо в течение нескольких лет приводило к эффективному снижению АД более чем у 50% больных. Применение ГХТ при лечении АГ: сомнения в обоснованности выбора Наиболее часто применяемыми в клинических иссле- дованиях антигипертензивной терапии (АГТ) диуретиками были ГХТ и ХТЛ. Выраженность гипотензивного дей- ствия любого диуретика зависит от нескольких факто- ров, включая фармакологические свойства препарата, а также, по крайней мере отчасти, от его дозы. Результаты систематического анализа [5], включавшего рандомизи- рованные клинические исследования (РКИ), в ходе кото- рых изучали фармакокинетические показатели и антиги- пертензивное действие ГХТ и ХТЛ, свидетельствовали о более высоком гипотензивном действии ХТЛ, примерно в 1,5-2,0 раза превышающем таковое у ГХТ. В ранних исследованиях применяемые для лечения АГ дозы ГХТ часто превышали 100 мг/сут, причем не так ред- ко использовали дозы от 200 до 450 мг/сут [6, 7]. Результа- ты исследований, выполненных позднее, свидетельство- вали о том, что использование ГХТ по 25 мг/сут почти так же эффективно для снижения АД, как применение высо- ких доз, но сопровождается меньшей частотой развития гипокалиемии [8-11]. Однако применение ГХТ по 12,5 мг/сут оказывает достаточный гипотензивный эф- фект лишь у некоторых больных и в целом менее эффек- тивно, чем применение препарата в более высоких дозах [12-14]. Результаты РКИ, включавшего 111 больных АГ, свидетельствовали, что прием ГХТ по 3, 6, 12,5 и 25 мг/сут в течение 6 нед приводит к снижению САД на 2,1, 3,8, 6,4, 6,5 и 12,0 мм рт. ст. соответственно [14]. Следует отметить достаточную вариабельность гипотензивного эффекта ГХТ, так что в некоторых случаях для достаточного сни- жения АД требовалось увеличение дозы ГХТ с 25 до 50 мг/сут [8, 9]. В настоящее время при выборе АГП для пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) всегда учиты- вают его влияние на массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Известно, что при наличии ГЛЖ у больных АГ увеличивается риск развития осложнений сердечно-со- судистых заболеваний (ССЗ) [15, 16]. Более того, результа- ты проспективного обсервационного исследования сви- детельствовали [17], что относительный риск (ОР) разви- тия осложнений ССЗ был на 54% меньше в группе боль- ных АГ, у которых на фоне АГТ отмечалось уменьшение ММЛЖ по сравнению с группой тех пациентов, у кото- рых, несмотря на терапию, ММЛЖ увеличивалась (ОР 0,46 при 95% доверительном ин- тервале - ДИ - 0,22-0,99). Таким об- разом, у больных эссенциальной АГ отсутствие регресса ММЛЖ на фоне применения АГТ становилось неза- висимым прогностическим факто- ром развития осложнений ССЗ. При- чем выявленная связь не зависела от таких величин, как исходная ММЛЖ, уровень АД и степень снижения АД. Сходная связь была установлена и при оценке выраженности ГЛЖ с по- мощью электрокардиографических критериев [18]. Таким образом, при определении места любого АГП в лечении АГ, включая ТД и тиазидоподобный ди- уретик, необходимо учитывать влия- ние терапии на выраженность ГЛЖ. Результаты вторичного анализа дан- ных об участниках исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Interven- tion Trial) [19], которые в качестве АГТ принимали ХТЛ или ГХТ в тече- ние 84 мес, свидетельствовали о ста- тистически значимо менее выражен- ной ГЛЖ при использовании ХТЛ по сравнению с ГХТ. Несмотря на такие очевидные дан- ные о недостаточно высокой эффек- тивности применения ГХТ при лече- нии АГ, этот диуретик используется в клинической практике в течение бо- лее 50 лет и до сих пор во всем мире остается одним из достаточно часто назначаемых АГП. Только в США в 2008 г. было 134,1 млн назначений ГХТ [20]. При этом более чем в 30% случаев ГХТ использовался в каче- стве монотерапии, в остальных си- туациях - в составе комбинирован- ной АГТ, включавшей чаще всего и блокаторы рецепторов ангиотензи- на II (БРА). Доза ГХТ почти во всех случаях (у 97% больных) достигала 12,5-25,0 мг/сут, а АГ остается наи- более частым показанием к приме- нению ГХТ. В некоторых странах, в частности в США, сохранению высокой часто- ты назначения ГХТ при лечении АГ во многом способствовали клиниче- ские рекомендации [21], в соответ- ствии с которыми ТД и тиазидопо- добные диуретики предлагалось ис- пользовать в качестве препаратов 1-го ряда или даже предпочтитель- ной начальной терапии. Однако, не- смотря на широкое использование ГХТ в реальной клинической практи- ке, имеются лишь ограниченные до- казательства эффективности и без- опасности их использования при лечении АГ, особенно в дозах от 12,5 до 25 мг/сут. Для уточнения доказательных ос- нов применения ГХТ при лечении АГ, а также его антигипертензивной эф- фективности по данным 24 ч элек- трокардиографического монитори- рования был выполнен систематиче- ский анализ РКИ, опубликованный в 2011 г. в Journal American College Cardiology [22]. В ходе такого анализа выполняли поиск всех статей по ключевым словосочетаниям: «HCTZ», «hydrochlorothiazide», «ABP», «ambula- tory blood pressure» и «hypertension», статьи были опубликованы в период между 1966 г. и мартом 2010 г. Для анализа отбирали те, в ходе которых с помощью суточного мониториро- вания АД (СМАД) сравнивали анти- гипертензивную эффективность применения ГХТ и препаратов, отно- сящихся к другим классам. Такой об- зор можно считать наиболее совре- менным источником доказательной информации об эффективности и безопасности применения ГХТ. В целом в анализ было включено 19 РКИ: в 14 из них (n=1234) оцени- вали эффективность использования ГХТ по 12,5-25 мг/сут и в 5 (n=229) - по 50 мг/сут. По данным СМАД применение ГХТ по 12,5-25 мг/сут сопровождалось снижением САД на 6,5 мм рт. ст. (при 95% ДИ 5,3-7,7 мм рт. ст.) и ДАД - на 4,5 мм рт. ст. (при 95% ДИ 3,1-6,0 мм рт. ст.). Причем антигипертензивное действие ГХТ в такой дозе оказалось менее эффективно, чем у ингибито- ров ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ (снижение АД в среднем на 12,9/7,7 мм рт. ст.; p<0,003), БРА (снижение АД в сред- нем на 13,3/7,8 мм рт. ст.; p<0,001), b-адреноблокаторов - b-АБ (сниже- ние АД в среднем на 11,2/8,5 мм рт. ст.; p<0,00001) и антагонистов кальция - АК (снижение АД в сред- нем на 11,0/8,1 мм рт. ст.; p<0,05). Результаты прямого сравнения эф- фектов приема ГХТ в стандартной дозе от 12,5 до 25 мг/сут и АГП, отно- сящихся к другим классам, свидетель- ствовали о том, что прием ИАПФ, БРА, b-АБ и АК приводит к более выражен- ному снижению АД: различие между приемом ГХТ и такими препаратами по влиянию на уровень САД достига- ло 4,5, 5,1, 6,2 и и 4,5 мм рт. ст. соот- ветственно (p<0,05 для всех сравне- ний), а по влиянию на уровень ДАД - 4,0, 2,9, 6,7 и 4,2 мм рт. ст. соответ- ственно (p<0,01 для всех сравнений). Обращает на себя внимание отсут- ствие статистически значимых раз- личий в антигипертензивном эф- фекте приема ГХТ по 12,5 и 25 мг (для различий по уровню САД и ДАД p=0,30 и 0,15 соответственно). По данным СМАД при использовании ГХТ в дозе 12,5 мг/сут АД снижалось в среднем на 5,7/3,3 мм рт. ст., а прием 25 мг ГХТ приводил к снижению АД в среднем на 7,6/5,4 мм рт. ст. В то же время использование ГХТ по 50 мг/сут сопровождалось более вы- раженным снижением АД в среднем на 12,0/5,4 мм рт. ст., а выраженность такого снижения оказалась сопоста- вимой с гипотензивным эффектом антигипертензивных средств, относящихся к другим классам. В ходе выполнения анализа не бы- ло найдено данных о влиянии приема ГХТ по 12,5-25,0 мг/сут на частоту развития неблагоприятных клиниче- ских исходов. Таким образом, на ос- новании полученных результатов ав- торы делают вывод не только о менее высокой антигипертензивной эф- фективности применения ГХТ (в дозе 12,5-25,0 мг/сут) по сравнению с дру- гими антигипертензивными сред- ствами, но и об отсутствии результа- тов РКИ, в ходе которых получено подтверждение влияния терапии ГХТ в дозе 12,5-25,0 мг/сут на риск разви- тия осложнений ССЗ [22]. Увеличение дозы ГХТ с 12,5 до 25,0 мг/сут приводит к достижению целевого уровня АД еще примерно у 20% больных, а при использовании 50 мг/сут снижения АД можно до- стичь у 80-90% пациентов [23]. Одна- ко увеличение потерь электролитов при использовании высоких доз ТД ограничивает их использование в реальной клинической практике. Очевидно, что многим больным для достижения желаемого уровня АД необходимо применение ле- карственных препаратов, относя- щихся к нескольким классам. Соче- танное применение АГП, включаю- щее ТД, позволяет добиться усиления гипотензивного эффекта, а также со- провождается уменьшением частоты развития побочных действий [21]. Отсутствие в составе АГТ эффектив- ного диуретика часто приводит к так называемой первичной устойчиво- сти к лечению [24]. Однако в связи с этим следует от- метить, что в ходе вторичного анали- за исследования ACCOMPLISH (Avoi- ding Cardiovascular Events in Combi- nation Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), представлен- ного профессором M.Weber на на- учной сессии Американского обще- ства специалистов по лечению АГ в мае 2012 г. [25], именно с применени- ем ГХТ (в сочетании с ИАПФ) связы- вали так называемый парадокс ожи- рения, который заключался в уве- личении риска развития осложне- ний ССЗ в подгруппе больных с нор- мальной массой тела. Такого уве- личения риска не отмечалось у боль- ных на фоне сочетанного приема ИАПФ и амлодипина. Прямое сравнение частоты развития небла- гоприятных клинических исходов у больных, применявших ГХТ, свиде- тельствовало, что в сравнении с па- циентами с ожирением у больных с нормальной массой тела отмечалось увеличение на 69% риска развития неблагоприятных исходов, включен- ных в основной комбинированный показатель частоты развития смер- тельных и несмертельных осложне- ний ССЗ [25]. В Британских клинических реко- мендациях по лечению АГ 2011 г. [1] при лечении больных АГ рекоменду- ется применять только два ТД: ХЛТ и индапамид, учитывая получение в хо- де выполнения крупных современ- ных РКИ подтверждения влияния их применения на частоту развития не- благоприятных клинических исхо- дов у больных АГ пожилого возраста. В связи с этим напомним, что в Рос- сии ХТЛ имеется только в составе препарата с постоянными дозами атенолола и ХТЛ, однако очевидно, что такое сочетание антигипертен- зивных средств в настоящее время не может считаться оптимальным. Представляют интерес недавно опубликованные результаты анализа базы данных Medicaid, которая со- держит подробную информацию о применяемой терапии у больных АГ [26]. В ходе анализа, выполненного с учетом многих факторов, было уста- новлено, что в период с 2007 по 2010 г. отмечалось снижение часто- ты применения ТД в качестве началь- ной АГТ, которое достигало 8% (ОР 0,92 при 95% ДИ 0,86-0,98, для сравнения вероятности применения ТД в качестве начальной терапии АГ в 2010 и 2007 гг.). У больных пожило- го возраста была менее высокая ве- роятность начальной терапии ИАПФ или ТД, а также более высокая веро- ятность терапии петлевыми диуре- тиками (ПД), b-АБ или АК. У больных, которые оплачивали медицинские услуги, оказываемые в страховой компании Medicaid, была менее вы- сокая вероятность использования в качестве начальной АГТ БРА, а также ТД или калийсберегающих диурети- ков, но большая вероятность приме- нения ПД [26]. Отмечено, что у больных сахар- ным диабетом в сравнении с пациен- тами без такового была более высо- кая вероятность начальной терапии ИАПФ и меньшая - ТД или АК. При наличии у больных АГ в анамнезе ишемической болезни сердца, пере- несенного инсульта, хронической болезни почек или сердечной недо- статочности по сравнению с боль- ными АГ, не имеющими таких забо- леваний, была меньшая вероятность начальной АГТ БРА или ТД и более высокая - ПД или b-АБ. Таким образом, полученные в ходе этого крупного наблюдательного ис- следования данные свидетельствуют, что в реальной клинической практи- ке многие больные применяют ПД для лечения АГ. Среди показаний к применению ПД необходимо под- робнее остановиться на пациентах с АГ и сниженной функцией почек. Применение ПД при лечении АГ у больных со сниженной функцией почек Считается, что применение ТД ста- новится неэффективным при сниже- нии скорости клубочковой фильтрации менее 30-40 мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела [27]. Результаты не- больших исследований свидетель- ствовали о том, что в целом прием ТД приводит к антигипертензивному эф- фекту у больных с хроническими за- болеваниями почек [28, 29], но при тя- желом нарушении функции почек ТД не используют в клинической практи- ке по двум причинам: во-первых, сни- женная скорость клубочковой фильт- рации обусловливает ограничение поступления натрия в дистальные ка- нальцы, во-вторых, реабсорбция нат- рия в дистальных канальцах лишь умеренно выражена по сравнению с реабсорбцией в восходящем отделе петли Генле [30]. В связи с этим при на- рушении функции почек у больных АГ имеется основание для перевода на прием более мощных диуретиков, ко- торые действуют в области петли Ген- ле, в частности на прием торасемида. Единственным ТД, применение кото- рого в такой ситуации является допу- стимым, считается метолазон, поскольку он сохраняет свою эффектив- ность у больных с почечной недоста- точностью и другими заболеваниями, при которых развивается устойчи- вость к применению диуретиков [31]. Однако эффективность его примене- ния ограничивается медленной и не- постоянной абсорбцией, что делает метолазон неприемлемым при дли- тельном лечении больных АГ. Роль ПД в лечении больных устойчивой к лечению АГ АГ считают устойчивой к лечению в тех случаях, когда уровень АД оста- ется выше желаемого, несмотря на сочетанное применение 3 АГП, отно- сящихся к разным классам. Причем считается, что для соответствия АГ критериям устойчивой к лечению необходимо, чтобы один из АГП от- носился к классу диуретиков, а доза всех принимаемых препаратов была оптимальной. Результаты относительно недавно выполненного крупного обсервационного исследования, включавшего данные о‌‌ 68 045 больных леченой АГ, показали, что по данным СМАД устойчивая к лечению АГ (УЛАГ) среди таких боль- ных выявляется примерно в 8% случаев [32]. Данные, полученные при обследовании больных, кото- рых направляли в специализированные центры по лече- нию АГ, свидетельствуют о том, что устойчивость к тера- пии отчасти обусловлена отсутствием или недостаточ- ным использованием диуретиков [24]. Результаты обсле- дования пациентов, направленных в клинику Мейо, где оценивали минутный объем сердца, сосудистое сопро- тивление и внутрисосудистый объем, показали, что до- статочно часто в основе развития устойчивости к тера- пии лежит увеличение внутрисосудистого объема [33]. При этом снижение АД до желаемого уровня достигалось в основном за счет увеличения доз диуретиков. Результа- ты ретроспективной оценки данных о больных, направ- ленных в университетский центр по лечению АГ г. Раш, позволяют предположить, что отсутствие достаточного снижения АД чаще всего было обусловлено использова- нием неоптимального режима АГТ, которая обычно ста- новилась более эффективной после добавления диурети- ка, увеличения его дозы или изменения типа применяе- мого диуретика с учетом функции почек [34], т.е. приме- нения ПД вместо ТД. В ходе выполнения специального исследования были получены данные о том, что увеличе- ние диуреза с помощью фуросемида приводило к суще- ственному снижению АД у 12 пациентов пожилого воз- раста с АГ, которая была устойчивой к терапии, включав- шей несколько АГП [35], несмотря на очевидные недо- статки использования фуросемида при лечении АГ, об- условленные в первую очередь, в отличие от торасемида, его коротким периодом полувыведения. Результаты упомянутых исследований свидетельство- вали о том, что у пациентов с УЛАГ часто имеется непри- емлемое увеличение внутрисосудистого объема; это от- части обусловливает устойчивость к лечению, так что применение диуретиков становится важным подходом к усилению гипотензивного эффекта. У большинства боль- ных наиболее эффективным считается использование ТД. В ходе выполнения сравнительного исследования с использованием слепого метода по данным СМАД прием ХТЛ по 25 мг/сут приводил к более выраженному сниже- нию АД по сравнению с приемом ГХТ по 50 мг/сут, при- чем наиболее выраженное различие по уровню АД дости- галось в ночное время [36]. Учитывая имеющиеся данные об улучшении клинических исходов при использовании ХТЛ, а также о его более высокой эффективности по сравнению с ГХТ, у больных УЛАГ предпочтительнее ис- пользование ХТЛ [4, 37-39]. Однако по сравнению с ГХТ ХТЛ включен лишь в небольшое число комбинирован- ных препаратов с постоянными дозами. Больным с хро- ническими заболеваниями почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин, а по некоторым данным - менее 40 мл/мин) для эффективного уменьшения внутрисосу- дистого объема и снижения уровня АД, как указывалось ранее, может потребоваться применение ПД. Фуросемид относится к относительно короткодействующим диуре- тикам, поэтому при лечении АГ обычно требуется его применение не реже 2 раз в сутки. В качестве альтерна- тивного подхода целесообразно использовать длительно действующие ПД, в частности торасемид. Доказательные основы применения торасемида при АГ В российской медицинской печати достаточно подроб- но отражены результаты исследований по оценке эффек- тивности применения небольших доз торасемида (по 2,5 или 5 мг 1 раз в сутки) при лечении АГ [40]. Вкратце, анти- гипертензивная эффективность применения низких доз торасемида оценивалась в нескольких рандомизирован- ных плацебо-контролируемых исследованиях, результа- ты которых свидетельствовали о статистически значимом снижении уровня как САД, так и ДАД [41]. Натрийуре- тический, диуретический и антигипертензивный эффек- ты торасемида в дозах от 2,5 до 5 мг/сут сравнимы с тако- выми 25 мг ГХТ, 25 мг ХТЛ и 2,5 мг индапамида в день и превосходят фуросемид, применяемый по 40 мг 2 раза в сутки. Прием торасемида в значительно меньшей степени снижал уровень калия в крови по сравнению с ГХТ и дру- гими ТД и существенно не влиял на концентрацию глюко- зы и липидов в крови [42-44]. САД и ДАД на фоне приема торасемида в низких дозах (по 2,5 или 5,0 мг/сут) достига- ет 15-20 и 10-15 мм рт. ст. соответственно. Прием торасе- мида 1 раз в сутки утром сопровождался эффективным снижением АД в течение 24 ч при сохранении естествен- ного суточного ритма АД [40, 45]. Отсутствие гипокалиемии на фоне применения низ- ких доз торасемида, вероятно, обусловлено его способ- ностью подавлять связывание альдостерона рецептора- ми, которое было подтверждено в ходе выполнения экс- периментальных исследований на животных [46]. У боль- ных с хронической сердечной недостаточностью прием торасемида, в отличие от фуросемида, приводил к подав- лению экстракции альдостерона в сердце [47], что также косвенно свидетельствует о связывании альдостерона с соответствующими рецепторами на фоне приема тора- семида. Ранее такой эффект был отмечен и для спироно- лактона [48]. В настоящее время продолжают изучаться плейотро- пные эффекты торасемида. В отдельных исследованиях была подтверждена способность торасемида уменьшать выраженность фиброза миокарда [49]. Безопасность применения торасемида К безопасности АГП, включая и ТД, предъявляются осо- бые требования, учитывая широкий круг больных, при- меняющих такие препараты, а также длительность тера- пии. Напомним, что в ходе выполнения исследования SHEP через 1 год наблюдения частота развития гипока- лиемии в группе применения ХТЛ достигала 7,2%, в то время как в группе плацебо она составляла лишь 1,0% [50]. Очевидно, что у лиц пожилого и старческого возраста ги- покалиемия способствует развитию аритмий, а также са- харного диабета. Среди преимуществ применения торасемида при лече- нии АГ - его метаболическая нейтральность и менее вы- раженное влияние на уровень калия в крови. Экскреция калия в крови при использовании торасемида составляет около 12% от натрийуреза, что существенно меньше, чем при применении ГХТ [51]. Длительное применение торасемида для лечения АГ с использованием низких доз не приводило к отрицатель- ному влиянию на метаболические показатели: в частно- сти, терапия не сопровождалась развитием гипомагне- зиемии, изменением концентрации глюкозы и липидов в крови, а также развитием гиперурикемии. Использова- ние торасемида для лечения АГ в субдиуретических до- зах оказывалось не менее эффективным, но более без- опасным по сравнению с приемом ГХТ [52]. Таким образом, длительное применение торасемида по 2,5-5,0 мг/сут сопровождается достаточно выра- женным антигипертензивным эффектом без отрица- тельного влияния на метаболические показатели. От- сутствие на отечественном фармацевтическом рынке стандартного ТД ХЛТ, эффективность приема которо- го в небольших доказана в ходе выполнения крупных и хорошо организованных РКИ, делает прием торасеми- да приемлемой альтернативой ГХТ, клиническая эф- фективность которого при использовании по 12,5-25,0 мг/сут не доказана в лечении широкого кру- га больных АГ. Заключение Диуретики остаются одним из основных классов анти- гипертензивных средств. Наибольшие доказательства влияния препаратов этого класса на прогноз имеются у ХЛТ и индапамида. Однако в реальной клинической практике широко используют и другие ТД, в частности ГХТ, клиническая эффективность которого при исполь- зовании в дозах 12,5-25,0 не доказана в современных РКИ. Более того, длительный прием ГХТ может приво- дить к нарушениям углеводного и липидного обмена, а также к развитию гипокалиемии. В такой ситуации более широкое использование субдиуретических доз торасе- мида может считаться вполне обоснованным альтерна- тивным подходом к применению диуретиков больных АГ.