Efficacy and safety of different regimens of fixed combinationof perindopril 10 mg/indapamide 2.5 mg in patients with arterial hypertension

Full Text

Н азначение комбинированной антигипертензив- ной терапии является обоснованным, по мнению как российских экспертов, так и экспертов Европейского общества по артериальной гипертонии (АГ) [1]. В настоящее время самой распространенной стратегией повышения приверженности лечению и контроля уровня артериального давления (АД) является назначение анти- гипертензивной терапии для приема 1 раз в день [2]. Известно, что риск поражения органов-мишеней при АГ и развития сердечно-сосудистых осложнений имеет более четкую связь с показателями суточного мониторирования АД (СМАД), чем с данными клинического АД (АДкл) [3], что может быть объяснено получением результатов АД имен- но в ночные часы как более четкого предиктора развития сердечно-сосудистых осложнений, чем цифры АД в днев- ные часы и за сутки [4, 5]. Большинство антигипертензив- 15 больных (утренний прием препарата) Визит 2 Визит 3 15 больных (вечерний прием препарата) Визит 2 Визит 3 30 больных Визит 1 (исходный) Рандомизация методом конвертов Рис. 1. Дизайн исследования. Гемодинамически значимые клапанные пороки сердца. Клинически значимые нарушения ритма сердца. Клинически значимые нарушения функции почек (тя- желая почечная недостаточность), печени (аспартат- аминотрансфераза, и/или аланинаминотрансфераза, и/или -глутамилтрансфераза в 3 раза выше верхней границы нормы). Любое другое клинически важное почечное, гематоло- гическое, метаболическое, неврологическое, желудоч- но-кишечное, печеночное или легочное расстройство Визит 1 Первичный осмотр Измерение АДкл Анализы крови Анкеты и опросник Пульсоксиметрия СМАД Визит 2 (через 1 мес) АДкл Добавление к терапии антагонистов кальция/ -адреноблокаторов при недостижении целевых цифр АД<140/90 мм рт. ст. или дисфункция, не позволяющие пациенту принимать участие в исследовании (по мнению исследователя). Злоупотребление алкоголем или наркотическими веще- ствами. Наличие в анамнезе аллергии, гиперчувствительности, непереносимости или противопоказания к дигидропи- ридиновым антагонистам кальция или ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента. Любое другое заболевание и/или состояние, которое, Визит 3 (через 2 мес) АДкл Анализы крови Анкеты и опросник СМАД ных препаратов назначается врачами в утренние часы, и максимальная их концентрация в крови наблюдается че- рез 60-90 мин [6]. Таким образом, клиническое измерение уровня АД дает представление именно о максимальном ан- тигипертензивном эффекте назначаемого препарата, и пациенты могут быть незащищены в случае менее чем 24-часового действия препарата. Альтернативами утрен- нему режиму назначения препарата является двукратное назначение или назначение в вечернее время. На скорость процессов абсорбции, распределения и выведения ле- карственных агентов влияют индивидуальные особенно- сти, циркадные ритмы секреции соляной кислоты, ско- рость прохождения пищи по желудочно-кишечному трак- ту, скорость печеночного кровотока и активность фермен- тов [7]. Изменения этих параметров влияют на фармакоки- нетику препаратов. В недавнем Кохрановском обзоре бы- ло опубликовано 21 исследование (суммарно 1993 паци- ента), в котором сравнивались утренний и вечерний режи- мы дозирования [8]. Выявлено статистически достоверное более выраженное снижение АД за 24 ч в группах вечерне- го приема препаратов - на 1,71 мм рт. ст. (95% доверитель- ный интервал -2,78- -0,65). Утренние цифры АД были на 1,62 мм рт. ст. ниже (95% доверительный интервал -4,19-0,95) в группах вечернего приема препаратов по сравнению с группой утреннего приема, однако эти изме- нения уже не были статистически достоверны. В 5 иссле- дованиях не было зафиксировано различия в возникнове- нии нежелательных явлений (относительный риск 0,78; 95% доверительный интервал 0,37-1,65). Целью нашего исследования являлось изучение влия- ния на профиль СМАД и качество жизни пациентов раз- ных режимов дозирования комбинированной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента пе- риндоприлом 10 мг и диуретиком индапамидом 2,5 мг как одной из наиболее часто используемых врачами ра- циональной комбинации [9]. Критерии включения: Амбулаторные пациенты с эссенциальной АГ, у которых наблюдается отсутствие надлежащего контроля уровня АД при приеме двух- или трехкомпонентной терапии. АДкл: диастолическое АД (ДАД)>90 мм рт. ст. и систоли- ческое (САД)>140 мм рт. ст. Удовлетворительное соблюдение требований к приему исследуемого препарата (комплаенс 80-120%) соглас- но правилам Good Clinical Practice (GCP). Подписание формы информированного согласия. Критерии исключения: Вторичная АГ. Наличие осложнений цереброваскулярного или кардио- васкулярного характера в анамнезе (транзиторная ише- мическая атака, инсульт, гипертоническая энцефалопа- тия, стенокардия, инфаркт миокарда, коронарное шун- тирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, застойная сердечная недостаточность). по мнению исследователя, не позволит пациенту до конца оставаться в исследовании, или повышает риск для пациента, или способно помешать оптимальному участию в исследовании в плане достижения целей ис- следования. Дизайн исследования (рис. 1) - рандомизированное исследование в параллельных группах. Исследование имело вводный и основной, 8-недель- ный, периоды приема исследуемого препарата. Во время вводного периода на принимаемой пациентом терапии проводилось СМАД. При недостижении целевых значе- ний АД, измеренного методом Короткова, пациенты ран- домизировались в одну из групп методом конвертов. В ос- новном, 8-недельном, периоде приема препарата паци- енты были рандомизированы в группы, получающие ком- бинацию периндоприла 10 мг и индапамида ретард 2,5 мг либо в утреннее время, либо в вечернее. На визите 1 пациентам объяснялись дизайн исследова- ния, критерии включения/исключения, предоставлялась информация, касающаяся периндоприла и индапамида и их комбинации. После подписания больными информиро- ванного согласия проводился сбор демографической ин- формации и данных анамнеза, включая данные о всех при- нимаемых в настоящее время и ранее препаратах. Объ- ективный осмотр включал в себя физикальное обследова- ние, измерение АДкл и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Проводились СМАД, компьютерная пульсоксимет- рия. Выполнялись все стандартные лабораторные анализы. Анкетирование включало в себя анкету SF-36 (модифици- рованный опросник качества жизни), модифицированный опросник Страдлинга (рис. 2), анкету «Шкала сонливости». На визите 2, который проводился через 1 мес, выполня- лись измерение АДкл и ЧСС, обзор сопутствующих ле- карственных средств, нежелательных явлений. При недо- стижении целевых цифр (т.е. АД>140/90 мм рт. ст.) к тера- пии добавлялись препараты из групп антагонистов кальция или -адреноблокаторов. Процедуры, выполняемые на визите 3, включали в себя физикальное обследование, измерение офисного АД и ЧСС, СМАД, выполнение стандартных лабораторных анализов, обзор сопутствующей терапии, проверку на наличие нежелательных явлений, оценку соблюдения требований к приему исследуемого препарата, компла- енса и повторное анкетирование (анкеты SF-36, «Шкала сонливости»). В качестве мер предосторожности соблюдались сле- дующие условия: пациенты с уровнем АД, соответствую- щим критериям АГ 3-й степени (ДАД≥110 мм рт. ст. или САД≥180 мм рт. ст.), должны были быть исключены из ис- следования в любое время из соображений безопасности. При возникновении нежелательных явлений, связанных с исследуемым препаратом, значимого изменения ЧСС, ортостатической гипотензии, получении данных лабора- торных тестов с превышением границ нормальных значений более чем в 3 раза участие пациентов в прото- коле прерывалось. Критериями эффективности служило изменение, по сравнению с исходным уровнем, показателей суточного профиля АД при минимальной концентрации препарата (через 24±2 ч после приема) через 8 нед приема. Для проведения статистического анализа использовал- ся стандартный пакет программ GraphPad Prism 5. Разли- чия считались достоверными при p<0,05. Характеристика пациентов Всего в исследование был включен 31 пациент. Одна пациентка была исключена в связи с развитием кашля че- рез 3 нед приема препаратов. Исследование продолжили 20 мужчин и 10 женщин (66,7 и 33,3%). Уровень офисно- го АД при включении пациентов не соответствовал целе- вым значениям (АД<140/90 мм рт. ст.) [10]. Характеристи- ка пациентов представлена в табл. 1. Средний возраст пациентов, включенных в исследо- вание, составил 56±9,3 года, индекс массы тела - 30,5±5,3 кг/м2. Длительность АГ в среднем - 7,1±5,8 года (см. табл. 1). Учитывая возможность влияния на резуль- таты СМАД у пациентов с избыточной массой тела и ожирением тяжелой формы синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ сна как одного из самых известных факторов, заполнялся модифицированный опросник Страдлинга и проводилась компьютерная пульсокси- метрия. По данным заполненного пациентами опрос- ника, 5 человек отметили наличие остановок дыхания во время сна, 23 человека - храпа, 17 - учащенного ночного мочеиспускания, 17 - длительное (более 6 мес) нарушение ночного сна, 9 - наличие дневной сонливости, 4 - кашля, 4 - изжоги, 5 - потливости, осо- бенно в ночные часы (рис. 2). По данным компьютер- ной пульсоксиметрии средний индекс десатураций в группе составил 17,3±7,6 события в час, что говорит об отсутствии тяжелой формы синдрома обструктивного апноэ сна у пациентов, принимавших участие в прото- коле (см. табл. 1). Исходно пациенты находились на 2- и 3-компонент- ной антигипертензивной терапии, на которой целевые значения АД не были достигнуты. Из 30 человек, вошед- ших в исследование, 22 (73,3%) принимали 2 препарата и 8 (26,7%) - 3 препарата. Результаты и обсуждение Динамика клинического АД Уровень АДкл оценивался 3 раза на протяжении прото- кола. Комплаентность пациентов оценивалась на каждом визите (>80% и <120%). Исходные значения САД и ДАД в целом по группе составили 148,4±10,0/95,6±10,7 мм рт. ст. Через 1 и 2 мес лечения Нолипрелом А Би-форте (1 таб- летка 1 раз в сутки) отмечалось их снижение до 131,4±8,4/86,6±5,7 и 133,4±11,2/84,5±8,8 мм рт. ст. соответственно (рис. 3). Необходимости назначения допол- нительного антигипертензивного препарата не возника- ло (табл. 2). Все значения изменялись статистически до- стоверно (p<0,001) по сравнению с исходными значе- ниями. Изменения уровня АД между визитами 2 и 3 были статистически недостоверными (p>0,05). По данным разных методов число пациентов, достиг- ших целевых значений АД, несколько различалось в зави- симости от метода измерения АД и времени приема пре- паратов. Так, при измерении АДкл целевых цифр на визи- те 2 достигли в группе приема антигипертензивной тера- пии в утренние часы 23 (73%) человека, в вечернее вре- мя - 19 (66%). Динамика профиля СМАД Проводилось двухкратное СМАД на исходной терапии и через 2 мес приема Нолипрела А Би-форте (табл. 3). При оценке результатов СМАД пороговые уровни АД (мм рт. ст.) для среднесуточного АД - 125-130 Возраст, лет 56±9,3 Индекс массы тела, кг/м2 30,5±5,3 Длительность АГ, годы 7,1±5,8 Индекс десатурации, событий в час 17,3±7,6 Исходное АД, мм рт. ст. 148,4±10,0/95,6±10,7 Таблица 1. Характеристика пациентов Таблица 4. Сравнение показателей профиля СМАД в группе утреннего и вечернего приема препарата на визите 3. Группа утреннего приема (n=15) Группа вечернего приема (n=15) p срСАДдн, мм рт. ст. 128,9±9,6 133,1±10,1 н/д срДАДдн, мм рт. ст. 78,4±7,4 80,7±8,9 н/д ИВСАДдн, % 31,2±23,8 46,5±26,9 н/д ИВДАДдн, % 24,3±23,1 36,5±28,5 н/д ВарСАДдн, мм рт. ст. 14,3±3,3 12,1±3,2 н/д ВарДАДдн, мм рт. ст. 11,2±2,5 10,5±3,2 н/д срСАДн, мм рт. ст. 119,7±11,8 119,8±16,7 н/д срДАДн, мм рт. ст. 70,3±6,6 69,7±8,5 н/д ИВСАДн, % 41,9±33,3 40,4±36,7 н/д ИВДАДн, % 43,0±23,0 42,7±31,4 н/д ВарСАДн, мм рт. ст. 12,3±2,4 10,5±2,7 н/д ВарДАДн, мм рт. ст. 10,3±2,7 8,9±2,2 н/д Таблица 2. Динамика уровня АДкл Визит 1 (исходно) Визит 2 Визит 3 САДкл, мм рт. ст. 148,4±10,0 131,4±8,4* 133,4±11,2* ДАДкл, мм рт. ст. 95,6±10,7 86,6±5,7* 84,5±8,8* *p<0,001 при сравнении с исходными данными. Таблица 3. Показатели профиля СМАД на визите 1 (исходно) и на визите 3 (n=30) Визит 1 (исходно) Визит 3 p срСАДдн, мм рт. ст. 148,1±10,7 131,0±9,9 <0,001 срДАДдн, мм рт. ст. 92,8±11,6 79,57±8,1 <0,001 ИВСАДдн, % 79,4±22,2 38,9±26,1 <0,001 ИВДАДдн, % 68,4±26,5 30,4±26,2 <0,001 ВарСАДдн, мм рт. ст. 13,1±3,5 13,2±3,4 н/д ВарДАДдн, мм рт. ст. 10,7±2,7 10,9±2,8 н/д срСАДн, мм рт. ст. 138,8±16,7 119,8±14,1 <0,001 срДАДн, мм рт. ст. 81,6±10,5 70±7,4 <0,001 ИВСАДн, % 83,0±20,7 41,1±34,4 <0,001 ИВДАДн, % 75,2±22,6 42,9±26,9 <0,001 ВарСАДн, мм рт. ст. 14,8±6,3 11,4±2,7 <0,01 ВарДАДн, мм рт. ст. 11,5±4,2 9,7±2,5 <0,05 Примечание: н/д - недостоверно. Таблица 5. Пациенты, достигшие целевых значений АД, по данным разных методов измерений и в зависимости от времени приема препаратов АДкл СМАД среднее дневное СМАД среднее ночное Группа пациентов, принимавшая препарат в утреннее время 73% (n=23) 66% (n=19) 40% (n=12) Группа пациентов, принимавшая препарат в вечернее время 66% (n=19) 53% (n=16) 53% (n=16) Примечание: н/д - недостоверно; н/д>0,05. и/или 80, дневного АД (АДдн) - 130-135 и/или 85, ночно- го (АДн) - 120 и/или 70 мм рт. ст. [10]. При анализе показателей СМАД исходно и на визите 3 было отмечено статистически достоверное сни- Рис. 2. Модифицированный опросник Страдлинга (n=30). жение средних значений САД (срСАД) и ДАД (срДАД) в дневные и ночные часы: днем с 148,1±10,7 до 131,0±9,9 мм рт. ст., ночью - с 92,8±11,6 до 79,57±8,1 мм рт. ст.; снижение индекса времени САД (ИВСАД) и ДАД (ИВДАД) в дневные часы с 79,4±22,2 до 38,9±26,1 и с 68,4±26,5 до 30,4±26,2% соответственно. Вариабельность САД (ВарСАД) и ДАД (ВарДАД) в дневные часы статистически достоверно не из- менялась и составила на исходном визите и визите через 8 нед: ВарСАДдн - 13,1±3,5 и 13,2±3,4 мм рт. ст., ВарДАДдн - 10,7±2,7 и 10,9±2,8 мм рт. ст. Изменение показателей СМАД в ночные часы также бы- ло статистически достоверным по данным срСАДн, срДАДн, индекса времени САД и ДАД в ночные часы. Об- Рис. 3. Динамика уровня АДкл. 170,0 160,0 150,0 148,4 140,0 мм рт. ст. 130,0 120,0 110,0 100,0 * 131,4 * 133,4 ращало на себя внимание статистически достоверное снижение вариабельности САД и ДАД в ночное время. срСАДн и срДАДн снизилось с 138,8±16,7 до 119,8±14,1 мм рт. ст. и с 81,6±10,5 до 70±7,4 мм рт. ст. соот- ветственно. Индекс времени САД и ДАД за ночь составил 83,0±20,7% (САД исходно) и 41,1±34,4% (САД на визите 3), 75,2±22,6% (ДАД исходно) и 42,9±26,9% (ДАД на визите 3). Ночная вариабельность САД и ДАД снижалась следующим образом: ВарСАДн - с 14,8±6,3 до 11,4±2,7 мм рт. ст.; Вар- ДАДн - с 11,5±4,2 до 9,7±2,5 мм рт. ст. 90,0 80,0 70,0 95,6 * * 86,6 84,5 Влияние времени приема препарата Учитывая разное время приема препарата, через 8 нед те- рапии анализировалось сравнение профилей СМАД двух Визит 1 Визит 2 Визит 3 САДкл ДАДкл *p<0,001 при сравнении с визитом 1 (исходными данными). различных групп (в зависимости от утреннего или вечернего режима приема); табл. 4. Режим приема антигипертен- зивных препаратов не оказал такого влияния, которое при- вело бы к появлению статистически значимых различий показателей СМАД между группами. Однако при сравнении процента пациентов, достигших целевых значений АД, по данным разных методов измерений и в зависимости от времени приема препаратов (табл. 5), в группе пациентов, принимавших препарат в утреннее время, достигли целе- вых значений АДкл 73% (n=23), СМАД среднедневного - 66% (n=19) и СМАД средненочного - 40% (n=12), в то время как при вечернем приеме препарата процент пациентов, достигших целевых значений, составил соответственно 66% (n=19), 53% (n=16) и 53% (n=16). Разница в проценте пациентов, достигших целевых значений, может быть об- условлена фармакокинетическими особенностями препа- рата - максимальная концентрация в плазме крови (для пе- риндоприла - через 3-4 ч после приема внутрь, для инда- памида - через 1 ч после перорального приема) - и разви- тием максимального гипотензивного эффекта (для пери- ндоприла - через 4-6 ч после приема однократной дозы). Не отмечается ускользания эффекта вне зависимости от времени приема лекарственного препарата. Следует отметить, что, несмотря на наличие группы ве- чернего приема комбинированного препарата, пациенты обеих групп не отмечали учащения ночных вставаний, связанных с диуретическим эффектом индапамида. Безопасность и переносимость терапии Для оценки безопасности лечения на визите включения в исследование и через 8 нед терапии проводились как Литература/References общий, так и биохимический анализы крови. Статистиче- ски значимых изменений показателей выявлено не было, в том числе по уровню мочевой кислоты (312,4±65,9 мкмоль/л - исходно, 310,2±63,5 мкмоль/л - визит 3, p=н/д), калия (4,6±0,3 ммоль/л - исходно, 4,5±0,4 ммоль/л - визит 3, p=н/д). Препарат является ме- таболически нейтральным. Переносимость терапии оценивалась пациентами как хорошая и очень хорошая. Одна пациентка была исключена из протокола в связи с развитием кашля, в остальном нежелательных явлений на протяжении 8 нед исследования не отмечалось. Заключение Нолипрел А Би-форте является обеспечивающим су- точный контроль АД, хорошо переносимым и безопас- ным комбинированным препаратом. Режим его дози- рования не влияет на переносимость терапии и не вы- зывает дополнительных побочных эффектов при на- значении в вечернее время. Комбинация двух антиги- пертензивных препаратов периндоприла 10 мг и инда- памида 2,5 мг является эффективной в снижении АД, достижении и поддержании целевых цифр АД, повыша- ет приверженность пациентов лечению, может являть- ся одним из оптимальных вариантов изменения анти- гипертензивной терапии при ее недостаточно выра- женном эффекте.

About the authors

E M Elfimova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A V Aksenova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A Yu Litvin

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alelitvin@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files