Once again about the clinical efficacy and safety of sartans

Full Text

В настоящее время, несмотря на прогресс в медици- не, в отношении лечения артериальной гипертен- зии (АГ) остается много нерешенных проблем. Что касается приверженности антигипертензивной те- рапии, то, как было показано в 2 исследованиях с участи- ем 15 175 и 17 113 пациентов с АГ, приверженность тера- пии антагонистами рецепторов ангиотензина (АРА) I остается максимальной по сравнению с другими класса- ми антигипертензивных препаратов (АГП), рис. 1 [1, 2]. В первом исследовании после 1-го года лечения привер- женность терапии сартанами составила 67,4 и 50,9% после 48 мес наблюдения. Во втором исследовании PHARMO срок наблюдения был меньше - 15 мес (рис. 2). В конце срока наблюдения из группы пациентов, которым были назначены сартаны, 62% продолжили их прием. Из всех сартанов, присутствующих на российском рынке, мы решили сравнить два: кандесартана цилексе- тил (далее - кандесартан) и азилсартана медоксомил (да- лее - азилсартан), зарегистрированный в России в фев- рале 2014 г. Дело в том, что и кандесартан, и азилсартан наиболее прочно из всех других сартанов связываются с AT1-рецепторами и медленно диссоциируют из образовавшейся связи с ними [3, 4]. Из рис. 3 видно, что кандесартан необратимо ингибирует через 2 ч практически все AT1-рецепторы. В данном случае именно сила связи с рецептором, а не плазменная концентрация препарата, определяет длительность и выраженность эффекта пре- парата. Согласно инструкции по медицинскому приме- нению препарата азилсартана медоксомил имеет одно зарегистрированное показание для применения - эссен- циальная АГ и дозировки - 20, 40, и 80 мг. Показания для применения кандесартана шире. Его назначают при АГ и хронической сердечной недостаточности - ХСН (фрак- ция выброса - ФВ ЛЖ≤40%). Эффективность кандесартана в терапии АГ доказана во многих клинических исследованиях. На настоящий мо- мент проведено 14 плацебо-контролируемых исследова- ний кандесартана продолжительностью от 4 до 12 нед. В исследованиях обнаружилось дозозависимое влия- ние кандесартана на уровень артериального давления (АД). В большом исследовании с участием 1482 пациен- тов, страдающих АГ, при назначении кандесартана в дозах 2, 4, 8 и 16 мг/сут систолическое АД (САД) снижалось на 5, 7, 10 и 12 мм рт. ст. соответственно, снижение диастоличе- ского АД (ДАД) было на 2,5, 4,5, 6 и 8 мм рт. ст. соответ- ственно. В ходе исследования у 12% пациентов из группы кандесартана отмечалось развитие нежелательных ле- карственных реакций (НЛР), и только 5% больных пре- рвали лечение из-за развития НЛР. У пациентов с АГ 1 и 2-й степени монотерапия кандесартаном в дозе 16 мг/сут приводил к нормализации АД у 54% пациентов, в дозе 32 мг/сут - у 64%. За период исследования частота разви- тия НЛР и число больных, прервавших лечение кандесар- таном, были сравнимы с группой плацебо. Особенно важ- но, что с увеличением дозы кандесартана не отмечалось увеличения частоты НЛР. Наиболее частыми НЛР канде- сартана были головная боль и головокружение [5]. Эффективность стартовой терапии у больных впервые выявленной АГ оценивалась в исследовании ALPINE (An- tihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Swe- den Efficacy Evaluation) с участием 392 больных. При пер- вом режиме терапии исходно назначался гидрохлороти- азид, и при необходимости к терапии добавлялся атено- лол. Пациентам 2-й группы назначался кандесартан, к ко- торому при необходимости добавляли фелодипин. В пе- риод наблюдения (1 год) оценивалось влияние этих пре- паратов на липидный и углеводный обмен, уровень АД и жалобы пациентов. По истечении срока наблюдения раз- личий в эффективности гипотензивной терапии не от- мечалось. Также не было достоверных различий по ча- Рис. 1. Приверженность пациентов терапии различными классами препаратов. стоте жалоб пациентов. За год наблюдения в группе, по- лучавшей кандесартан, был зарегистрирован один случай впервые выявленного сахарного диабета (СД), в группе гидрохлоротиазида - 8 случаев (различия достоверны; р=0,03). У больных, получавших гидрохлоротиазид, от- мечалось повышение уровня триглицеридов, аполипо- протеина В, липопротеинов низкой плотности. В целом у 20 пациентов группы гидрохлоротиазида был впервые диагностирован «метаболический синдром», а в группе кандесартана - лишь у 5, что свидетельствует о безопас- ности приема кандесартана [6].‌ Кандесартан высокоэффективен и у пожилых больных АГ. В крупном открытом исследовании CHANCE (Cande- sartan Use in Hypertrophic and Non-Obstructive Cardiomyo- pathy Estate) изучалась эффективность и безопасность кандесартана в дозе 8 мг/сут, при недостаточной эффек- тивности через 4 нед доза удваивалась. Кандесартан ока- зался эффективен в виде монотерапии у 65,5% больных. Терапия кандесартаном привела к снижению САД на 25,8 мм рт. ст. и ДАД на 13,2 мм рт. ст. [7]. Эффективность и безопасность кандесартана у паци- ентов с ХСН со сниженной или сохранной ФВ ЛЖ из- учалась в программе исследований CHARM. Результаты исследования показали, что кандесартан достоверно снижал смертность и частоту госпитализации от тяже- лых сердечно-сосудистых осложнений. Также снижались смертность от других причин и частота повторных гос- питализаций. По итогам исследования риск смерти сни- жался на 33% после 1-го, 20% - после 2-го и 12% - после 3-го года наблюдения [8]. В исследовании CHARM-Alternative (n=2028) приняли участие пациенты, которые имели противопоказания к назначению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) из-за развития серьезных НЛР. Пациенты были рандомизированы на 2 группы, в 1-й получали кан- десартан, во 2-й - плацебо. В ходе исследования 33% паци- ентов в группе кандесартана достигли первичных конеч- ных точек и 40% - в группе плацебо, снижение риска до- стижения комбинированной конечной точки (смерть и госпитализация) составило 30%. Важно отметить, что кан- десартан статистически значимо снижал смертность неза- висимо от предшествующей терапии ингибиторов АПФ (ИАПФ) или b-адреноблокаторов (b-АБ) [9]. Важным исследованием в доказательстве церебропро- тективного эффекта кандесартана у пациентов с АГ стало исследование SCOPE (Study of COgnition and Prognosis in El- derly). В данном исследовании оценивалось влияние канде- сартана на развитие сердечно-сосудистых осложнений и степень снижения когнитивных функций у пожилых паци- ентов (70-89 лет) с АГ по сравнению с группой больных, получавших плацебо. В исследование были включены 4964 больных АГ (САД 160-179 и/или ДАД 90-99 мм рт. ст.). Рис. 2. Приверженность пациентов терапии различными классами препаратов в исследовании PHARMO. В группе кандесартана отмечалось снижение риска развития нефатальных инсультов на 28%, новых случаев СД - на 20%. Также отмечалось снижение риска развития сосудистой деменции на 11%. При этом в группе больных, не получавших исходной гипотензивной терапии, эф- фективность кандесартана оказалась выше, отмечалось статистически значимое снижение риска всех сердечно- сосудистых осложнений, сердечно-сосудистой и общей смертности. Результаты исследования SCOPE полностью подтвердили мнения о безопасности и пользе снижения АД в пожилом возрасте, включая профилактику инсуль- тов. Назначение кандесартана обеспечивало достаточ- ный антигипертензивный эффект, при этом препарат хо- Рис. 3. Данные по силе связи кандесартана и азилсартана с AT1-рецепторами. рошо переносился и замедлял темпы снижения когни- тивной функции. Кроме того, число новых случаев де- менции было очень низким для изучаемой возрастной группы [10]. С учетом эффективности кандесартана и широты его доказательной базы проведены исследования по сравне- нию кандесартана и азилсартана, в частности, по влия- нию на уровень АД, а также исследования прямого сравнения кандесартана и азилсартана. Так, в многоцентровом рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании оценивалась эф- фективность и безопасность азилсартана в дозе 20-40 мг/сут и кандесартана в дозе 8-12 мг/сут у 622 японцев (средний возраст 57 лет, 61% - мужчины), страдающих АГ 1-2-й степени. В течение 16 нед эффек- тивность терапии оценивали по данным офисного изме- рения ДАД в положении пациента сидя, а также по дан- ным суточного мониторирования АД (СМАД) на 14-й не- деле исследования. Исходно среднее значение АД составило 159,8/100,4 мм рт. ст. Динамика уровня ДАД от исходного значения в по- ложении сидя на 16-й неделе терапии (первичная конеч- ная точка) составила -12,4 мм рт. ст. в группе азилсартана и -9,8 мм рт. ст. в группе кандесартана, что оказалось ста- тистически значимо и подтвердило преимущество азил- сартана (разница ДАД 2,6 мм рт. ст.; 95% доверительный интервал - ДИ -4,08--1,22 мм рт. ст.; p<0,0003). По завер- шении исследования (16-я неделя) среднее изменение САД от исходного в положении сидя составило -21,8 мм рт. ст. в группе азилсартана и - 17,5 мм рт. ст. в группе кан- десартана, при этом разница азилсартан vs кандесартан оказалась статистически значимой (разница САД 4,4 мм рт. ст.; 95% ДИ -6,53--2,20 мм рт. ст.; р<0,0001). Данные СМАД подтвердили преимущество азилсартана в течение 24 ч, а также в дневное время, в ночное время и рано ут- ром. Безопасность и переносимость были сходны между двумя группами наблюдения. Был сделан вывод о более мощном антигипертензивном эффекте азилсартана по сравнению с кандесартаном [11]. Однако важно обратить внимание на тот факт, что в дан- ном исследовании максимальная доза кандесартана соста- вила 12 мг/сут, азилсартана - 40 мг/сут. Однако, согласно официальной инструкции, применявшаяся в исследова- нии доза кандесартана 12 мг отсутствует и не может рас- сматриваться как эквивалентная дозе 40 мг азилсартана. Эквипотентной дозой 40 мг азилсартана является канде- сартан 16 мг. Таким образом, данное исследование не позволяет говорить о преимуществе азилсартана [12, 13]. В отношении дозозависимого эффекта стоит упомя- нуть еще одно исследование, которое показало, что кан- десартан в дозе 16 и 32 мг/сут обеспечивал дополнитель- ное снижение САД на -10,7 мм рт. ст. и на -12,6 мм рт. ст. соответственно по сравнению с дозой кандесартана 8 мг/сут, снижавшей САД на -9,9 мм рт. ст. Подобная тен- денция отмечалась и в динамике ДАД: кандесартан в дозе 16 и 32 мг/сут - на -7,8 и 10,2 мм рт. ст. соответственно, плюс к уже имеющемуся снижению ДАД на -8,8 мм рт. ст. при приеме кандесартана 8 мг/сут [14]. При назначении азилсартана такой динамики не от- мечалось. Это показало двойное слепое рандомизиро- ванное исследование, в котором оценивалась гипотен- зивная эффективность и безопасность приема азилсар- тана по сравнению с рамиприлом у 884 пациентов с лег- кой или умеренной АГ. После 2 нед пилотного периода с приемом плацебо (простой слепой метод) пациентов рандомизировали на одну из следующих схем лечения: азилсартан 20 мг (с повышением дозы до 40 мг через 2 нед), азилсартан 20 мг (с повышением дозы до 80 мг че- рез 2 нед) и группа рамиприла 2,5 мг (с повышением дозы до 10 мг через 2 нед). Общий период наблюдения соста- вил 24 нед. Среднее снижение САД от исходного уровня, по данным СМАД, через 24 нед терапии азилсартаном в дозе 40 мг/сут составило 20,6 мм рт. ст., при увеличении дозы до 80 мг/сут - 21,2 мм рт. ст. Как видно, двукратное повышение дозы не дало дополнительного эффекта в снижении САД [15]. В другом рандомизированном исследовании с участи- ем 984 пациентов было установлено, что препаратом сравнения был валсартан, доза которого варьировала от 80 до 320 мг. Хотя азилсартан и показал преимущество над валсартаном в снижении АД, дозозависимого эффек- та также обнаружено не было. Так, среднее снижение САД от исходного по СМАД через 24 нед терапии азилсарта- ном в дозе 40 мг/сут составило -14,9 мм рт. ст., при уве- личении дозы до 80 мг/сут - -15,3 мм рт. ст., что также свидетельствует о незначительном дополнительном сни- жении САД, несмотря на двукратное увеличение дозы азилсартана [16]. В заключение стоит отметить, что гипотензивный эф- фект азилсартана превосходит кандесартан только при сравнении доз 20-40 мг и 8-12 мг соответственно, т.е. при сравнении неэквипотентных доз. Это не позволяет судить о большей гипотензивной эффективности азилсартана по сравнению с кандесартаном. Необходимо провести прямые сравнительные исследования этих препаратов в эквипотентных дозах. Также не вызывает сомнений и до- казанный дозозависимый гипотензивный эффект канде- сартана, который не отмечается у азилсартана.

About the authors

Ye S Minina

B R Khadzhieva

References

Supplementary files