The hardness of the vessel wall in patients with arterial hypertension

Full Text

З а последние годы получены убедительные данные о роли повышенной жесткости сосудистой стенки в прогрессировании артериальной гипертонии (АГ) и развитии ее основных осложнений: Чем выше жесткость сосудистой стенки (по показате- лю скорости пульсовой волны - СПВ), тем больше смерт- ность [1]. Авторы исследования основывались на данных обследования более 700 лиц с АГ и патологией почек, где показали, что СПВ может служить независимым маркером сердечно-сосудистого риска. Длительность наблюдения составила 140 мес. Было показано, что СПВ>12 м/с ассо- циируется с меньшей выживаемостью этих больных по сравнению с лицами, имевшими СПВ≥9,4≤12 м/с и паци- ентами со СПВ<9,4 м/с. Исследование ASCOT-CAFГ (Anglo-Scandinavian Car- diac Outcomes Trial - Conduit Artery Function Evaluation study) [2]: влияние антигипертензивной терапии на про- гноз у пациентов с АГ при сопоставимом снижении плечевого артериального давления (АД) зависит от сте- пени снижения центрального давления в аорте, которое модулируется эластическими характеристиками круп- ных артерий. Увеличение сосудистой жесткости предшествует раз- витию АГ независимо от уровня АД [3]. Изменения сосудистой стенки регистрируются у лиц с АГ уже на ранних стадиях заболевания [4, 5]. Сила связи жесткости артерий с уровнем АД увеличи- вается по мере прогрессирования АГ [6, 7]. СПВ, характеризующая жесткость сосудистой стенки, является маркером сердечно-сосудистого риска на основа- нии Фремингемских критериев. СПВ является более силь- ным предиктором фатальных и нефатальных сердечно-со- судистых осложнений, чем курение, уровень глюкозы, об- щий холестерин и другие биологические маркеры [8]. Аортальная жесткость обладает независимой прогно- стической значимостью в отношении фатальных и нефа- тальных сердечно-сосудистых событий у больных АГ [9, 10]. Схематично механизмы влияния повышенной жестко- сти сосудистой стенки на развитие сердечно-сосудистых осложнений представлены на рис. 1. Сосудистая стенка была впервые обозначена как орган- мишень АГ, а повышенная СПВ включена в перечень кри- териев субклинического поражения органов-мишеней у лиц с АГ впервые в Европейских (2007 г.) [11] и Россий- ских (2008 г.) [12] рекомендациях по диагностике и лече- нию артериальной гипертензии. Этот показатель сохра- нил свое значение и в новом пересмотре Европейских ре- комендаций, принятых в 2013 г. [13]. Разработаны разные методы и индексы, которыми оце- нивают состояние сосудов. К ним относят [14]: Лодыжечно-плечевой индекс (ankle-brachial pressu- re index - ABI) - применяется для оценки признаков атеросклероза артерий нижних конечностей. Cердечно-лодыжечный сосудистый индекс (cardio- ankle vascular index - CAVI) - применяется для оценки тяже- сти коронарного атеросклероза, не зависит от уровня АД. СПВ периферических артерий - используется для оценки жесткости артерий (на каротидно-фемораль- ном или каротидно-брахиальном сегменте. СПВ в аорте (СПВ-ao) - используется для оценки жест- кости стенки аорты. Аугментационный индекс в аорте (AIx-ao) - прежде всего зависит от эластических свойств стенки аорты. AIx в плечевой артерии (AIx-br) - связан с перифе- рической (плечевой) отраженной волной. Амплификация пульсового давления (РРА) - отно- шение пульсового давления в плечевой артерии к цент- ральному пульсовому давлению. Индекс жесткости (ригидности) артерий (ASI). Амбулаторный индекс жесткости артерий (ААSI). Потокиндуцированная вазодилатация артерий (ЭЗВД) - применяется для оценки эндотелиальной функции сосудов. Каждый из этих параметров имеет самостоятельное значение, но многие соотносятся между собой и степенью риска у разных категорий больных. Так, например, показа- тель жесткости аорты коррелирует со СПВ, определенной на каротидно-феморальном участке (r=0,22; p<0,001) [4]. К сожалению, многие из этих методов трудоемки и тре- буют наличия специального оборудования. Скорость каротидно-феморальной пульсовой волны - это «золотой стандарт» измерения аортальной жестко- сти [13, 16]. В ряде исследований было количественно оце- нено значение СПВ в дополнение к традиционным факто- рам риска, включая SCORE (Systematic COronary Risk Eva- luation) и Фремингемскую шкалу [9, 10, 17, 18]. Более того, по результатам измерения жесткости артерий значитель- ная часть пациентов из группы среднего риска может быть реклассифицирована в группы более высокого или более низкого сердечно-сосудистого риска [9, 10, 17]. Жесткость сосудов - интегральный показатель, опреде- ляемый не только структурными элементами сосудистой стенки и давлением крови, но и регуляторными механиз- мами, среди которых эндотелиальная дисфункция и ак- тивность симпатической нервной системы играют ключевую роль [14]. Рассмотрим факторы, которые влияют на жесткость ар- териальной стенки. Практически все исследования пока- зывают, что такой маркер артериальной жесткости, как СПВ, достоверно увеличивается с возрастом [19-25]. У женщин до 60 лет СПВ достоверно ниже, чем у мужчин, однако к 60 годам показатели выравниваются [19, 22]. За- висимость параметров отраженной волны от возраста оценивается противоречиво. В ряде работ была показана положительная ассоциация AIx с возрастом [26], но в ис- следовании С.McEniery и соавт. [25] и Фремингемском ис- следовании [27] получены свидетельства нелинейной свя- зи AIx с возрастом и отсутствия существенного прироста индекса с возрастом у пожилых. Установлено, что фено- мен жесткости крупных артерий и отражения пульсовой волны - самые важные патофизиологические детерми- нанты изолированной систолической АГ и возрастания пульсового давления при старении [28]. Повышение жесткости сосудистой стенки при сахар- ном диабете (СД) становится следствием комбинации ге- нетических, метаболических и гормональных измене- ний, причем увеличение жесткости сосудистой стенки у диабетиков развивается раньше, чем проявления ангио- патий [29-34]. Гликозилирование и его конечные продук- ты уменьшают эластичность соединительной ткани в стенках сосудов [29, 30], сосудистая жесткость повышает- ся при СД типа 1 и 2 [31-33] и нарушении толерантности к глюкозе [34]. Вместе с тем в отношении молодых паци- ентов с СД типа 1 получены противоречивые данные [31]. Курение негативно влияет на показатели эластично- сти сосудов [35]. Так, СПВ увеличивается непосредствен- но после выкуривания сигареты и остается повышен- ной еще в течение 1-2 ч. СПВ и индекс жесткости стой- ко повышены у хронических курильщиков [36, 37], при- Рис. 1. Взаимосвязь аортальной жесткости с развитием сердечно-сосудистых осложнений. Аортальная жесткость центрального аортального САД центрального аортального ДАД после нагрузки на левый желудочек коронарной перфузии Гипертрофия миоцитов Субэндокардиальная ишемия Ослабление релаксации Фиброз миокарда Диастолическая функция чем влияние курения на эти показатели является дозоза- висимым. Рядом исследований представлены данные о связи ар- териальной жесткости с гиперхолестеринемией [38, 39], в том числе при семейной гиперхолестеринемии. Прове- денные ранее исследования показали, что снижение эла- стичности сосудов свидетельствует о прогрессировании атеросклероза и ассоциируется с общей распространен- ностью атеросклеротического процесса [40-42]. В иссле- дованиях с использованием ангиографии показано, что жесткость сосудистой стенки увеличивается пропорцио- нально числу пораженных атеросклерозом коронарных артерий [43, 44]. N.Van Popele и соавт. (2001 г.) [40] в по- пуляционной выборке лиц пожилого и старческого воз- раста (60-100 лет) показали корреляцию СПВ по аорте с толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий и количеством атеросклеротических бляшек, в том числе среди лиц без предшествующих сердечно-сосудистых за- болеваний. Помимо влияния классических факторов риска сердеч- но-сосудистых заболеваний на сосудистую жесткость на сегодня большой интерес вызывает эффект новых потен- циальных кардиоваскулярных детерминант, таких как маркеры воспаления, метаболические нарушения, уровни оксидантной/антиоксидантной активности и др. Так, в отдельных работах показана связь артериальной жестко- сти с гипергомоцистеинемией [41], повышенным уров- нем С-реактивного протеина (hsCRP) [45, 46]. АД является одним из главных факторов, влияющих на жесткость сосудистой стенки [13]. Систолическое и пуль- совое давление напрямую зависит от снижения эластич- ности стенок крупных артерий [47]. В целом ряде иссле- дований показана связь повышения жесткости артери- альной стенки с АГ [48, 49] преимущественно за счет уве- личения систолического АД (САД) и пульсового АД [40]. Р.Lantelme и соавт. представлены свидетельства ассоциа- ции АД с жесткостью артериальной стенки даже у лиц с «гипертонией белого халата» [50]. В клинических исследованиях представлены доказа- тельства о снижении артериальной жесткости под влия- нием эффективной антигипертензивной терапии, вы- явлен эффект отдельных препаратов, в том числе блока- торов рецепторов ангиотензина (АТ) II - БРА [36, 52-54]. При этом существуют свидетельства того, что эффект ги- потензивных препаратов в отношении жесткости арте- рий не связан напрямую со снижением АД или связан не только с этим [36, 52-54]. Другими словами, у БРА следует предполагать наличие дополнительных свойств помимо антигипертензивных, обусловленных их механизмом действия - блокадой рецепторов АТ II 1-го типа (АТ1-рецепторы) и опосредованной активацией рецепторов 2-го типа (АТ2-рецепторы). Большинство эффектов ренин-ангиотензин-альдосте- роновой системы (РААС) реализуется через АТ1-рецепто- ры, представленные в гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, головном мозге, печени, почках, надпочечниках и гонадах [55, 56]. АТ1-рецепторы связываются с целым рядом внутриклеточных сигнальных молекул, включая фосфолипазы А2, С и D, аденилатциклазу, потен- циалзависимые кальциевые каналы и большое количе- ство киназ, принимающих участие в фосфорилировании. В зависимости от типа клетки и органа подобная стиму- ляция приводит к вазоконстрикции, увеличению секре- ции альдостерона, повышению тонуса симпатической нервной системы, гипертрофии кардиомиоцитов и глад- комышечных клеток сосудов, активации фиброза и апоп- тоза, патологической цереброваскулярной реконструк- ции, стимуляции воспаления, активизации гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой оси, а также развитию тревожного синдрома. Одни из самых важных послед- ствий активации АТ1-рецепторов - продукция и высво- бождение реактивных форм кислорода [55, 56]. АТ2-рецепторы представлены также практически во всех органах, но в основном в ткани головного мозга и надпочечниках [55, 56]. В процессе эмбриогенеза АТ2-рецепторы экспрессируются в развивающихся ар- териях. Их стимуляция вызывает вазодилатацию и ин- гибирование пролиферации гладкомышечных клеток, что способствует сдерживанию роста последних и вы- полняет функцию своеобразного регулирования тол- щины стенки сосуда. Эффекты, вызванные стимуляци- ей АТ2-рецепторов, главным образом обусловлены ак- тивацией синтеза оксида азота и повышением продук- ции хемоаттрактанта моноцитов - ХМ1, ингибирующе- го ERK- и Bcl-2-дефосфорилирование. Однако в послед- ние годы получены данные о том, что стимуляция АТ2-рецепторов в определенных ситуациях может со- провождаться активацией факторов роста, фиброза и атерогенеза [55, 56]. Схематично изложенные механиз- мы представлены на рис. 2. Однако в таком случае следует предполагать наличие примерно сопоставимого эффекта разных представите- лей класса БРА на жесткость сосудистой стенки, что не на- шло подтверждения, в частности, в исследовании япон- ских авторов [52]. В данной работе авторы изучали влия- ние 3 представителей класса БРА - кандесартана, телми- сартана и лозартана на уровень АД и жесткость сосуди- стой стенки у пациентов с АГ и СД типа 2. СД типа 2 пред- ставляет собой заболевание, при котором сконцентриро- ваны практически все известные факторы риска атеро- склероза (гипергликемия, гипертония, гиперлипидемия, висцеральное ожирение и др.) [57]. Эндотелий сосудов яв- ляется первым слоем клеток, своего рода барьером, кото- рый сталкивается с неблагоприятным воздействием мета- болических и гемодинамических факторов. Что про- исходит с сосудом под действием факторов риска при СД? Установлено, что в условиях гипергликемии снижает- ся продукция эндотелиальными клетками оксида азота - сосудорасширяющего и антиатерогенного фактора, про- исходят активация РААС и повышение продукции АТ II и эндотелина, активация молекул адгезии и миграции лей- коцитов, свертывающей системы крови, ростовых факто- ров, продукции коллагена и пролиферации гладкомы- шечных клеток сосудов [58, 59]. Таким образом, развива- ется целый комплекс нарушений, ведущих к структурным изменениям сосудистой стенки, повышению ее жестко- сти, которые представляют собой не что иное, как ранние проявления атеросклероза. Эти данные позволяют рас- сматривать жесткость артерий в качестве одного из ран- них предикторов сосудистой патологии при СД, ассоции- рованного с риском смертности этих пациентов [60]. В то же время сочетание АГ и СД увеличивает риск развития всех осложнений в несколько раз [13]. Именно поэтому по многим причинам приоритетными препаратами для лечения лиц с АГ и СД являются блокаторы РААС, прежде всего БРА (в силу их отличной переносимости) [13]. Сле- довательно, выбор препарата внутри класса имеет очень важное клиническое значение. В исследование G.Uеhara, H.Takeda [52] были включены 95 лиц с АГ и СД типа 2, которые были рандомизированы на 3 группы. Пациенты 1-й группы (31 человек, из них Рис. 2. Влияние блокирования AT1-рецепторов на сосудистый тонус и пролиферацию клеток с учетом дополнительных эффектов AT2-рецепторов. Блокаторы АТ-рецепторов АТ II АТ -рецепторы 1 АТ -рецепторы 2 Вазоконстрикция Пролиферация Пролиферация Дифференцировка Вазодилатация ? Вазодилатация Ингибирование пролиферации Chung O, Unger T, Amer J. Hypertension 1999; 12: 150-6. АТ II 20 женщин, средний возраст 61,9±10,0 года) получали телмисартан в дозе 40 мг/сут, больным 2-й группы (40 че- ловек, из них 21 женщина, средний возраст 59,7±8,2 года) был назначен кандесартан в дозе 8 мг/сут, пациенты 3-й группы (24 человека, из них 11 женщин, средний воз- раст 59,4±8,1 года) принимали лозартан в дозе 50 мг/сут. Исходный уровень АД (САД/диастолическое АД - ДАД) составил 142,6/85,6 мм рт. ст. в группе телмисартана; 148,2/88,2 мм рт. ст. - кандесартана и 151,9/89,7 мм рт. ст. - лозартана. Средний индекс массы тела в 3 группах колебался от 23,1 до 25,0 кг/м2. Все исходные характери- стики пациентов достоверно не различались в 3 группах. Жесткость артерий оценивали по СAVI. Длительность на- блюдения составила 12 мес [52]. Уровень АД, как САД, так и ДАД, достоверно (p<0,01) снизился во всех 3 группах: c 142,6±10,7/85,6±9,0 до 134,8±13,6/80,5±13,16 мм рт. ст. - в группе телмисартана; с 148,2±14,4/88,2±8,6 до 132,7±14,0/80,0±9,9 мм рт. ст. - кандесартана и с 151,9±12,0/89,7±8,7 до 137,4±13,7/81,8±9,9 мм рт. ст. - лозартана [52]. Достовер- ных различий между группами не обнаружено. Однако CAVI в конце периода наблюдения достоверно уменьшился только в группе кандесартана - на -2,7% (рис. 3), тогда как в группах телмисартана и лозартана до- стоверных изменений CAVI не обнаружено [52]. Процент изменения жесткости артерий (процент из- менения CAVI) достоверно различался в пользу кандесар- тана по сравнению с двумя другими БРА (см. рис. 3). Сле- довательно, согласно полученным данным, только канде- сартан в отличие от телмисартана и лозартана через год терапии уменьшал жесткость артериальной стенки при равном гипотензивном эффекте. Проведенный корреля- ционный анализ обнаружил, что в группе кандесартана процент изменения CAVI не коррелировал с изменения- ми САД и ДАД, т.е. у кандесартана имеются какие-то до- полнительные свойства, приводящие к уменьшению ри- гидности сосудистой стенки [52]. По мнению авторов, ан- гиопротективный эффект кандесартана является резуль- татом его очень высокой аффинности и прочной связи с АТ1-рецепторами [52]. Действительно, по данным специ- альных исследований, показатели диссоциации блокато- ров AT1-рецепторов CHO-клетки (Chinese hamster ovary cells) с человеческими AT1-рецепторами на порядок отличаются от таковых у лозартана (рис. 4) [61]. Способность кандесартана уменьшать жесткость ар- териальной стенки обнаружена и в работе H.Sasamura и соавт. [53]. В данном исследовании участвовали 27 паци- ентов с эссенциальной АГ, не получавших ранее антиги- пертензивных препаратов, из них 11 мужчин, средний возраст 61±2 года, исходное АД (CАД/ДАД) - 160±4/91±3 мм рт. ст., среднее пульсовое АД на момент включения - 69±3 мм рт. ст. Исключали лиц со вторич- ными формами АГ, СД, сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, пече- ни, почек, ревматическими болезнями. Всем больным Рис. 5. Снижение СПВ на фоне терапии кандесартаном больных АГ [53]. 2000 p<0,05 11 10 9 1000 2 Время, мес 12 -0,32 +0,86 Рис. 3. Изменение САVI через 12 мес лечения у лиц с АГ и СД [52]. 12 До лечения После лечения p<0,01 9,54 9,51 9,57 9,29 9,27 9,34 8 7 6 Телмисартан 40 мг/сут (n=31) Кандесартан 8 мг/сут (n=40) Лозартан 50 мг/сут (n=24) 1,0 0,0 -1,0 -2,0 -3,0 -0,4 -5,0 -2,70 1500 Процент изменения CAVI CAVI СПВ, см/с Рис. 6. Кандесартан влияет на процессы синтеза и разрушения коллагена у больных АГ [53]. p<0,05 p<0,05 PIIIP, U/мл 1,2 Рис. 4. Снижение АД на фоне лечения кандесартаном у больных АГ [53]. 180 160 ** ** 140 120 p<0,05 АД, мм рт. ст. 0,8 ** ** САД ДАД 100 80 60 40 20 0 0 2 Время лечения, мес 12 0,4 0 12 Время, мес был назначен кандесартан в стартовой дозе 4 мг, в даль- нейшем дозу титровали до 8 или до 12 мг для достиже- ния целевого АД<140/90 мм рт. ст. В случае если на мо- нотерапии кандесартаном не удавалось добиться целе- вого АД, к лечению добавляли тиазидный диуретик. Же- сткость артерий оценивали по СПВ и ABI. Период на- блюдения составил 1 год [53]. На фоне терапии кандесартаном уровень САД и ДАД до- стоверно снизился уже ко 2-му месяцу лечения и оставал- ся на достигнутом уровне до конца периода наблюдения (12 мес), т.е. не наблюдалось феномена «ускользания» ги- потензивного эффекта (см. рис. 4) [53]. СПВ достоверно Стромелизин-1, нг/мл 60 40 20 p<0,05 (р=0,013) снизилась со 2-го (достижение целевого АД) к 12-му месяцу с поправкой на уровень АД и частоту пульса (рис. 5), достоверных изменений ABI не отмечено. Это позволяет сделать вывод о том, что кандесартан улучшает эластичность артерий. Для понимания механизмов влияния кандесартана на жесткость артериальной стенки в этой же работе [53] ав- торы изучали влияние кандесартана на показатели мета- болизма экстрацеллюлярного матрикса (в сыворотке крови) - C-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа, N-терминальный пропептид коллагена 3-го ти- па, cтромелизин-1, ТIMH-1 (белок человека - эндогенный или тканевой ингибитор металлопротеиназ-1), уровень гиалуроновой кислоты. В сосудистой стенке обнаружено много типов коллаге- на (1, 3-6, 8, 12, 14-й типы), однако более 90% - это коллаген 1-го (60%) и коллаген 3-го типа (30%) [62, 63]. У чело- века коллаген 1 и 3-го типов обнаружены в интиме, медии и адвентиции сосудов, оба играют важную роль в форми- ровании жесткости сосудистой стенки [53]. Оба коллаге- на (1 и 3-го типа) синтезируются из проколлагенов соот- ветственно 1 и 3-го типов, которые содержат терминаль- ные пропептиды [63]. После секреции в экстрацеллюляр- 0 12 Время, мес ное пространство эти пропептиды отщепляются специ- фической эндопептидазой. Соответственно, в процессе синтеза коллагена 1-го типа отщепляется С-терминаль- ный пропептид, состоящий из 10 аминокислот (PIP), а в процессе синтеза коллагена 3-го типа - N-терминальный пропептид (PIIIP), состоящий из 3 аминокислот, которые попадают в кровь. Именно поэтому концентрация PIP и PIIIP в сыворотке отражает активность процессов синтеза коллагена 1 и 3-го типов соответственно [53, 63]. Ранее были получены данные, что у пациентов с АГ повышена концентрация PIP и PIIIP в сыворотке крови [64]. Cтромелизин-1 относится к семейству металлопротеи- наз (ММРs) - это группа протеолитических ферментов, способных разрушать практически все макромолекулы, находящиеся в межклеточном матриксе [53, 65]. В это се- мейство включены стромелизин-1, стромелизин-2 и стромелизин-3, металлоэластаза и матрилизин. Строме- лизин-1 синтезируется фибробластами и клетками эпи- телия. Он гидролизирует многочисленные белки межкле- точного матрикса, включая коллагены, протеогликаны и др. Стромелизин-1 также расщепляет фактор некроза опухоли и интерлейкин-1 [53, 65]. Авторы выявили, что на фоне терапии кандесартаном происходит достоверное (p<0,05) уменьшение PIIIP (рис. 6), уровень PIP несколько снизился, но недостовер- но, а также обнаружена тенденция к повышению уровня гиалуроновой кислоты. Следовательно, можно говорить о том, что кандесартан уменьшает синтез коллагена 3-го типа. Также отмечено до- стоверное (p<0,05) увеличение концентрации стромели- зина-1 в сыворотке крови (см. рис. 6), что может свидетель- ствовать о повышении активности деградации коллагена. При проведении корреляционного анализа авторы выяви- ли наличие достоверной (p=0,02) обратной корреляцион- ной взаимосвязи между снижением СПВ и увеличением ак- тивности стромелизина-1. Таким образом, кандесартан уменьшает жесткость артериальной стенки за счет влия- ния на процессы синтеза и деградации коллагена [53]. Эти дополнительные эффекты кандесартана наиболее веро- ятно являются следствием его прямого действия - блокады АТ1-рецепторов. Ранее было установлено, что АТ II повышает синтез коллагена 1 и 3-го типов, а также модулирует синтез, секрецию и активность ММРs [62, 65-67]. Имеются также данные о достоверном уменьшении СПВ, AIx и центрального САД на фоне лечения кандесар- таном, в том числе в комбинации с эналаприлом, у паци- ентов с хронической болезнью почек, при этом сниже- ние СПВ не зависило от гипотензивного эффекта [54]. Таким образом, повышенная жесткость сосудистой стенки играет важную роль в развитии, прогрессиро- вании АГ, развитии ее основных осложнений и сердеч- но-сосудистой смертности. Среди факторов, повы- шающих жесткость сосудистой стенки, главными яв- ляются возраст, уровень АД, гиперхолестеринемия, ку- рение, разные нарушения углеводного обмена, осо- бенно СД. Существуют разные показатели, оцениваю- щие состояние сосудистой стенки, среди них СПВ, ко- торые становятся маркерами повышенного риска раз- вития осложнений и критериями оценки эффективно- сти лечения различными препаратами, в том числе ан- тигипертензивными. Имеются данные об улучшении параметров, характеризующих жесткость сосудистой стенки, под влиянием антигипертензивных препара- тов, особенно влияющих на РААС. Однако эффект раз- ных антигипертезивных медикаментов, даже относя- щихся к одному классу, на жесткость артерий отлича- ется, что, по-видимому, обусловлено различием в фар- макокинетических свойствах. Так, кандесартан в отли- чие от некоторых других представителей класса БРА снижает ригидность сосудистой стенки, что может быть обусловлено его высокой аффинностью к АТ1-ре- цепторам. Правильный выбор антигипертензивного препарата с учетом его дополнительных свойств мо- жет способствовать более выраженному снижению сердечно-сосудистого риска у конкретных пациентов в реальной практике.

About the authors

O D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

A I Kochetkov

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ak_info@list.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

I I Kopchenov

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: iik976@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

T F Guseva

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

O V Bondarec

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files